Онковирусы их классификация: Онковирус — Oncovirus — qaz.wiki

17.7. Онкогенные вирусы

Впервые этиологическая роль вирусов бы­ла продемонстрирована в 1910 г. П. Раусом на примере саркомы кур, хотя гипотеза о ви­русной этиологии опухолей высказывалась и ранее. В 30-е годы XX в. была показана роль фильтрующих агентов в развитии папилло­мы и рака кожи у кроликов, рака молочной

железы у мышей, лимфомы у цыплят. В 1946 г. российский вирусолог Л. А. Зильбер опубликовал монографию «Вирусная теория происхождения злокачественных новооб­разований», в которой изложил свою ви-русогенетическую теорию происхождения опухолей. Основу этой теории составляет постулат о необходимости тесного взаи­модействия геномов вируса и клетки для последующей ее трансформации. Благодаря развитию молекулярной биологии, вирусо-генетическая теория онкогенеза в начале 70-х годов XX в. нашла экспериментальное подтверждение.

В настоящее время установлена связь между вирусной инфекцией и последующей транс­формацией клетки для вирусов, входящих в следующие семейства:

РНК-содержащие: семейство Retroviridae.

ДНК-содержащие: семейства Papillomavi—ridae, Polyomaviridae, Adenoviridae 12, 18, 31, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Poxviridae

Наиболее хорошо изучен механизм вирус­ного онкогенеза у представителей РНК-со-держащих вирусов семейства Retroviridae.

РНК-содержащие онкогенные вирусы

Семейство Retroviridae включает 7 родов (см. разд. 17.1.11).

Онковирусы являются сложноорганизо-ванными вирусами. Вирионы построены из сердцевины (диаметр 70—80 нм), окружен­ной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализа­ция сердцевины служат основой для подраз­деления вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.

Большинство онкогенных вирусов отно­сится к типу С. Этот тип распространен среди рыб, пресмыкающихся, птиц, млекопитаю­щих, включая человека. К типу В относятся вирусы, вызывающие рак молочной железы у мышей, а некоторые онковирусы обезьян принадлежат к типу D.

Капсид онковирусов построен по кубичес­кому типу симметрии. В него заключены нук-леопротеин и фермент ревертаза (обратная транскриптаза). От наличия этого фермента, осуществляющего обратную (лат. retro — об­ратный), и произошло название семейства. Ревертаза обладает способностью транскри-

бировать ДНК как на матрице РНК, так и ДНК, а также нуклеазной активностью.

Геном представлен двумя идентичными по­зитивными цепями РНК, т. е. геном обладает диплоидностью. Обе молекулы РНК связаны на 5′-конце водородными связями. С 5′-кон-цом каждой цепи связана тРНК клеточного происхождения, которая служит затравкой при транскрипции генома.

Геном состоит из структурных и регуля-торных генов. Последовательность структур­ных генов от 5′-конца к З’-концу следующая: gag—pol—env.

Gag кодирует синтез группоспецифических антигенов капсида, основными из которых являются белки капсида с р27—рЗО. Pol ко­дирует ревертазу. Env кодирует белки шипов оболочки.

Структурные гены с двух сторон ограниче­ны длинными концевыми повторами, полу­чившими название LTR {long terminal repeat, англ.), которые выполняют регуляторную функцию. В их состав входят сайты, связы­вающие затравку, которой является тРНК, и клеточные полимеразы. Кроме того, имеется ген-трансактиватор, являющийся усилителем транскрипции.

По краям LTR ограничены повторяющими­ся последовательностями, которые представ­ляют участки узнавания в процессе интегра­ции провируса в геном клетки.

Культивирование вирусов. Не культивируют­ся на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, а также культурах клеток.

Репродукция вирусов. Онковирусы прони­кают в клетку путем эндоцитоза. После осво­бождения из вакуоли нуклеокапсида начина­ет функционировать ревертаза. Этот процесс включает 3 этапа:

• синтез ДНК, на матрице РНК, при ис­пользовании тРНК в качестве затравки;

• ферментативное расщепление матричной РНК;

• синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.

Все три этапа осуществляются ревертазой. Благодаря наличию на LTR инвертированных повторов, линейная двухцепочечная ДНК замы­кается в кольцо и интегрирует в ДНК клетки.

Транскрипция участков хромосомы, соот­ветствующих геному провируса, осуществляет­ся с помощью клеточной РНК-полимеразы 2.

Существуют две большие группы онковиру­сов: эндогенные и экзогенные.

Эндогенные онковирусы являются состав­ными элементами генома всех органов и тка­ней организма человека и животных и переда­ются потомству от одного поколения другому, т. е. «вертикально», подобно обычным кле­точным генам. Эндогенные онковирусы не являются онкогенными для представителей того вида животного, в клетках которого они находятся в виде постоянного генетического элемента.

Экзогенные онковирусы распространяются «горизонтально» от одной особи другой в форме вирионов.

Механизм онкогенеза, вызываемого онко­вирусами, связан с функционированием опс-генов, которые имеются в геноме всех клеток человека и животных. В нормальных здоро­вых тканях этот onc-ген находится в неактив­ном состоянии, в так называемой форме про-онкогена. В настоящее время известно более двух десятков onc-генов, функционирование которых приводит к трансформации клетки. Например, src-ген связан с развитием сарко­мы Рауса у кур, ras-ген опосредует развитие саркомы у крыс.

Включение в геном клетки ДНК-провируса может приводить к активации onc-гена, ре­зультатом чего будет развитие трансформации клетки. Кроме того, в процессе исключения ДНК-провируса из хромосомы клетки опс-ген может встроиться в вирусный геном и в составе вирусного генома попасть в новые клетки в активном состоянии.

Последовательность одного и того же про-тоонкогена может определять трансформи­рующую активность онковирусов разных жи­вотных.

Активация протоонкогена может быть результатом увеличения транскрипци­онной активности вследствие действия трансактиватора, расположенного на LTR генома провируса, а также результатом пе­рестройки генетического материала, как следствие включения провируса в геном клетки.

Помимо онковирусов активацию протоон-когена могут вызвать мутагены, подвижные генетические элементы.

Онковирусы чувствительны к эфиру, де­тергентам, формалину, инактивируются при температуре +56 °С. Устойчивы к УФ-лучам и низким температурам.

К семейству Retroviridae относится пример­но 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызы­вают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.

Вирусы Т-клеточного лейкоза человека

К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лим-фоциты, для которых доказана этиологичес­кая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2

Вирус HTLV-1 {human T—lymphotropic virus) является возбудителем Т-клеточного лимфо-лейкоза взрослых. Вирус был изолирован в 1980 г. от больного Т-лимфомой. Он является экзогенным онковирусом, который, в отли­чие от других онковирусов, имеет два допол­нительных структурных гена: tax и rex.

Продукт tax-гена действует на терминаль­ные повторы LTR, стимулируя синтез вирус­ной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецеп­торов на поверхности зараженной клетки.

Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.

HTLV-2 был изолирован от больного во­лосисто-клеточным лейкозом. Отличается от HTLV-1 по группоспецифическим антигенам.

Оба вируса передаются половым, транс-фузионным и трансплацентарным путями. Заболевания, вызываемые вирусами, ха­рактеризуются медленным развитием (ин­кубационный период — до 20 лет с мо­мента заражения) и летальным исходом. Патогенез и течение инфекции напоминают таковые ВИЧ-инфекции, так как при обе­их инфекциях поражается иммунная систе­ма. В крови у больных можно обнаружить антитела к вирусам. Заболевания встреча­ются среди представителей населения оп­ределенных географических регионов: в Сахаре, на Антильских островах, островах Юга Японии, а также в России (Восточная

Сибирь, Дальний Восток). Эпидемиология Т-клеточных лейкозов изучена недостаточ­но. Специфическая профилактика и лече­ние не разработаны.

ДНК-содержащие онкогенные вирусы

Для многих ДНК-содержащих онкогенных вирусов механизмы вызываемого ими онкоге-неза схожи. Это связано с тем, что большинс­тво таких вирусов вызывают трансформацию непермиссивных клеток, т. е. тех клеток, в которых они не реплицируются с формирова­нием нового поколения вирионов.

Существенным шагом в осуществлении он-когенеза ДНК-содержащими вирусами являет­ся экспрессия так называемых «ранних» генов. Эти гены кодируют набор белков, называемых Т- (англ. tumor — опухоль) антигенами, боль­шинство из которых локализуется в ядре, но некоторые — в клеточной мембране.

В механизм онкогенеза, вызываемого ДНК-содержащими вирусами, также вов­лечены клеточные белки, являющиеся про­дуктами опухоль-супрессирующих генов: р53 и Rb.

Белок р53 является супрессором опухоле­вого роста. Он представляет собой фосфопро-теин, синтез которого усиливается в ответ на поврежденную ДНК. Р53 активирует транс­крипцию белка (WAFI), который, в свою оче­редь, связывает и инактивирует два важных циклина, усиливающих клеточное деление. Результатом деятельности белка р53 явля­ется ограничение деления клеток. Если же происходит репарация поврежденной ДНК, уровень р53 падает и клеточное деление вос­станавливается.

Rb (англ. retinoblastome — ретинобластома) ген кодирует белок, который осуществляет контроль клеточной пролиферации.

Семейство Papillomaviridae включает в себя вирусы папилломы человека, кроликов, ко­ров, собак.

Вирусы папилломы человека вызывают продуктивную инфекцию только в диффе­ренцированных клетках плоского эпителия. Размножающиеся клетки базального слоя не способны к поддержанию полного репродук­тивного цикла.

Насчитывается более 100 типов вируса па­пилломы человека, большинство из которых вызывает образование доброкачественных бородавок, папиллом и кондилом в области половых органов, ануса, на слизистых обо­лочках дыхательных путей и пищеваритель­ного тракта, а также на коже. В клетках этих образований ДНК вируса находится в ядре в виде независимой от генома клетки плаз-мидной формы кольцевой двухцепочечной ДНК.

Определенные типы вируса папилломы че­ловека, в частности типы 2, 5, 8, способны вызвать рак кожи, злокачественные опухоли в полости рта, гортани. Типы 16 и 18 почти в 100 % случаев являются возбудителями рака шейки матки.

В раковых клетках вирусная ДНК интегри­рована в клеточную. Канцерогенез связан с экспрессией белков Е6 и Е7, которые инак-тивируют супрессирующие опухолевый рост белки р53 и Rb.

Семейство Polyomaviridae (от лат. poly — мно­го, ота — опухоль), а также вакуолизирую-щий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам.

Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют оди­наковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клет­ках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они сти­мулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.

В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрес-сирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствуют связыванию белка р53 с клеточной ДНК.

Известны два вируса полиомы человека: ВК, изолированный из мочи больного, с трансплантацией почки и JC.

Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаго­вой лейкоэнцефалопатией — заболевания, ха­рактеризующегося демиелинизацией белого вещества мозга и встречающегося у лиц с по­ниженным Т-клеточным иммунитетом. Вирус JC способен вызвать развитие опухолей мозга у обезьян и новорожденных хомячков.

Вакуолизирующий вирус SV-40 был обна­ружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни ЦПД, ни транс­формации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызвал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомя­ков, крыс и обезьян-мармозеток.

Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в пер­вые годы массовых прививок против поли­омиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получа­ли вакцину. Тщательные наблюдения за эти контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает опухо-леродного эффекта.

Семейство Adenoviridae. Некоторые аденови­русы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомяч­ков и трансформируют культуры клеток грызу­нов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиомавирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК ви­руса, а только 10 % генома интегрирует в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген.

Данные о способности аденовирусов вызы­вать онкогенез у человека отсутствуют.

Вирус гепатита В. ВГВ вызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепато-цита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильно­го промотора, в результате чего начинается синтез и накопление НВх-антигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.

Семейство Poxviridae. В состав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызыва­ет образование эритематозных узелков, лока-

лизующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.

Семейство Herpesviridae. Различные пред­ставители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки у лягушки (бо­лезнь Люке), нейролимфому у цыплят (бо­лезнь Марека)

Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ).

ВПГ-2 связывают с развитием рака шейки матки у женщин. Эта корреляция основана на результатах эпидемиологических обсле­дований, показывающих взаимосвязь между половым герпесом у женщин и последующим

раком шейки матки. Кроме того, у больных раком шейки матки женщин обнаруживаются антитела к ВПГ-2 чаще, чем у здоровых жен­щин.

С ВЭБ связывают лимфомы Беркитта — опу­холи верхней челюсти, встречающейся у детей и юношей в странах Африки, и карциномы но­соглотки, которая, в основном, поражает муж­ское население в некоторых районах Китая. В клетках опухолей обнаруживаются множест­венные копии интегрированного генома ви­руса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вна­чале появляются антитела к капсидному ан­тигену, а позже — к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ.

Онкогенные вирусы — презентация онлайн

1. ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ

2. Онкогенные вирусы

Обладают основным общим свойством —
способностью трансформировать нормальные
клетки в опухолевые.
При проникновении вируса в клетку он не
разрушает ее, а изменяет (трансформирует) в
сторону беспрепятственного размножения, делая
клетку злокачественной для организма.
Онкогенными свойствами обладают различные
представители как ДНК-, так и РНК-содержащих
вирусов.

3. История

В начале 20 столетия были выделены
фильтрующиеся агенты из опухолевых
клеток животных, которые индуцировали
образование опухолей
В 1908 г. – В Эллерман смог перенести
куриный лейкоз с помощью
бесклеточного фильтрата
В 1911 г. – П. Раус перенес куриную
саркому от больных здоровым (вирус
саркомы Рауса)

4. История

В 1933 г. — Р. Шоуп установил вирусную
природу папилломы кролика
В 1936 г. – Д. Биттнер установил, что рак
молочной железы вызывается
фильтрующимся агентом, который
передается потомству через молоко
В конце 40 – начале 50 гг. было
окончательно доказано, что все ранее
открытые фильтрующиеся агенты
являются вирусами

5. Вирусогенетическая теория злокачественных опухолей (Зильбер Л.А., конец 50 гг.)

ДНК-содержащие онкогенные вирусы способны
встраиваться в геном клетки в виде провируса
В геноме одной клетки может находиться
несколько интегрированных копий провирусной
ДНК
Данный механизм оказался
правомочным только для ДНКсодержащих онкогенных вирусов

6.

Роль РНК-содержащих вирусов в канцерогенезе, 1960-1970 гг. В состав РНК-содержащих вирусов входит
фермент, осуществляющий обратную
транскрипцию, который обеспечивает синтез ДНК
на матрице вирусной РНК внутри клетки- хозяина.
Вирусогенетическая теория
происхождения опухолей
стала универсальной

7. Классификация онковирусов

А – обнаружены в культуре клеток, непатогенные
для человека и животных, предполагают, что
данные вирусы являются предшественниками
для других групп вирусов
В — представлены в основном вирусами рака
молочных желез у мышей и женщин (вирус
Биттнера), являются возбудителями лейкоза у
морских свинок
С – являются возбудителями лейкозов и сарком у
различных животных, к этой группе относится и
вирус саркомы Рауса
D – вирусы этой группы были впервые выделены
из перевиваемых раковых клеток человека,
затем из клеток обезьян

8. Группы вирусов: экзогенные

Вирусы групп B, C, D и группа
лимфопролиферативных вирусоввозбудителей лейкозов у человека
(HTLV – I, II).
Передаются через кровь, при половом
контакте, от матери к плоду.
Распространяются, инфицируя особи
внутри чувствительного к ним вида
животных.

9. Группы вирусов: эндогенные

Открыты в 70 гг., существуют в виде ДНК-
провирусов в геноме всех клеток данного вида,
передаются вертикально, от родителей потомству
ДНК-провирусы ничем не отличаются от обычных
клеточных генов и выполняют различные
полезные для клетки функции
При определенных условиях происходит
активация ДНК- провирусов, при этом образуются
полноценные РНК-частицы, обладающие
онкогенным потенциалом для клеток другого
биологического вида
Им принадлежит роль в процессах спонтанного
канцерогенеза, они могут активироваться под
влиянием различных факторов и в процессе
старения организма

10. ДНК-содержащие онкогенные вирусы : 5 семейств

Паповавирусы
Papillomaviridae
Polyomaviridae
(Papovaviridae):
Герпесвирусы (Herpesviridae)
Аденовирусы (Adenoviridae)
Поксвирусы (Poxviridae)
Гепаднавирусы (Hepadnaviridae)

11.

Папилломавирусы Вирус папилломы
человека (кожные
бородавки, папилломы
кожи, слизистых оболочек),
доказана роль ВПЧ в
этиологии рака шейки матки
у женщин, при этом
ведущую роль в патогенезе
заболевания играет этап
интеграции вирусной ДНК в
геном клетки хозяина.

12. Полиовирусы

Вирусы полиомы у взрослых
особей многих видов
млекопитающих находятся в
латентном состоянии, но при
заражении новорожденных
лабораторных животных вызывают
саркомы и эпителиальные опухоли

13. Полиовирусы

Вирус SV-40 (вакуолизирующий вирус обезьян)
впервые обнаружен в культуре клеток почек макаки
резус, которые использовались при производстве
живой вакцины против полиомиелита. Для людей
безвреден, и это доказано случайным введением
вакцины миллионам детей. Вирус выделялся с
фекалиями детей в течение нескольких недель после
вакцинации. Вызывает саркому у новорожденных
хомячков.
Вирус ВК выделен из мочи пациентов после
пересадки почек.
Вирус JC выделен из мозга пациентов с
прогрессивной мультифокальной
лейкоэнцефалопатией.

14. Герпесвирусы

Онкоген обнаружен у всех вирусов герпеса
человека (ВПГ1,2, ЦМВ – трансформируют клетки
человека в условиях in vitro)
ВЭБ в условиях тропиков и распространения
малярии вызывает злокачественную саркому
Беркитта у молодых африканцев, лимфомы ЦНС у
больных с ИДС, назофарингеальную карциному
ВПГ 8 вызывает саркому Капоши, первичную
лимфому серозных полостей
ВПГ 2 И ВЭБ участвует в коканцерогенезе рака
шейки матки у женщин, а ЦМВ — рака простаты у
мужчин

15. Аденовирусы

Не обладают онкогенными свойствами для
человека и трансформируют клетки человека in
vitro,
но при инфицировании новорожденных хомячков
индуцируют образование злокачественных
опухолей (серотипы 12, 18, 31 обладают высоким
канцерогенным риском, вызывая развитие
опухолей через 2-4 мес. )

16. Поксвирусы

Вызывают фиброму у кроликов.
Обезьяний опухолевый вирус Яба индуцирует
доброкачественные опухоли не только у обезьян,
но и у человека.
Вирус контагиозного моллюска вызывает у
человека пролиферативные кожные
новообразования.

17. Гепаднавирусы

Установлена связь
между вирусом
гепатита В и
первичным раком
печени.

18. РНК-содержащие онкогенные вирусы

Семейство Ретровирусы (Retroviridae)
Подсемейство Онковирусы (Oncovirinae)
Важнейший представитель — Тлимфотропный вирус человека типа 1
Также к данному семейству относятся
подсемейства: Лентивирусы (ВИЧ) и
Спумавирусы (или пенящиеся вирусы)

19. РНК-содержащие онкогенные вирусы

Т-лимфотропный вирус человека типа 1
вызывает злокачественные новообразования
лимфоидной и кроветворной ткани, такие
как Т-клеточный лейкоз и Т-клеточную
лимфому
Вирус гепатита С ассоциируется с раком
печени. Например, в Японии, в 75% случаев у
больных раком печени обнаруживают
гепатит С.

20. Гипотезы канцерогенеза

протоонкогены попадают под контроль сильного
промотора, что приводит к избыточной экспрессии
онкогенов
протоонкогены включаются в вирусный геном, а у
вирусов сильный промотор, что в свою очередь, также
приводит к избыточной экспрессии онкогенов
мутации, происходящие вблизи промоторов, приводят
к нарушению работы регуляторных генов и к
избыточной экспрессии онкогенов
* Протоонкоген – это ген, который вследствие мутации или
повышения экспрессии может стать онкогеном. Многие
протоонкогены кодируют белки, которые регулируют
клеточный рост и дифференцировку.

21. Онкогены

В настоящее время известно более 20 онкогенов,
которые на основании различия их нуклеотидных
последовательностей и кодируемых ими белков
разделены на 5 групп
Самая большая группа представлена онкогенами,
контролирующими синтез трансформирующего
белка с тирозинпротеинкиназной активностью
Данный фермент фосфорилирует тирозин в
мембранных белках и в ферментах клетки, что
может привести к ее трансформации

22.

Противоопухолевый иммунитет противоопухолевые антитела
натуральные киллеры
активированные макрофаги
уровень интерферонов, регулирующий
активность макрофагов
в результаты экспрессии ненужных генов
нарушается регуляция процессов
пролиферации и апоптоза, в результате чего
клетки теряют способность к програмированной
гибели

23. Лабораторная диагностика

Идентификация вируса с использованием
вирусологического метода и ПЦР
Определение концентрации опухолевых
маркеров: АФП, ХГ, НСЕ, тиреоглобулин, СА15-3, СА-125, СА-19-9, СА-242, ПСА общий и
свободный, антиген плоскоклеточной
карциномы и др., определение их уровня
можно использовать не только для
мониторинга, но и для скрининга
Иммунологическое обследование пациента с
определением функциональной активности
иммунокомпетентных клеток и уровня
интерлейкинов, интерферонов

Классификация онкогенных вирусов

РНК-содержащие: семейство Retroviridae.

ДНК-содержащие: семейства Papillomaviridae, Polyomaviridae, Adenoviridae 12, 18, 31, Hepadnaviridae, Herpesviridae, Poxviridae

Семейство Retroviridae включает 7 родов.

Онковирусы являются сложноорганизованными вирусами. Вирионы построены из сердцевины, окруженной липопротеиновой оболочкой с шипами. Размеры и формы шипов, а также локализация сердцевины служат основой для подразделения вирусов на 4 морфологических типа (А, В, С, D), а также вирус бычьего лейкоза.

Капсид онковирусов построен по кубическому типу симметрии. В него заключены нуклеопротеин и фермент ревертаза. Ревертаза обладает способностью транскрибировать ДНК. Геном – 2 идентичные цепи РНК.

Культивирование вирусов: не культивируются на куриных эмбрионах, культивируются в организме чувствительных животных, в культурах клеток.

Репродукция вирусов: проникают в клетку путем эндоцитоза. 3 этапа: синтез ДНК, на матрице РНК; ферментативное расщепление матричной РНК; синтез комплементарной нити ДНК на матрице первой нити ДНК.

К семейству Retroviridae относится примерно 150 видов вирусов, вызывающих развитие опухолей у животных, и только 4 вида вызывают опухоли у человека: HTLV-1, HTLV-2, ВИЧ-1,ВИЧ-2.

Вирусы Т-клеточного лейкоза человека

К семейству Retroviridae роду Deltaretrovirus относятся вирусы, поражающие CD4 Т-лимфоциты, для которых доказана этиологическая роль в развитии опухолевого процесса у людей: HTLV-1 и HTLV-2

Вирус HTLV-1 является возбудителем Т-клеточного лимфолейкоза взрослых. Он является экзогенным онковирусом, который, в отличие от других онковирусов, имеет два дополнительных структурных гена: tax и rех.

Продукт tax-гена действует на терминальные повторы LTR, стимулируя синтез вирусной иРНК, а также образование ИЛ-2 рецепторов на поверхности зараженной клетки. Продукт rex-гена определяет очередность трансляции вирусных иРНК.

HTLV-2 был изолирован от больного волосисто-клеточным лейкозом.

Оба вируса передаются половым, трансфузионным и трансплацентарным путями.

Семейство Papillomaviridae – вирус папилломы человека, собак. Вызывают инфекцию в клетках плоского эпителия. Доброкачественные папилломы в области половых органов, на коже, на слизистых дыхательных путей.

Семейство Polyomaviridae – вакуолизирующий вирус обезьян SV-40.Вирус полиомы человека.

Семейство Adenoviridae – аденовирусы, особенно серотипы 12,18,31 – индуцируют саркомы и трансформируют культуры клеток.

Семейство Poxviridae – вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей, вирус контагиозного моллюска.

Семейство Herpesviridae – лимфомы, карциномы. Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).



ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ • Большая российская энциклопедия

• В книжной версии

  Том 24. Москва, 2014, стр. 208

• Скопировать библиографическую ссылку:

  ---

Авторы: А. Д. Альтштейн

ОНКОГЕ́ННЫЕ ВИ́РУСЫ (опу­хо­ле­род­ные ви­ру­сы), ви­ру­сы, спо­соб­ные вы­зы­вать опу­хо­ле­вую (не­опла­сти­че­скую) транс­фор­ма­цию кле­ток в ор­га­низ­ме или куль­ту­ре. Все из­вест­ные О. в. от­но­сят­ся к 6 се­мей­ст­вам ДНК-со­дер­жа­щих (покс-, гер­пес-, аде­но-, па­пил­ло­ма-, по­лио­ма- и ге­пад­на­ви­ру­сы) и к од­но­му се­мей­ст­ву РНК-со­дер­жа­щих (рет­ро­ви­ру­сы) ви­ру­сов. Опу­хо­ле­род­ная ак­тив­ность ви­ру­сов бы­ла от­кры­та в 1908 В. Эл­лер­ма­ном и О. Бан­гом (Да­ния), об­на­ру­жив­ши­ми ви­рус эрит­роб­ла­сто­за кур, в 1911 Ф. Ро­ус впер­вые вы­де­лил ви­рус, вы­зы­ваю­щий сар­ко­му у кур. Сей­час из­вест­но уже свы­ше 200 он­ко­ген­ных ви­ру­сов.

Не­ко­то­рые О. в. яв­ля­ют­ся воз­бу­ди­те­ля­ми опу­хо­ле­вых за­бо­ле­ва­ний че­ло­ве­ка и жи­вот­ных в ес­теств. ус­ло­ви­ях. Они спо­соб­ны вы­зы­вать как доб­ро­ка­че­ст­вен­ные (па­пил­ло­мы, фиб­ро­мы), так и зло­ка­че­ст­вен­ные (рак, сар­ко­му, лей­ко­зы) опу­хо­ли. Про­тив двух рас­про­стра­нён­ных он­ко­ген­ных ин­фек­ций че­ло­ве­ка (ге­па­тит В и рак пе­че­ни, вы­зы­вае­мые ге­пад­на­ви­ру­сом, рак шей­ки мат­ки, вы­зы­вае­мый па­пил­ло­ма­ви­ру­са­ми) раз­ра­бо­та­ны эф­фек­тив­ные вак­ци­ны. Мно­гие О. в. (по­лио­ма-, аде­но-, гер­пес- и вы­со­ко­он­ко­ген­ные рет­ро­ви­ру­сы) вы­зы­ва­ют опу­хо­ле­вую транс­фор­ма­цию кле­ток в куль­ту­ре, из­ме­няя их мор­фо­ло­гич. при­зна­ки и «со­ци­аль­ное» по­ве­де­ние (об­ра­зо­ва­ние мно­го­слой­ных ко­ло­ний). Та­кие клет­ки при вве­де­нии вос­при­им­чи­вым жи­вот­ным об­ла­да­ют спо­соб­но­стью к опу­хо­ле­во­му рос­ту. В то же вре­мя мн. ви­ру­сы, спо­соб­ные транс­фор­ми­ро­вать клет­ки в куль­ту­ре или вы­зы­вать опу­хо­ли у экс­пе­рим. жи­вот­ных, не про­яв­ля­ют се­бя как ре­аль­ные воз­бу­ди­те­ли опу­хо­лей в ес­теств. ус­ло­ви­ях. К их чис­лу от­но­сят­ся ши­ро­ко рас­про­стра­нён­ные в при­ро­де аде­но- и по­лио­ма­ви­ру­сы. На­про­тив, не­ко­то­рые О. в. (поч­ти все па­пил­ло­ма- и рет­ро­ви­ру­сы – воз­бу­ди­те­ли лим­фо­ид­ных лей­ко­зов птиц и мле­ко­пи­таю­щих) не мо­гут транс­фор­ми­ро­вать клет­ки в куль­ту­ре, но вы­зы­ва­ют опу­хо­ли у сво­их ес­теств. хо­зя­ев.

Ус­та­нов­ле­но, что для транс­фор­ма­ции нор­маль­ной клет­ки в опу­хо­ле­вую с уча­сти­ем О. в. не­об­хо­ди­мо ста­биль­ное за­кре­п­ле­ние ви­рус­но­го ге­но­ма в клет­ке и ак­ти­ва­ция спе­ци­фич. ви­русных ге­нов – он­ко­ге­нов, про­дук­ты ко­то­рых (он­ко­бел­ки) не­по­сред­ст­вен­но от­вет­ст­вен­ны за такую тран­сфор­ма­цию (см. Он­ко­ге­нез). За­кре­п­ле­ние ви­рус­но­го ге­но­ма дос­ти­га­ет­ся ли­бо ак­тив­ной его ре­п­ли­ка­ци­ей в клет­ке без на­ру­ше­ния её жиз­не­спо­соб­но­сти (этот ме­ха­низм ха­рак­те­рен для ви­ру­са бычь­ей па­пил­ло­мы, по­ксви­ру­сов и не­ко­то­рых гер­пес­ви­ру­сов), ли­бо его ин­те­гра­ци­ей в кле­точ­ный ге­ном (боль­шин­ст­во О.  в.) в ре­зуль­та­те ре­ком­би­на­ции. Он­ко­ге­ны ДНК-со­дер­жа­щих О. в. – не­отъ­ем­ле­мая часть ви­рус­но­го ге­но­ма, не­об­хо­ди­мая для ре­про­дук­ции ви­ру­са. Он­ко­ге­ны рет­ро­ви­ру­сов име­ют кле­точ­ное про­ис­хо­ж­де­ние; они не нуж­ны для ре­про­дук­ции ви­ру­са, и вклю­че­ние их в ви­рус­ный ге­ном обыч­но ве­дёт к его де­фект­но­сти. Не­ко­то­рые рет­ро­ви­ру­сы (напр., ви­рус лим­фо­ид­но­го лей­ко­за) ли­ше­ны он­ко­ге­нов; вы­зы­вае­мый ими транс­фор­ми­рую­щий эф­фект обу­слов­лен ак­ти­ва­ци­ей он­ко­ге­нов кле­точ­но­го ге­но­ма.

Изу­че­ние О. в. и вы­зы­вае­мой ими опу­хо­ле­вой транс­фор­ма­ции кле­ток сыг­ра­ло ог­ром­ную роль в по­ни­ма­нии мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­тич. ме­ха­низ­мов он­ко­ге­не­за.

Педиатрический факультет микробиология, вирусология план лекций

План лекций

по дисциплине микробиология, вирусология для студентов 2 курса

по специальности 31.05.02 педиатрия на 2016/2017 учебный год

 

№	Тема лекции	Часы
	Вводная лекция. Предмет и задачи микробиологии. История микробиологии. Систематика и номенклатура микроорганизмов.	2
	Вирусы. Морфология и физиология вирусов. Классификация вирусов. Морфология, ультраструктура и химический состав вирусов. Репродукция вирусов, принципы культивирования вирусов.	2
	Генетика микроорганизмов. Материальная основа наследственности микроорганизмов. Генотип и фенотип. Ненаследственная и наследственная изменчивость. Мутации, генетические рекомбинации. Плазмиды, генетический анализ. Генная инженерия.	2
	Основы химиотерапии инфекционных заболеваний. Основные группы антимикробных препаратов, применяемых в терапии и профилактике инфекционных заболеваний. Антибиотики. Классификация, механизм действия, осложнения при антибиотикотерапии. Механизмы и пути преодоления резистентности микробов к антибиотикам.	2
	Инфекция. Понятие об инфекциях и инфекционном процессе. Формы проявления, динамика развития, периоды инфекционного процесса. Патогенность, вирулентность, токсигенность. Роль макроорганизма, микроорганизма и внешней среды в инфекционном процессе. Заболеваемость. Летальность. Смертность.	2
	Холера. Холерный вибрион. Антигенная структура классификация. Характеристика биотипов. Режим работы в лабораториях. Специфическая профилактика и терапия. Роль общегосударственных мероприятий в ликвидации очагов холеры.	2
	Дизентерия. Классификация шигелл, антигенная структура. Биологические признаки. Этиопатогенез дизентерии. Экология. Меры профилактики. Принципы лабораторной диагностики.	2
	Стафилококки. Классификация, токсины и ферменты патогенности. Специфическая профилактика и терапия стафилококковых инфекций. Внутригоспитальная инфекция. Характеристика возбудителей.	2
	Стрептококки. Классификация, токсины и ферменты патогенности. Специфическая профилактика и терапия стрептококковых инфекций.	2
	Дифтерия. Дифтерийные бактерии. Классификация. Токсины. Особенности иммунитета. Лабораторная диагностика. Лечение и профилактика дифтерии.	2
	Туберкулез. Микобактерии туберкулеза. Биологические особенности и классификация. Особенности иммунитета. Аллергические пробы, их оценка и практическое использование.	2
	Патогенные спирохеты. Сифилис. Общая характеристика, таксономия. Микробиология и иммунология сифилиса. Принципы диагностики. Профилактика.	2

 

Итого часов: 24

 

План лекций

по дисциплине микробиология, вирусология для студентов 3 курса

по специальности 31.05.02 педиатрия на 2016/2017 учебный год

 

№	Тема лекции	Часы
	Патогенные спирохеты. Боррелии. Лептоспиры. Общая характеристика, таксономия. Микробиология и иммунология боррелиозов. Принципы диагностики. Профилактика. Микробиология и иммунология лептоспирозов. Принципы диагностики. Профилактика.	2
	Лабораторная диагностика вирусных инфекций.	2
	Вирусы гриппа. Антигенные свойства, типы. Изменчивость вируса типа А. Механизмы иммунитета. Специфическая профилактика и терапия.	2
	Клещевой энцефалит. Вирусы энцефалитов. Свойства, классификация. Вирус клещевого энцефалита. Специфическая профилактика и терапия. Роль отечественных ученых в изучении клещевого энцефалита.	2
	Энтеровирусы. Общие свойства, классификация. Вирусы полиомиелита, коксаки, эхо. Специфическая профилактика полиомиелита. Принципы лабораторной диагностики.	2
	Рабдовирусы. Общие свойства, классификация. Заболевания, вызываемые ими. Принципы лабораторной диагностики. Специфическая профилактика, лечение.	2
	Гепатиты. Вирусы гепатитов. Типы вирусов, их свойства, этиологическая роль при разных формах гепатита.	4
	Герпесвирусы. Классификация. Заболевания, вызываемые ими. Принципы лабораторной диагностики. Лечение и профилактика	4
	Онковирусы. Классификация. Заболевания, вызываемые ими. Принципы лабораторной диагностики. Лечение и профилактика.	4

 

Итого часов: 24

Что нужно знать о канцерогенах

Природа, или, как часто говорят, «тайна» рака, до конца не раскрыта.

Сложность задач, стоящих перед онкологией и трагичность многих жизненных ситуаций заставляет онкологов, вирусологов, эпидемиологов, специалистов в области молекулярной биологии и других дисциплин активизировать свои усилия, которые бы дали возможность не только обнаружить неизвестные ранее причины возникновения опухолей, но и, зная эти причины, разработать способы их профилактики.

Рак – многопричинное заболевание, при котором масса факторов приводят к единому результату – злокачественному превращению клетки. Ученые заглянули во многие тайны опухолевого роста, они узнали и описали многие свойства раковых клеток,  но основная причина перерождения здоровой клетки в злокачественную до сих пор остается невыясненной. Вопрос о причинах возникновения опухоли – один из наиболее острых и спорных в современной медицинской науке. Действие внешней среды на человека, а также внутренние нарушения функций организма создают условия для опухолевого роста. Влияние окружающей среды на человека, как правило, комплексное и, тем не менее, среди большого количества факторов должны быть выделены ведущие и второстепенные. Общепризнано, что 80-90% случаев онкологических заболеваний человека обусловлено действием факторов окружающей среды и особенностями образа жизни. Выявление, уменьшение и, по возможности, прекращение воздействия таких факторов на человека непременно приведет к снижению риска развития опухолей.

Установлено, что рак возникает под влиянием: 1) химических веществ; 2) ионизирующей радиации и ультрафиолетового облучения; 4) вирусов; 5) механических травм и многих других причин. Все эти факторы были названы канцерогенами. Вероятность развития рака определяют не только время и интенсивность действия канцерогенного агента, но и состояние организма.

Канцерогены подстерегают нас в пище и воде, канцерогенным может быть воздух нашего жилища или производственного помещения. Канцерогенные вещества, способные озлокачествить здоровые клетки организма, могут находиться в бытовой химии и парфюмерии. Они могут быть жидкими, газообразными, действовать на нас совершенно невидимыми, определяемыми только специальной аппаратурой излучениями и полями (ионизирующие излучения, электромагнитные поля). Удивительно, но канцерогенное влияние могут оказать даже солнечные лучи, без которых невозможна жизнь на Земле.

Вряд ли  в нашей повседневной жизни удастся полностью исключить контакт с канцерогенными веществами, но свести к минимуму их пагубное воздействие в наших силах. Для  этого надо лишь иметь представление о том, какие факторы являются опасными и как избежать их воздействия.

• Химические канцерогены

То, что некоторые химические вещества способны инициировать возникновение опухоли, известно давно. История изучения влияния некоторых химических веществ на возникновение злокачественных опухолей насчитывает более 200 лет.

Пока до конца неизвестно, каким образом канцерогены заставляют нормальную клетку приобрести свойства, характерные для злокачественного роста, каков тот первый стимул, начальное воздействие, которое делает клетку измененной, еще не опухолевой, но уже «не нормальной». Ответить на этот вопрос, значит, понять природу рака. За последние годы исследователи приблизились к решению этой задачи, раскрыв некоторые механизмы химического канцерогенеза.

Химические канцерогены представляют собой различные по структуре органические и неорганические соединения. Они присутствуют в окружающей среде, являются продуктами жизнедеятельности организма или метаболитами живых клеток.

Некоторые из канцерогенов обладают местным действием, другие оказывают влияние на чувствительные к ним органы независимо от места введения. Существуют канцерогены, активные сами по себе (прямые канцерогены), но большинство нуждается в предварительной активации (непрямые канцерогены). Имеются вещества, которые усиливают воздействие канцерогенов. Воздействие химических канцерогенов на живой организм чрезвычайно разнообразно.

Еще в 1775 году в Англии описаны случаи рака кожи у трубочистов. В то время для чистки дымоходов использовали мальчиков 7 – 8 лет, так как их размеры позволяли пробраться внутрь трубы. Мальчики годами залезали в дымоходы и очищали их от сажи. А в 20-25 лет у многих из них возникал рак кожи мошонки. Затем обратили внимание на рак кожи у дорожных рабочих, рак легких у рабочих газовой промышленности, цветной металлургии, асбестовых предприятий, на опухоли мочевого пузыря у рабочих анилинового производства. Все эти наблюдения заставляли задуматься над тем, почему у представителей различных профессий возникают некоторые формы злокачественных опухолей, какие вещества вызывают рак, почему опухоли возникают после длительного воздействия?

Значительно позже английским исследователям удалось выделить из каменноугольной смолы новое соединение, относящееся к полициклическим ароматическим углеводорода — 3,4-бензпирен, при нанесении на кожу которого, развивается хроническое воспаление с переходом в рак. Это был первый канцероген, структура которого была установлена. Бензпирен считается одним из самых активных и опасных канцерогенов.

Полициклические ароматические углеводороды образуются при сгорании органических веществ в условиях высокой температуры и являются весьма распространенными загрязнителями внешней среды. Они присутствуют в воздухе, в воде загрязненных водоемов, в саже, дегте, минеральных маслах, жирах, фруктах, овощах и злаках.

Канцерогенным действием обладают нитрозамины, ароматические амины и амиды, некоторые металлы, асбест, винилхлорид, афлатоксины и  другие химические вещества.

Нитрозамины токсичны, обладают мутагенным и тератогенным воздействием, более 300 из нескольких сотен исследованных  вызывают канцерогенный эффект. Во внешней среде нитрозамины в небольших количествах находятся в пищевых продуктах, травах, пестицидах, кормовых добавках, загрязненной воде и воздухе. Кроме этого, они поступают в организм с табаком, косметикой и лекарствами. В готовом виде из внешней среды человек поглощает незначительное количество нитрозаминов. Значительно большее количество нитрозаминов, синтезируется в организме из нитритов и нитратов в желудке, кишках, мочевом пузыре. Нитриты  и нитраты содержатся в злаках, корнеплодах, безалкогольных напитках, добавляются как консерванты в сыры, мясо и рыбу. В последние годы содержание их резко (в 5-10 раз) повысилось в картофеле.

Ароматические амины и амиды находят широкое применение  в производстве анилиновых красителей, фармацевтических препаратов, пестицидов. Они приводят к возникновению рака мочевого пузыря.  Одно из этих соединений  использовалось длительное время в некоторых зарубежных странах  как пищевой краситель. Его добавляли к маргарину и сливочному маслу, чтобы они имели свежий летний вид. После установления канцерогенных свойств у этого красителя его запретили.

Асбест – волокнистый силикат, используемый в строительстве. Опасны свободные волокна асбеста. Их обнаруживают в воздухе жилых помещений. Устойчивость к кислотам позволяет использовать асбест при изготовлении виниловых обоев, изделий из бумаги, текстиля, а также напольных покрытий, труб, шпаклевки, замазки. Специалисты считают, что рабочий на асбестовом производстве через 20 лет может заболеть раком легкого. У работающих с асбестом наблюдается повышенная частота рака легкого, гортани, плевры, брюшины, изредка – злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Винилхлорид входит в состав распространенных сортов пластмасс, используемых в медицине, строительстве и при изготовлении товаров широкого потребления. Среди лиц, занятых на производстве винилхлорида, повышена заболеваемость печени,  опухолями легкого, лейкозами.

Бензол и его производные также обладают канцерогенными свойствами. Продолжительный контакт с бензолом способствует возникновению лейкозов.

 Канцерогенны — соединения мышьяка, никеля, хрома, кадмия. Длительная работа с этими металлами может привести к возникновению рака верхних дыхательных путей и легких. Мышьяк, кроме этого, вызывает рак кожи, а кадмий, хром и их соединения – рак предстательной железы и мочеполовых органов. Тяжелые металлы поступают в окружающую среду с производственными выбросами и сточными водами промышленных предприятий. Источником их является и автотранспорт. Установлено, что при хранении картофеля в гараже (достаточно частое явление) в корнеплодах увеличивается содержание тяжелых металлов, в частности свинца. Отмечены случаи развития рака анального канала и промежности при употреблении газет в качестве туалетной бумаги. Канцерогенным эффектом обладает свинец, входящий в состав типографской краски.

Опасным канцерогеном является афлатоксин — токсин плесневого грибка. Это гриб распространен повсеместно, но в условиях жаркого климата в больших количествах выделяет ядовитые вещества. Афлатоксины в больших дозах ядовиты и вызывают гибель животных, а в малых — опухоли печени. Этот грибок может поражать злаки, отруби, муку, орехи. Главная опасность состоит в том, что при термической обработке продуктов, пораженных этим грибком, токсин, который он выделяет в продукт, не разрушается. Заподозрить наличие афлатоксина в продуктах можно по  горькому вкусу. Например, орехи начинают горчить.

Развитие науки и производства постоянно приводит к появлению новых химических соединений, обладающих канцерогенными свойствами. Особенно важно знание тех соединений, с которыми приходится сталкиваться человеку.

В этом смысле большой интерес вызывает химический состав пищевых продуктов и соединений, получаемых при различной кулинарной обработке продуктов питания. С характером питания прямо или косвенно связано возникновение рака пищевода, желудка, кишечника, печени, поджелудочной, молочной и предстательной желез, тела матки, яичников и легкого. В пище содержится более 700 соединений, в том числе около 200 полициклических ароматических углеводородов, аминоазосоединения, нитрозамины, афлатоксины и др. Каналы заражения продуктов питания химическими канцерогенами бесконечны. Они могут попасть в пищу из синтетической упаковки, внутренней поверхности консервных банок, с этикеток, на которые расходуется типографская краска. «Нечаянное» заражение возможно на складе или во время транспортировки. Канцерогены могут образовываться во время неправильного хранения и кулинарной обработки продуктов. Содержание канцерогенов в пище повышается при неумеренном использовании азотосодержащих минеральных удобрений и пестицидов, а также при загрязнении ими атмосферного воздуха и питьевой воды.

Наибольшее значение для человека имеет загрязнение пищи полициклическими ароматическими углеводородами, нитрозаминами и их предшественниками (нитритами и нитратами), пестицидами, а на отдельных территориях – афлатоксинами.

Химические канцерогены в организме животных подвергаются интенсивным метаболическим процессам и быстро распадаются, поэтому в свежих мясных и молочных продуктах содержание их невелико. В значительно большем количестве они образуются при кулинарной обработке пищи.

 Бензпирен обнаруживают при пережаривании и перегревании жиров, в мясных и рыбных консервах, в копченостях после обработки пищи коптильным дымом.

В одной из сельских зон Польши отмечалась высокая заболеваемость раком желудка. Специалисты заинтересовались обычаями приготовления пищи в этом регионе. Оказалось, что хозяйки растапливают на вместительной сковородке свиное сало, а затем в течение недели или дольше неоднократно подогревают остатки жира и жарят на нем мясо и овощи. При частом нагревании до больших температур на чугунной сковороде свиной жир изменяет свою структуру, образуются вещества, которые обладают канцерогенной активностью и в основном — бензпирен.

Нитрозамины в небольшом количествах содержатся во многих продуктах: копченом, вяленом и консервированном мясе и рыбе, темном пиве, некоторых сортах колбас, сухой и соленой рыбе, маринованных и соленых овощах, пряностях, отдельных молочных продуктах. Обработка коптильным дымом, пережаривание жиров, засолка и консервирование ускоряют образование нитрозаминов. В противоположность этому хранение продуктов при низкой температуре резко замедляет их образование.

Нитриты и нитраты содержатся в продуктах в значительно большем количестве. Пища является основным источником их поступления в организм.

В сельском хозяйстве используются азотсодержащие, калийные и фосфорсодержащие минеральные удобрения. Калийные и фосфорные удобрения не представляют канцерогенной опасности. Опасны азотсодержашие удобрения, которые в организме трансформируются в нитраты, нитриты, а затем в нитрозамины.

Канцерогенным действием обладают также многие пестициды. Большинство пестицидов являются химически стойкими соединениями, хорошо растворимыми в жирах. Благодаря этому они накапливаются в растениях, тканях животных и человека. Применение пестицидов с высоким содержанием нитрозаминов создает определенную опасность для работников сельского хозяйства.

Какие еще факторы могут представлять опасность для человека? Это, в первую очередь пыль, загрязняющая жилье.

Многочисленные исследования показали, что копоть и пыль помещений являются носителями канцерогенных веществ, а пыль, собранная на улице, вызывает злокачественные опухоли у лабораторных животных.  Вот почему необходима влажная тщательная уборка помещений. Особую опасность в быту представляет газовая плита. Продукты неполного сгорания газа при отсутствии хорошей вентиляции загрязняют воздух помещений, происходит накопление смолистых продуктов, содержащих все тот же бензпирен.

Канцерогенные соединения, попадая в окружающую среду, вступают в круговорот сложных и многообразных превращений. Они поглощаются и нейтрализуются некоторыми видами бактерий, имеющимися в воздухе, воде, почве, разрушаются под действием ультрафиолетового излучения. Клетки печени человека также могут разрушать канцерогенные вещества, что в значительной степени зависит от особенностей организма и характере питания.

 Но для уменьшения степени опасности не следует полагаться на благоприятное стечение естественных факторов, а лучше разрушать канцерогенные вещества и не допускать их выхода во внешнюю среду.

• Эндогенные канцерогены

Следует отметить, что помимо канцерогенов, которые поступают в организм человека с воздухом, водой, продуктами питания, существуют вещества, которые образуются в самом организме и обладают высокой канцерогенностью. Это, так называемые, эндогенные канцерогены. В настоящее время уже можно говорить о существовании нескольких классов эндогенных канцерогенов. К ним относятся, в частности, продукты распада и превращения желчных кислот, нарушенного метаболизма тирозина и триптофана. Изучены условия, способствующие образованию этих соединений. Особую роль в этом процессе играют гиповитаминозы, сезонный недостаток аскорбиновой кислоты (витамин С), гормональный дисбаланс, наследственные нарушения аминокислотного обмена. При этом следует принимать во внимание только длительные нарушения метаболизма.

• Физические канцерогены

К физическим канцерогенным факторам относятся альфа-, бета-, гамма — и рентгеновское излучения, потоки протонов и нейтронов,  ультрафиолетовое  излучение, радон, механические травмы.

Ионизирующая радиация обладает универсальным канцерогенным действием, но в патологии человека значение ее немного меньше, чем химических канцерогенов. Основными источниками излучения для населения являются естественный фон, как земной, так и космический, искусственные источники, такие как ядерные испытания в атмосфере, ядерные аварии, ядерные производства, облучение при диагностическом обследовании и лечении.

Не только прямое действие лучей является канцерогенным, но не менее опасным является попадание в организм радиоактивных изотопов. Попав в организм, радий во многом ведет себя подобно кальцию: он проникает в кости и прочно там оседает. Однако, в отличие от кальция разрушает костную ткань. Постепенно накапливаются изменения, ведущие к развитию злокачественной  опухоли.

Многочисленные исследования доказали безоговорочное канцерогенное начало ионизирующего излучения. Ионизирующее излучение в высоких дозах вызывает рак у людей, лишь несколько видов опухолей никогда не связывали с ионизирующим излучением. Частота таких злокачественных опухолей возрастает по мере повышения дозы облучения.  Действие высокодозного излучения может вести к повреждению клеток и ДНК с последующей гибелью клетки, а низкие дозы могут приводить к мутациям, увеличивающим риск рака. Вполне вероятно, что под удар попадает не только наследственный аппарат клетки, но и обмен веществ, и тогда опухолевая трансформация возникает как бы вторично.

Вызывают определенное беспокойство и дозы излучения, получаемые населением при прохождении различных диагностических процедур.  К таким обследованиям относятся проведение маммографии на предмет выявления опухолей молочной железы, компьютерной томографии, радиоизотопных исследований.   Надо отметить, что суммарная доза при диагностических исследованиях мала по сравнению с естественным излучением, а преимущества несомненны.

Установлено, что вдыхание воздуха, содержащего радон и его продукты, приводит к воздействию радиоактивного излучения, в основном на клетки бронхиального эпителия. Радон является второй наиболее важной причиной развития рака легкого после курения. В основном, воздействие радона на человека происходит в домах, особенно в пыльных помещениях, где радон оседает на частицы пыли. Повышенный радиационный фон в жилищах особенно опасен для курильщиков; у них вероятность развития опухоли возрастает более чем в 25 раз.  Главными источниками радона являются почва, строительные материалы, грунтовые воды.

Старайтесь проверить свое жилье с помощью специалистов на наличие радона в помещениях, где вы живете, и по возможности обезопасить себя.

Теперь обратимся к другому виду радиации — солнечным лучам. Мысль о том, что они могут вызывать рак, кажется кощунственной. Солнце – источник жизни на Земле, а коричневый загар миллионов отдыхающих издавна рассматривался как признак здоровья.

Солнечные лучи — мощный источник различных излучений, среди которых важную роль играет ультрафиолет. В малых дозах ультрафиолет необходим для человеческого организма, но в больших может вызвать серьезные заболевания и даже послужить причиной рака. Накопилось сотни наблюдений, свидетельствующих о том, что солнечная радиация способна вызывать рак кожи у человека. Сейчас можно считать установленной связь между распространением рака кожи, интенсивностью и длительностью воздействия солнечных лучей.

Обычно опухоли возникают на частях тела, незащищенных одеждой, у людей, длительное время находящихся на открытом воздухе, в тех районах и странах, где солнце светит долго и сильно. Опухоли чаще всего развиваются на коже лица, носа, реже на кистях рук. Особо нужно подчеркнуть, что дети, у которых кожа особенно уязвима, подвергаются гораздо большей опасности, чем взрослые.

Для предотвращения развития рака кожи необходимо стараться уменьшить общее воздействие солнца в течение всей жизни, особенно чрезмерное солнечное воздействие и солнечные ожоги.

Необходимо отметить, что неграмотное использование соляриев небезопасно, так как в них человек подвергается УФ излучению, подобному солнечному.

Все сказанное не означает, что нужно отказаться от поездок на юг, от купания в море, пребывания на пляже, просто от солнечных ванн. Подобные запреты не нужны. Нужно разумное, можно сказать, уважительное отношение к солнцу. Наслаждаясь солнышком, теплом, давайте помнить не только о полезном, оздоравливающем действии солнечных лучей, но и о тех неприятностях, которые могут возникнуть в случае злоупотребления ими. Онкологическим больным и лицам, прошедшим лечение по поводу онкологического заболевания, категорически не рекомендуется длительное пребывание на солнце.

Многочисленные электромагнитные поля, возникающие в наших квартирах при работе бытовой техники, компьютеров, радиотелефонов и буквально пронизывающие наше жилище, также  небезопасны. Поэтому, чем больше техники в доме, тем выше риск, особенно при непродуманном расположении приборов. По данным  ряда американских исследований у детей, проживающих в домах вблизи линий электропередачи, в 2,5 раза выше риск развития лейкемии. Для взрослого населения такой закономерности не выявлено.

Сотовые телефоны и пульты дистанционного управления генерируют электромагнитные поля. Использование мобильной связи и ее возможное отрицательное влияние на здоровье привлекают все большее внимание общественности. Сообщения об увеличении частоты возникновения опухолей головного мозга среди пользователей мобильных телефонов, описание подобных случаев в прессе позволили предположить возможность наличия определенной стимуляции опухолевого роста. Этот факт наряду с возросшим стремлением населения стать абонентами сотовой связи усиливает обеспокоенность среди населения. Излучение от мобильных телефонов не является ионизирующим. Многочисленные эпидемиологические исследования показали отсутствие значительной взаимосвязи между развитием опухолей головного мозга и использованием мобильных телефонов, независимо от длительности пользования и  типа телефона.

Несколько слов о травме — грубом механическом повреждении — как одном из способов физического воздействия, который при определенных условиях может приводить к образованию опухолей. Опухоль  возникает в зонах, подвергающихся постоянной травматизации, на ожоговых рубцах, рубцующихся хронических язвах. Во всех этих случаях происходит хроническое раздражение, которое считается общим свойством всех видов канцерогенеза.

Риск развития рака многократно возрастает у лиц с грубыми деформирующими ожоговыми и травматическими рубцами на коже и хроническими остеомиелитическими свищами, рак слизистой полости рта – при хронической травме ее кариозными зубами и протезами и др.

         Полностью отрицать роль травмы в возникновении злокачественных опухолей нельзя. Просто травма значительно реже вызывает опухоли, чем другие канцерогенные воздействия.

• Биологические канцерогены

Вирусы, являющиеся биологическими канцерогенами, так же как химические и физические могут служить внешними сигналами, влияющими на внутренние закономерности и процессы, контролирующие деление клеток в организме.

 Всех волнует вопрос, не являются ли опухоли инфекционным заболеванием в полном смысле этого слова? Французский онколог Шарль Оберлинг писал: если бы рак был действительно заразной болезнью, то следовало бы ожидать, что им в первую очередь должны болеть медики – врачи, хирурги, медсёстры, то есть все те, кто постоянно соприкасается с раковыми больными, не принимая каких-либо мер предосторожности. Но рак встречается среди медиков не реже и не чаще, чем среди представителей любой другой профессии. Более того, в отличие от туберкулёза и других заразных болезней он не передаётся членам семьи заболевшего.

Существует группа вирусов (онковирусов), которые долго находятся в латентном состоянии и активируются под воздействием различных факторов, как физических, так и химических. Они заставляют здоровую клетку работать по собственному сценарию. Клетка «забывает» о своих функциях и начинает бешено размножаться.

Сегодня эпидемиологическими исследованиями установлена связь некоторых форм рака у человека с определенной вирусной инфекцией.

Некоторые предраковые процессы, в частности доброкачественные опухоли, возникают под действием вирусов. Кандилома – остроконечная бородавчатая опухоль, располагающаяся на наружных половых органах или вблизи них, представляет собой несомненное вирусное заболевание. Такие заболевание гортани как папилломы, также возникают под действием вируса. Контагиозный моллюск – это опухоли, иногда одиночные, но чаще множественные, располагающиеся на коже, чаще у детей и учащихся. Это серьезное заболевание требует немедленного лечения, так как при длительном существовании может перейти в рак. Заболевание это, бесспорно, вирусного происхождения.

Эти предраковые заболевания, если их предоставить самим себе, не лечить, могут через некоторый промежуток времени стать почвой для возникновения рака.

Определено несколько вирусов, ассоциируемых с опухолями человека.

Это вирусы гепатита В и С, вирус Эпштейн-Барр, вирус  герпеса и папилломавирус. Вирус иммунодефицита человека инфицирует и убивает Т-лимфоциты, снижая таким образом, активность иммунной системы. ВИЧ не трансформирует клетки, однако его наличие увеличивает риск развития саркомы Капоши, Неходжкинской лимфомы, и, возможно рака у молодых людей.

Люди, носители этих вирусов, имеют в три, десять раз больше шансов заболеть раком, чем все остальные.

Мы надеемся, что после знакомства с этой брошюрой  читатель разделит мнение авторов о том, что присутствие канцерогенов в окружающей среде не свидетельствует о неизбежности возникновения рака. Множество людей живут спокойно, избегая злокачественных опухолей, хотя обитают в том же «море канцерогенов». Несомненно, существует принципиальная возможность предупредить рак. Обнаружить канцерогены — это значит начать борьбу с ними. Канцерогены могут действовать на организм человека в любой период его жизни. Поэтому выявление и устранение возможного воздействия на организм человека различных канцерогенных факторов на протяжении всей его жизни является непременной составляющей профилактики рака.

Бычкова Г.Ю., Трич М.В.

Лечение онковирусов

Онковирусами называют все вирусы, которые потенциально могут привести к появлению рака. Раньше к этой группе также относили некоторые ретровирусы, но на сегодня эта классификация считается устаревшей.

Историческая справка о лечении онковирусов

В середине прошлого столетия, когда онкология и вирусология активно развивались, ученые начали системно изучать, какую роль играют вирусы для развития опухолей злокачественного характера. Эти исследования помогли открыть список вирусов, вызывающих опухоли у животных.

Однако, эти данные сложно было применить к человеку. Ведь многолетние онкологические исследования показывали, что нет никакой связи между вирусами и появлением рака для человеческого организма.

В начале ХХ века распространилась и приобрела популярность теория, что злокачественные опухоли имеют инфекционную природу. То есть рак вызван разными бактериями и вирусами. Некоторые исследования доказали такую связь, одна из работ даже получила Нобелевскую премию.

В дальнейшем развитии медицины, от инфекционной теории все же отказались, на сегодня исследования продолжаются. В организме пациентов, больных раком, часто находят эти вирусы, поэтому нельзя говорить, что взаимосвязи не существует вовсе.

Препараты для лечения онковирусов

Связь удалось установить только для некоторых вирусов, поэтому лечение рака иногда включает в себя и противовирусные лекарства.

Доказано, что заболеваемость раком шейки матки связана с инфицированностью ВПЧ. Не все типы этого вируса онкогенны, наибольшую опасность несут 16 и 18 тип. Люди, являющиеся их носителями, находятся в зоне риска. Благодаря этому достижению медицины, удалось создать вакцину против данных вирусов, на которую возлагают большие надежды.

Также удалось установить, что существует связь между редкими агрессивными формами лейкозов и географическим проживанием людей с вирусом HTLV-1. Белокровие может развиться у тех, кто живет в Японии, в Карибском бассейне.

Существует информация о связи между первичным раком печени и инфицированием гепатитами В и С. Сегодня активно работают над изучением вируса Эпштейна-Барр, чтобы установить его взаимосвязь с появлением онкологических заболеваний. Уже известно, что он имеет онкогенные свойства.

Онковирусы принято делить на два типа:

• One+ — содержащие онкоген.
• One” — не содержащие.

Первые могут утратить онкоген, но на их жизнедеятельность это не повлияет, то есть вирусу не требуется онкоген сам по себе. Когда они попадают в клетку, то крайне редко вызывают трансформацию в злокачественную опухоль. А вот вирус рака One” приводят к развитию онкологической патологии.

Таким образом, нельзя утверждать, что рак развивается только по причине вирусов, тем не менее некоторые из них действительно способствуют появлению онкологических патологий. А потому ученые активно работают над разработкой методик и препаратов лечения вирусных инфекций.

Противовирусные препараты также назначают пациентам, чей организм ослаблен из-за агрессивной химиотерапии. Иммунитета не хватает, чтобы самостоятельно справиться с вирусными инфекциями. По этой причине, когда назначают комплексный курс терапии от рака, в него обязательно включают медикаменты на основе Тилорона, а также аналоги, цена которых доступнее.

Разрушить опухоль помогают интерфероны, а также другие биологически активные соединения, которые образовывают иммунокомпетентные клетки. Чтобы распознать и разрушить раковые клетки, используют ряд цитокинов. Также клетки-мишени с чужеродными антигенами лизируют Лимфотоксин, другие пептиды.

Только с помощью взаимодействия всех иммунокомпетентных систем можно обеспечить пациенту достаточный иммунитет от опухолей.

Онковирус — обзор | ScienceDirect Topics

2.11.1 FOXM1 и HPV16 E7

Опухолевые вирусы составляют 15–20% случаев рака человека (Butel, 2000; Carillo-Infante et al., 2007; Damania, 2007; Davey et al., 2011; Dayaram и Marriott, 2008; Фернандес и Эстеллер, 2010; Хоппе-Сейлер и Бутц, 1995; Хавьер и Бутель, 2008; Ляо, 2006; Мартин и Гуткинд, 2008; Маклафлин-Друбин и Мюнгер, 2008; Мур и Чанг, 2010; Паркин , 2006; Ziegler, Bounaguro, 2009; zur Hausen, 2001a, b).

E7 представляет собой трансформирующий онкопротеин вируса папилломы человека 16 высокого риска (HPV16), небольшого опухолевого вируса ДНК, принадлежащего к семейству Papillomaviridae (Chakrabarti and Krishna, 2003; Doorbar, 2006; Duensing and Münger, 2002; Duensing and Münger, 2002; Duensing and Münger, 2004; Duensing et al., 2009; Fehrmann, Laimins, 2003; Finzer et al., 2002; Galloway and McDougall, 1996; Ganguly, Parihar, 2009; Garnett and Duerksen-Hughes, 2006; Ghittoni et al., 2010 ; Hamid et al., 2009; Jones, Münger, 1996; Klingelhutz, Roman, 2012; Korzeniewski et al., 2011; Лагунас-Мартинес и др., 2010; Ledwaba et al., 2004; Лонгворт и Лайминс, 2004; Маккэнс, 2005; Маклафлин-Друбин и Мюнгер, 2009a, b; Муди и Лайминс, 2010; Мюнгер, 2002; Мюнгер и Хоули, 2002; Мюнгер и др., 2001, 2004; Нарисава-Сайто и Киёно, 2007; Пим и Бэнкс, 2010; Шеффнер и Уитакер, 2003; Tan et al., 2012; Уайз-Дрейпер и Уэллс, 2008; Югава и Киёно, 2009 г .; цур Хаузен, 1996, 2002; Цвершке и Янсен-Дюрр, 2000). HPV16 инфицирует базальный клеточный слой эпителия слизистой оболочки аногенитального тракта и вызывает поражения, которые имеют склонность к канцерогенному прогрессированию, так что HPV16 является возбудителем примерно половины всех случаев рака шейки матки у человека (Baseman and Koutsky, 2005; Burk et al. ., 2009; Дверная планка, 2006 г .; Ферманн и Лайминс, 2003; Feller et al., 2009; Хебнер и Лайминс, 2006; Jayshree et al., 2009; Киселёв и др., 2008; Lehoux et al., 2009; Лизано и др., 2009; Лонгворт и Лайминс, 2004; Маклафлин-Друбин и Мюнгер, 2009b, 2012; Муди и Лайминс, 2010; Мюнгер, 2002; Мюнгер и др., 2004; Нарисава-Сайто и Киёно, 2007; Роден и Ву, 2006; Schiffman et al., 2007; Стэнли и др., 2007; Штубенраух и Лайминс, 1999; Субраманья и Гривас, 2008; Woodman et al., 2007; zur Hausen, 1996, 2002, 2009).

Вирусный онкопротеин HPV16 E7 инактивирует опухолевый супрессор RB, разрушая комплексы E2F-RB и запуская деградацию RB через убиквитин-протеасомный путь (Blanchette and Branton, 2009; Chakrabarti and Krishna, 2003; D’Abramo and Archambault, 2011; Duensing and Münger, 2004; Duensing et al. , 2009; Felsani et al., 2006; Ganguly and Parihar, 2009; Ghittoni et al., 2010; Hamid et al., 2009; Helt and Galloway, 2003; Jones and Münger, 1996; Klingelhutz, Roman, 2012; Korzeniewski et al., 2011; Ли и Чо, 2002; Lehoux et al., 2009; Лю и Марморштейн, 2006; Лизано и др., 2009; Маклафлин-Друбин и Мюнгер, 2009a, b; Муди и Лайминс, 2010; Мюнгер, 2003; Мюнгер и Хоули, 2002; Münger et al., 2001, 2004; Пим и Бэнкс, 2010; Рандоу и Ленер, 2009; Шеффнер и Уитакер, 2003; Tan et al., 2012; Югава и Киёно, 2009 г .; Цвершке и Янсен-Дюрр, 2000). Анализ мутанта RB, который был избирательно дефектен для связывания E7, показал, что инактивация RB требуется почти для всех острых in vivo эффектов E7 (Balsitis et al., 2005).

E7 связывается непосредственно с FOXM1c (Lüscher-Firzlaff et al., 1999) и увеличивает транскрипционную активность FOXM1c (Lüscher-Firzlaff et al., 1999; Wierstra and Alves, 2006d, 2008). В частности, E7 усиливает трансактивацию человеческого промотора c-myc с помощью FOXM1c (Wierstra and Alves, 2006d, 2008). Этот положительный эффект E7 на FOXM1c-опосредованную трансактивацию промотора c-myc , по-видимому, требует связывания E7 с RB (Wierstra and Alves, 2006d, 2008), поскольку мутант E7 E7ΔRB, который сохранил домен взаимодействия FOXM1c ( Lüscher-Firzlaff et al., 1999), но не связывался с RB (Münger et al., 1989), не увеличивал трансактивацию промотора c-myc с помощью FOXM1c (Wierstra and Alves, 2006d, 2008).

В дополнение к усилению транскрипционной активности FOXM1c (Lüscher-Firzlaff et al., 1999; Wierstra and Alves, 2006d, 2008), E7, по-видимому, усиливает экспрессию мРНК foxm1 (рис. 6.1) из-за увеличения сверхэкспрессии E7. уровень мРНК foxm1 в стареющих HMF (фибробласты молочной железы человека), которые сначала были иммортализованы с помощью hTERT (обратная транскриптаза теломеразы человека) и большого Т-антигена SV40, а затем индуцированы к старению путем инактивации большого T SV40 (Rovillain et al., 2011). Соответственно, уровень экспрессии FOXM1 коррелировал с уровнем экспрессии E7 в инвазивной карциноме шейки матки, инфицированной HPV16 (Rosty et al. , 2005).

Онкопротеин E7 необходим для индуцированного ВПЧ16 канцерогенеза шейки матки (см. Выше), что позволяет предположить, что его мишень FOXM1c может быть вовлечена в патологию рака шейки матки.

Действительно, FOXM1 сверхэкспрессируется в SCC шейки матки (таблица 6.1), а именно в опухолях на ранних стадиях и, в частности, в опухолях поздних стадий (Chan et al., 2008; He et al., 2012; Пиларский и др., 2004; Росты и др., 2005; Сантин и др., 2005). FOXM1 также высоко экспрессируется в клеточных линиях рака шейки матки (HeLa, CaSki, SiHa, HCC94, C33A) (Chan et al., 2008; He et al., 2012). Что касается клинико-патологических особенностей SCC шейки матки, уровень экспрессии FOXM1 коррелирует со стадией опухоли (Chan et al., 2008; He et al., 2012), рецидивом и плохим прогнозом (He et al., 2012).

Кроме того, FOXM1 является частью CCPC (кластера пролиферации рака шейки матки), который был определен для HPV16 / HPV18-позитивной инвазивной карциномы шейки матки (Rosty et al. , 2005). Уровень экспрессии генов CCPC положительно коррелировал с уровнем мРНК E7 и, в меньшей степени, с нагрузкой ДНК HPV (Rosty et al., 2005). Средний уровень экспрессии всех генов CCPC был выше в опухолях с неблагоприятным исходом (то есть с ранним рецидивом), чем в опухолях с благоприятным течением, так что это может указывать на плохой прогноз заболевания (Rosty et al., 2005).

В соответствии с возможным участием FOXM1 в раке шейки матки, FOXM1 усиливал независимый от закрепления рост клеток рака шейки матки (C33A, SiHa) на мягком агаре (Chan et al., 2008), онкогенность клеток рака шейки матки (HCC94, SiHa) у мышей nude (измеренная как объем и масса опухолей ксенотрансплантата) (He et al., 2012), а также способность к миграции и инвазии клеток рака шейки матки (HCC94, SiHA) (He et al., 2012), которые в каждом случае были значительно увеличены сверхэкспрессией FOXM1 (C33A, HCC94), но значительно снизились при нокдауне shRNA FOXM1 (SiHa) (Chan et al., 2008; He et al. др., 2012).

7 вирусов, вызывающих рак

Исследователям известно, что существует несколько вирусов, которые могут вызывать рак.Например, вирус папилломы человека (ВПЧ) может вызывать рак шейки матки и некоторые другие виды рака. А гепатит С может привести к раку печени и неходжкинской лимфоме.

Изучение вирусов и рака помогает исследователям разрабатывать вакцины и другие способы снижения риска рака. Мы поговорили с Гаррисом Торресом, доктором медицинских наук, доцентом кафедры инфекционных заболеваний, чтобы узнать больше. Вот что он сказал.

Как вирусы вызывают рак?

Вирусы — очень маленькие организмы.Они состоят из генов — ДНК или РНК — окруженных белковой оболочкой. Есть несколько онковирусов или вирусов, вызывающих рак:

Вирус Эпштейна-Барра (EBV) — это вирус герпеса, который распространяется через слюну. Инфекция EBV увеличивает риск лимфомы Беркитта, некоторых типов лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также рака желудка. В настоящее время вакцины против вируса Эпштейна-Барра нет.

Вирус гепатита В (HBV) распространяется через инфицированную кровь, сперму и другие жидкости организма.Гепатит B — основная причина рака печени. Вакцина против гепатита В рекомендована всем детям и взрослым. Если вы не уверены, что вам сделали прививку, поговорите со своим врачом.

Вирус гепатита С (HCV) передается через инфицированную кровь. Гепатит С является основной причиной рака печени и может вызвать неходжкинскую лимфому. Вакцины против гепатита С нет, но он хорошо поддается лечению.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) распространяется через инфицированную сперму, вагинальные жидкости, кровь и грудное молоко.Хотя он не вызывает рака напрямую, исследователи считают, что он увеличивает риск рака, повреждая иммунную систему, что снижает защиту организма от других онковирусов. Это может позволить другим онковирусам вызывать рак. Связанные с ВИЧ злокачественные опухоли включают саркому Капоши, неходжкинскую лимфому и лимфому Ходжкина, рак шейки матки, а также рак заднего прохода, печени, рта, горла и легких. Вакцины против ВИЧ нет.

Вирус герпеса человека 8 (HHV-8) связан с саркомой Капоши у людей с ослабленной иммунной системой.Это включает пациентов с ВИЧ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) имеет по крайней мере 12 штаммов, которые могут вызывать рак у мужчин и женщин, включая рак анального канала, шейки матки, полового члена, горла, влагалища и вульвы. Мальчики и девочки в возрасте 11–12 лет должны получить вакцину против ВПЧ. Доступен для пациентов в возрасте от 9 до 26 лет.

Тип вируса Т-клеточного лейкоза человека, также называемый человеческим Т-лимфотрофным вирусом (HTLV-1) , связан с Т-клеточным лейкозом / лимфомой взрослых. Он передается через инфицированную сперму, вагинальные жидкости, кровь и грудное молоко.Инфекция редко встречается в США.

Действие этих вирусов на развитие рака очень сложно. Эксперты не до конца понимают, как большинство известных онковирусов вызывают рак. Что известно, так это то, что вирусы захватывают клетки и вставляют в хозяйскую клетку свою собственную ДНК или РНК. Это может привести к тому, что клетки-хозяева станут злокачественными.

Что люди могут сделать, чтобы избежать заражения этими вызывающими рак вирусами?

Вы можете предпринять шаги, чтобы снизить риск заражения онковирусами.

• Сделайте прививку. Вакцина против ВПЧ может помочь снизить риск рака, связанного с ВПЧ. Вакцина против гепатита В может помочь снизить риск рака печени.
• Пройдите проверку. Доступен скрининг на некоторые вирусы, связанные с раком, такие как ВПЧ, ВИЧ, гепатит В и С. Если вы находитесь в группе риска, пройдите обследование. Кроме того, следуйте нашим рекомендациям по скринингу на рак. Скрининг — один из лучших способов раннего выявления рака, когда его легче всего лечить. Поговорите со своим врачом, чтобы узнать, нужно ли вам раньше или в дополнительном обследовании.
• Практикуйте безопасный секс. Вирусы, такие как ВПЧ, ВИЧ, гепатит В и С, передаются половым путем.
• Не употребляйте запрещенные наркотики, не делитесь шприцами, иглами, другим инфицированным оборудованием или личными вещами, на которых может быть кровь.

Если вы считаете, что у вас может быть онковирус или у вас есть риск заражения, поговорите со своим врачом о снижении риска рака.

Обзор онкогенных и онколитических вирусов

Mhaske и др .: Онкогенные и онколитические вирусы

Онкобиология и цели — Том 2 | Выпуск 1 | Янв-февраль 2015 11

6.Николас Дж. Белки, кодируемые вирусом герпеса человека 8, с потенциальной ролью

в вирус-ассоциированной неоплазии. Front Biosci 2007; 12: 265-81.

7. Поеш Б.Дж., Рускетти Ф.В., Газдар А.Ф., Банн П.А., Минна Д.Д., Галло Р.К.

Обнаружение и выделение частиц ретровируса типа C из свежих

и культивированных лимфоцитов пациента с кожной Т-клеточной лимфомой

. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1980; 77: 7415–9.

8. Дейн Д.С., Кэмерон С.Х., Бриггс М. Вирусоподобные частицы в сыворотке крови

пациентов с австралийским антиген-ассоциированным гепатитом.Ланцет

1970; 1: 695‑8.

9. Цур Хаузен Х. Онкогенные ДНК-вирусы. Онкоген 2001; 20: 7820‑3.

10. Hill AB. Окружающая среда и болезнь: связь или причинно-следственная связь?

Proc R Soc Med 1965; 58: 295-300.

11. Харбор Дж. У., Дин округ Колумбия. Путь Rb / E2F: расширение ролей

и новые парадигмы. Genes Dev 2000; 14: 2393-409.

12. Феллер Л., Вуд Н.Х., Хаммисса Р.А., Леммер Дж. Человек

канцерогенез, опосредованный папилломавирусом, и связанный с ВПЧ

плоскоклеточная карцинома полости рта и ротоглотки.Часть 2:

человека, ассоциированная с вирусом папилломы, плоскоклеточная карцинома полости рта и ротоглотки

. Head Face Med 2010; 6:15.

13. Херлин П.Дж., Каур П., Смит П.П., Перес-Рейес Н., Блэнтон, Р.А.,

Макдугалл, Дж. К.. Развитие вируса папилломы человека

типа 18 ‑ иммортализованных кератиноцитов человека до злокачественного фенотипа

. Proc Natl Acad Sci U S. A 1991; 88: 570-4.

14. Маклафлин-Друбин М.Э., Мангер К. Вирусы, ассоциированные с

раком человека.Biochim Biophys Acta 2008; 1782: 127-50.

15. Торнеселло М.Л., Буонагуро Л., Татанджело Ф., Ботти Дж., Иззо Ф.,

Буонагуро ФМ. Мутации в генах TP53, CTNNB1 и PIK3CA

при гепатоцеллюлярной карциноме, ассоциированной с гепатитом B, и инфекциями вируса гепатита

. Геномика 2013; 102: 74-83.

16. Селимович Д., Эль-Хаттути А., Гозлан Х., Хайкель И., Абделькадер О.,

Хассан М. Гепатоцеллюлярная карцинома, связанная с вирусом гепатита С:

Понимание молекулярных механизмов и терапевтических стратегий.

World J Hepatol 2012; 4: 342-55.

17. Duesberg PH, Vogt PK. Различия между рибонуклеиновыми кислотами

трансформирующих и нетрансформирующих вирусов опухолей птиц. Proc

Natl Acad Sci U S A 1970; 67: 1673–80.

18. Сперджен М.Э., Ламберт П.Ф. Полиомавирус клеток Меркеля: недавно обнаруженный вирус человека

с онкогенным потенциалом. Вирусология

2013; 435: 118‑30.

19. Neu U, Hengel H, Blaum BS, Schowalter RM, Macejak D,

Gilbert M, et al.Структуры комплексов полиомавируса VP1

клеток Меркеля определяют сайт связывания сиаловой кислоты, необходимый для инфекции.

PLoS Pathog 2012; 8: e1002738.

20. Мораис Ф.С., Бонилья К.С., Карраро Э. Участие клетки Меркель

полиомавирус в этиологии и патогенезе клетки Меркель

карцинома: систематический обзор. Cancer Res J Specl Issue Lifestyle

Cancer Risk 2014; 2: 1-10.

21. Гарбер К. Китай одобрил первую в мире онколитическую вирусную терапию

для лечения рака.J Natl Cancer Inst 2006; 98: 298-300.

22. Рассел С.Дж., Федершпиль М.Дж., Пэн К.В., Тонг К., Дингли Д., Морис В.Г.,

et al. Ремиссия диссеминированного рака после системной онколитической

виротерапии. Mayo Clin Proc, 2014; 89: 926-33.

23. Mullen JT, Tanabe KK. Вирусный онколиз. Онколог 2002; 7: 106‑19.

24. Чиокка Е.А., Рабкин С.Д. Онколитические вирусы и их применение

в иммунотерапии рака. Cancer Immunol Res 2014; 2: 295‑300.

25.Кирн DH. Репликация онколитических вирусов: обзор. Мнение эксперта

Investig Drugs 1996; 5: 753-62.

26. Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC. Распространение вируса с раком

иммунотерапия. Нат Рев Рак 2014; 14: 559-67.

27. Бартлетт Д.Л., Лю З., Сатайя М., Равиндранатан Р., Го З., Хе И,

et al. Онколитические вирусы как терапевтические противораковые вакцины. Молекулярный рак

2013; 12: 103.

28. Канаи Р., Вакимото Х., Чима Т., Рабкин С.Д.Онколитический герпес

, векторы симплекс-вируса и химиотерапия: являются ли комбинаторные стратегии

более эффективными для лечения рака? Будущее Онкол 2010; 6: 619–34.

29. Толлефсон А.Е., Риерс Дж.С., Скария А., Хермистон Т.В., Уолд В.С.

Белок смерти аденовируса E3‑11,6 ‑ кДа (ADP) необходим для

эффективной гибели клеток: Характеристика клеток, инфицированных мутантами adp

. Вирусология 1996; 220: 152–62.

30. Komatsu Y, Christian SL, Ho N, Pongnopparat T, Licursi M,

Hirasawa K.Онкогенный Ras ингибирует IRF1, способствуя вирусному онколизу

. Онкоген 2014; 1–9.

31. Аги М., Мартуза Р.Л. Онколитическая вирусная терапия — клинический опыт

. Онкоген 2005; 24: 7802‑16.

32. Тодо Т. Активная иммунотерапия: онколитическая вирусная терапия с использованием

HSV ‑ 1. Adv Exp Med Biol 2012; 746: 178-86.

33. Тода М., Рабкин С.Д., Кодзима Н., Мартуза Р.Л. Вирус простого герпеса

в качестве вакцины против рака in situ для индукции специфического противоопухолевого иммунитета

.Hum Gene Ther 1999; 10: 385-93.

34. Санчес-Прието Р., Кинтанилья М., Кано А., Леонарт М.Л., Мартин П.,

Анайя А. и др. Клеточные линии карциномы становятся чувствительными к

ДНК-повреждающим агентам в результате экспрессии гена аденовируса E1A

. Онкоген 1996; 13: 1083-92.

35. Андреанский С., Хе Б., ван Котт Дж., МакГи Дж., Маркерт Дж. М., Гиллеспи

Г.Й. и др. Лечение внутричерепных глиом у иммунокомпетентных мышей

с использованием вирусов простого герпеса, которые экспрессируют интерлейкины

мыши.Gene Ther. 1998; 5: 121‑30.

36. Hammonds WD, Steinhaus JE. Кроуфорд У. Лонг: Pioneer

, врач-анестезиолог. Дж. Клин Анест 1993; 5: 163-7.

37. Bernier J, Hall EJ, Giaccia A. Радиационная онкология: век

достижений. Нат Рев Рак 2004; 4: 737-47.

38. Фрейрих Э. Ориентир: азотная горчичная терапия.

JAMA 1984; 251: 2262‑3.

39. Фарбер С., Даймонд Л.К., Мерсер Р.Д., Сильвестр-младший Р.Ф., Вольф Дж.А.

Временные ремиссии при остром лейкозе у детей, вызванные

антагонистом фолиевой кислоты, 4 ‑ аминоптероил ‑ глутаминовой кислотой (аминоптерин).

Медицинский журнал Новой Англии, 1948; 238: 787-93.

40. Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Терапия хориокарциномы

и родственных трофобластических опухолей антагонистами фолиевой кислоты и пуринов

. N Engl J Med 1958; 259: 66-74.

41. Фрей Е. 3-й, Карон М., Левин Р. Х., Фрейрих Е. Дж., Тейлор Р. Дж., Хананиан Дж.,

и др. Эффективность комбинации противолейкозных препаратов

в индукции и поддержании ремиссии у детей с острым лейкозом

.Кровь 1965; 26: 642-56.

42. Хостер Х.А., Занес Р.П. мл., Фон Хаам Э. Исследования синдрома Ходжкина

; ассоциация вирусного гепатита и болезни Ходжкина

; предварительный отчет. Cancer Res 1949; 9: 473-80.

43. Southam CM, Moore AE. Клинические исследования вирусов как

противоопухолевых средств

с особым упором на вирус Egypt 101.

Рак 1952; 5: 1025–34.

44. Асада Т. Лечение рака человека вирусом паротита.Рак

1974; 34: 1907‑28.

45. Lorence RM, Katubig BB, Reichard KW, Reyes HM, Phuangsab A,

Sassetti MD, et al. Полная регрессия ксенотрансплантатов бросаркомы человека

после местной терапии вирусом болезни Ньюкасла. Cancer

Res 1994; 54: 6017-21.

46. Норман К.Л., Ли П.В. Реовирус как новый онколитический агент. J Clin

Invest 2000; 105: 1035‑8.

47. Moehler M, Blechacz B, Weiskopf N, Zeidler M, Stremmel W,

Rommelaere J, et al.Эффективное инфицирование, апоптотическая гибель клеток

и перенос генов клеток гепатомы человека, но не первичных гепатоцитов

, парвовирусом h2 и производными векторами. Cancer Gene

Ther 2001; 8: 158‑67.

48. Марчини А., Бонифати С., Скотт Е.М., Ангелова А.Л., Роммелер Дж.

Онколитические парвовирусы: от базовой вирусологии до клинических

приложений. Вирол Дж 2015; 12: 6.

49. Стойдл Д.Ф., Личти Б., Ноулз С., Мариус Р., Аткинс Х.,

Соненберг Н. и др.Использование опухолеспецифических дефектов интерферонового пути

с ранее неизвестным онколитическим вирусом

. Нат Мед 2000; 6: 821-5.

50. Everts B, van der Poel HG. Репликационно-селективные онколитические вирусы

в лечении рака. Cancer Gene Ther 2005; 12: 141-61.

[Скачано бесплатно с http://www.oncotargets.com в воскресенье, 30 августа 2015 г., IP: 122.168.164.199]

Онковирус и агрессивная злокачественная опухоль — советник по инфекционным заболеваниям

Наряду с увеличением продолжительности жизни и изменением образа жизни значительно возросло число случаев рака.По оценкам исследователей, половину всех видов рака в США можно предотвратить. Из этих предотвратимых видов рака 5% вызваны инфекционными агентами. В странах с низким и средним доходом этот процент может достигать 30%.

Оф все раковые заболевания, связанные с инфекциями, примерно 90% могут быть отнесены к вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), вирусы папилломы человека (HPV), и бактерия Helicobacter pylori . Только на эти 4 инфекционных агента приходится 18% глобального бремени рака.

Онковирусы и рак Прогресс

Пока широко известно, что заражение онковирусами может увеличить риск развития рака, только недавно было высказано предположение, что онковирусы могут способствуют прогрессированию рака. HBV, HCV, HPV, вирус Эпштейна-Барра (EBV) и Вирус герпеса саркомы Капоши (KSHV) является наиболее эпидемиологически значимым вирусом герпеса человека. онковирусов, и исследователи начали более внимательно изучать их роль в прогрессирование рака.

методы, с помощью которых онковирусы способствуют прогрессированию рака, разнообразны и сложный.Барбара Гразиле Мюллер-Коан, доктор медицинских наук, магистр наук Государственного университета Сан-Паулу, Медицинская школа Ботукау, Бразилия, и его коллеги классифицировали эти механизмы на 3 более широкие категории:

• настройка микросреды,
• фенотипическая модификация и
• генетическая нестабильность.

Вирус гепатита С

ВПЦ стимулирует хроническое воспаление и более высокий уровень окислительного стресса в инфицирована печень, что вызывает его онкогенез. Структурные белки ядра HCV (HCVc) и E1, наряду с неструктурным вирусным белком NS3, также были связаны с канцерогенезом печени и прогрессированием опухоли.

При 6 генотипах HCV и более чем 50 подтипах онкогенный потенциал HCV варьируется. Однако исследователи определили несколько способов, которыми ВГС прямо и косвенно способствует прогрессированию рака. Продукты ВГС вызывают миграцию клеток, клеточную инвазию, ремоделирование внеклеточного матрикса, переходы от эпителия к мезенхиме и ангиогенез опухоли.

Что касается его вклада в прогрессирование рака, ВГС увеличивает пластичность злокачественных клеток, что может увеличивать гетерогенность опухоли.«Этот процесс обычно связан с аномальной передачей сигналов TGF-β, ключевой особенностью [гепатоцеллюлярной карциномы] ГЦК и основным фактором повышенной агрессивности при различных других раковых заболеваниях человека», — считают г-жа Мюллер-Коан и ее коллеги. «Действительно, HCV может перехватывать передачу сигналов TGF-β, опосредованную HCVc или его неструктурными белками, таким образом связывая инфекцию HCV с фиброзом печени, трансформацией клеток, а также прогрессированием HCC».

Вирус гепатита В

В страны со средним или плохим уровнем медицинских ресурсов, примерно 60% ГЦК случаи можно отнести к HBV.Небольшой регуляторный неструктурный HBC белок, HBx, способствует онкогенезу, вмешиваясь в критическую передачу сигналов пути.

взаимодействие мРНК HBV со зрелой miR-122 снижает доступность miR-122 в Клетки HCC, которые увеличивают инвазию клеток. Исследователи также обнаружили, что В HBV-положительных тканях с ГЦК экспрессия miR 18a значительно снижена. и 148a, что связано с повышенным онкогенезом и инвазией.

интеграция ДНК HBV в геном хозяина также может способствовать развитию опухоли. прогрессирует, но исследований в настоящее время мало.

Человек Папилломавирус

г-жа Мюллер-Коан и его коллеги отмечают, что по сравнению с герпесвирусами ВПЧ относительно генетически простой, что ограничивает его потенциальный вклад в раки. «Белки ВПЧ часто вызывают иммунные ответы хозяина», — писали они. «Таким образом, вполне вероятно, что злокачественные клетки, инфицированные ВПЧ, подвергаются более высокому иммунологическое давление, которое может вызвать замедленное прогрессирование поведения, наблюдаемое при некоторые ВПЧ-ассоциированные карциномы ».

Вместо этого, метастатический потенциал ВПЧ-ассоциированных карцином, по-видимому, связан с накопление геномных изменений.Эти изменения позволяют использовать новые функции сотовой связи. которые связаны со злокачественным поведением, чтобы выразить себя.

Человек Герпесвирусы

Там всего 2 герпесвируса, которые официально признаны онкогенными в люди: EBV и KSHV.

EBV может изменять микросреду опухоли способами, которые способствуют прогрессированию рака. Одно исследование показало, что большее количество связанных с опухолью макрофагов, экспрессирующих CCL18, было связано с более высокой гистологической степенью гистологической степени и стадией опухоли носоглотки (NPC), более высокой частотой узловых или отдаленных метастазов и повышенными характеристиками EMT в злокачественных клетках.

Исследования показал, что связанный с EBV LMP1, несколько EBNA и вирусные miRNA-BART могут увеличить агрессивность NPC. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как эти же продукты EBV влияют на другие виды рака.

КШВ использует вирусные гомологи ключевых клеточных белков, чтобы вмешиваться в клеточную пути. Он также может регулировать эндогенные miRNA, такие как miR-31, miR-221 и miR-222. KSHV изменяет фенотип клеток, обычно увеличивая локальный наличие цитокинов и факторов роста.Это позволяет неопластическому шпинделю клетки, такие как KSHV-ассоциированная саркома Капоши (СК), чтобы стать более пролиферативный, мигрирующий, ангиогенный и инвазивный.

Донорство органов и онковирусный риск

с значительную роль онковирусов в развитии рака и прогрессирования, уменьшение количества вирусных инфекций может помочь сократить случаи рака. Однако играют роль и другие факторы общественного здравоохранения. С подъемом из-за опиоидного кризиса в Соединенных Штатах, число случаев инфицирования ВГС увеличилось существенно. Это не только влияет на риск рака у этих пациентов, это также может повлиять на пациентов, нуждающихся в донорстве органов.

Хотя преимущества донорства органов неоспоримы, новые данные из еженедельного отчета о смертности и заболеваемости Центров США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) указывают на новую тенденцию, которая может оказать значительное влияние на онкологические заболевания, связанные с онкологическими заболеваниями. .

От С 2010 по 2017 год количество умерших доноров увеличилось на 29,5%, с 7943 до 10 287.Однако при таком увеличении числа доноров исследователи отметили значительный рост числа доноров повышенного риска (IRD). В 2010 г. 8,9% доноров (n = 709) были классифицированы как IRD по сравнению с 26,3% (n = 2704) в 2017 году.

Там не было значительных изменений в HBsAg или анти-HBc-положительности с 2010 по 2017 год, в то время как анти-HCV-позитивность увеличилась с 15,9% до 21,6%. С 2015 по 2017 год ВГС Положительность РНК увеличилась с 8,6% до 15,7%.

«Идентификация факторов риска ВГВ, ВГС и ВИЧ среди доноров органов имеет решающее значение для смягчения риск передачи и обеспечить мониторинг и соответствующее лечение реципиентов для посттрансплантационной инфекции », — Уинстон Э.Абара, д.м.н., отделения вирусных гепатитов, Национальный центр по ВИЧ / СПИДу, вирусным гепатитам, ЗППП и туберкулезу, CDC и коллеги написали.

Сводка и Клиническая применимость

В Онковирусы не только вызывают рак, но и повышают его агрессивность. через настройку микросреды, фенотипические модификации и генетические нестабильность. Поскольку эти вирусы становятся все более распространенными, необходимы дополнительные исследования. сделано, чтобы определить, как уточнить прогноз и разработать новые терапевтические стратегии.

Список литературы

1. Абара В.Е., Кольер М.Г., Мурман А. и др. Характеристики умерших доноров солидных органов и результаты скрининга на вирусы гепатита B, C и иммунодефицита человека — США, 2010-2017 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2019; 68 (3): 61-66.

2. Müller-Coan BG, Caetano BFR, Pagano JS, Elgui de Oliveria D. Развитие рака становится вирусным: роль онковирусов в агрессивности злокачественных новообразований. Тенденции рака .2019; 4 (7): 485-498.

Вирусы и рак | Безграничная микробиология

Вирусы рака

Вирусы могут вызывать рак, превращая нормальную клетку в злокачественную.

Цели обучения

Покажите, как раковые вирусы превращают нормальные клетки в опухолевые

Ключевые выводы

Ключевые моменты

• Прямой онкогенный вирусный механизм включает либо встраивание дополнительных вирусных онкогенных генов в клетку-хозяин, либо усиление уже существующих онкогенных генов в геноме.
• Опухолевые вирусы бывают разных форм. Вирусы с геномом ДНК, такие как аденовирус, и вирусы с геномом РНК, такие как вирус гепатита С (ВГС), могут вызывать рак. Ретровирусы, имеющие геномы как ДНК, так и РНК (Т-лимфотропный вирус человека и вирус гепатита В), также могут вызывать рак.
• Вирусы могут стать канцерогенными, если они интегрируются в геном клетки-хозяина в результате биологической аварии, например полиомавирусы и папилломавирусы.

Ключевые термины

• онкогенные : вызывает образование опухолей.
• трансформация : изменение одной бактериальной клетки, вызванное переносом ДНК от другой, особенно патогенной.

По оценкам, раковые вирусы во всем мире вызывают 15-20% всех случаев рака у людей. Однако большинство вирусных инфекций не приводят к образованию опухолей; несколько факторов влияют на прогрессирование вирусной инфекции до развития рака. Эти факторы включают генетический состав хозяина, возникновение мутаций, воздействие агентов, вызывающих рак, и иммунные нарушения.

Вирусы

обычно инициируют развитие рака, подавляя иммунную систему хозяина, вызывая воспаление в течение длительного периода времени или изменяя гены хозяина. Раковые клетки имеют характеристики, которые отличаются от нормальных клеток, например, приобретение способности бесконтрольно расти. Это может быть результатом контроля над собственными сигналами роста, потери чувствительности к сигналам, препятствующим росту, и потери способности подвергаться апоптозу или запрограммированной гибели клеток.

Раковые клетки не подвержены биологическому старению и сохраняют свою способность к делению и росту.Трансформация происходит, когда вирус заражает и генетически изменяет клетку. Инфицированная клетка регулируется вирусными генами и обладает способностью к аномальному новому росту. Ученые смогли обнаружить некоторую общность вирусов, вызывающих опухоли. Опухолевые вирусы или онковирусы изменяют клетки, интегрируя их генетический материал с ДНК клетки-хозяина. В отличие от интеграции, наблюдаемой в профагах, это постоянная вставка; генетический материал никогда не удаляется.

Мутации, ведущие к увеличению деления клеток : Рак вызывается серией мутаций.Вирусные инфекции способствуют этому процессу через генетические изменения.

Механизм вставки может различаться в зависимости от того, является ли нуклеиновая кислота в вирусе ДНК или РНК. В ДНК-вирусах генетический материал может быть непосредственно вставлен в ДНК хозяина. РНК-вирусы должны сначала транскрибировать РНК в ДНК, а затем вставлять генетический материал в ДНК клетки-хозяина.

ДНК онкогенных вирусов

По оценкам, 15% всех случаев рака человека во всем мире могут быть связаны с вирусами.

Цели обучения

Описание ДНК онкогенных вирусов

Ключевые выводы

Ключевые моменты

• Было показано, что как ДНК, так и РНК вирусы способны вызывать рак у людей.
• Вирус Эпштейна-Барра, вирус папилломы человека, вирус гепатита В и вирус герпеса человека-8 — это четыре ДНК-вируса, которые способны вызывать развитие рака у человека.
• Присутствие продуктов вирусных генов в опухолевых клетках, которые требуют от них поддержания их неконтролируемой пролиферации, может обеспечить важные цели для направленной терапии, которая специфически может отличить опухолевые клетки от нормальных клеток.

Ключевые термины

• онкогенные : вызывает образование опухолей.

Есть два класса раковых вирусов: ДНК и РНК вирусы. Несколько вирусов были связаны с определенными типами рака у людей. Эти вирусы имеют разные способы размножения и представляют несколько различных семейств вирусов.

Вирус, вызывающий рак шейки матки : Вирус папилломы человека тесно связан с развитием рака шейки матки среди других видов рака.

ДНК онкогенных вирусов включает следующие:

• Вирус Эпштейна-Барра был связан с лимфомой Беркитта. Этот вирус поражает В-клетки иммунной системы и эпителиальные клетки.
• Вирус гепатита B был связан с раком печени у людей с хроническими инфекциями.
• Вирусы папилломы человека связаны с раком шейки матки. Также они вызывают бородавки и доброкачественные папилломы.
• Вирус герпеса человека-8 был связан с развитием саркомы Капоши.Саркома Капоши вызывает образование участков аномальной ткани в различных частях тела, в том числе под кожей, на слизистой оболочке рта, носа и горла или в других органах.

ДНК опухолевых вирусов ведут два образа жизни. В пермиссивных клетках экспрессируются все части вирусного генома. Это приводит к репликации вируса, лизису и гибели клеток. В клетках, которые не допускают репликацию, вирусная ДНК обычно, но не всегда, интегрируется в хромосомы клетки в случайных участках.Экспрессируется только часть вирусного генома. Это ранние контрольные функции вируса. Вирусные структурные белки не производятся, и дочерний вирус не выделяется.

Первыми обнаруженными ДНК-опухолевыми вирусами были вирус фибромы кролика и вирус папилломы Шопе, оба обнаруженные Ричардом Шопом в 1930-х годах. Папилломы — это доброкачественные образования, например бородавки, эпителиальных клеток. Они были обнаружены путем изготовления отфильтрованного экстракта опухоли дикого кролика и инъекции фильтрата другому кролику, у которого выросла доброкачественная папиллома.Однако, когда фильтрат вводили домашнему кролику, результатом была карцинома, злокачественное образование. Основополагающим наблюдением было то, что больше нельзя было изолировать инфекционный вирус от злокачественного образования, потому что вирус интегрировался в хромосомы злокачественных клеток.

РНК Онкогенные вирусы

По оценкам, 15% всех случаев рака человека во всем мире могут быть связаны с вирусами.

Цели обучения

Классифицировать вирусы с онкогенными свойствами

Ключевые выводы

Ключевые моменты

• Было показано, что как ДНК, так и РНК вирусы способны вызывать рак у людей.
• Человеческий Т-лимфотрофный вирус типа 1 и вирусы гепатита С — это два РНК-вируса, которые способствуют развитию рака у человека.
• Вирус гепатита С представляет собой оболочечный РНК-вирус, способный вызывать острый и хронический гепатит у людей, заражая клетки печени. По оценкам, 3% населения мира являются носителями. Хроническая инфекция вирусом гепатита С приводит к циррозу, который, в свою очередь, может привести к раку печени.

Ключевые термины

• онкогенные : вызывает образование опухолей.
• гепатоцеллюлярный : относящийся к клеткам печени

Есть два класса раковых вирусов: ДНК и РНК вирусы. Несколько вирусов были связаны с определенными типами рака у людей. Эти вирусы имеют разные способы размножения и представляют несколько различных семейств вирусов. В частности, РНК-вирусы имеют РНК в качестве своего генетического материала и могут быть либо одноцепочечной РНК (оцРНК), либо двухцепочечной (дцРНК). РНК-вирусы классифицируются на основе системы классификации Балтимора и не принимают во внимание вирусы с промежуточными звеньями ДНК в их жизненном цикле.Вирусы, которые содержат РНК для своего генетического материала, но содержат промежуточные звенья ДНК в своем жизненном цикле, называются «ретровирусами». «Существует множество онкогенных вирусов с РНК, которые связаны с различными типами рака. Эти различные онкогенные вирусы включают:

1. Т-лимфотрофный вирус человека типа 1 (HTLV-I), ретровирус, был связан с Т-клеточным лейкозом. 2. Вирус гепатита С связан с раком печени у людей с хроническими инфекциями.

Электронная микрофотография гепатита C : Вирусные инфекции гепатита C связаны с развитием рака печени.

2. Вирусы гепатита, включая гепатит В, и гепатит С связаны с гепатоцеллюлярной карциномой.

3. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) связаны с раком шейки матки, ануса, полового члена, влагалища / вульвы и некоторыми видами рака головы и шеи.

4. Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (HHV-8), был связан с саркомой Капоши и первичной выпотной лимфомой.

5. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) был связан с лимфомой Беркитта, лимфомой Ходжкина, посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием и карциномой носоглотки.

РНК ретровирусов

Ретровирусы

отличаются от ДНК-опухолевых вирусов тем, что их геном представляет собой РНК, но они похожи на многие ДНК-опухолевые вирусы в том, что геном интегрирован в геном хозяина. Поскольку РНК составляет геном зрелой вирусной частицы, ее необходимо скопировать в ДНК до интеграции в хромосому клетки-хозяина. Такой образ жизни противоречит центральной догме молекулярной биологии, согласно которой эта ДНК копируется в РНК. Внешняя оболочка происходит от плазматической мембраны клетки-хозяина.Белки оболочки (поверхностные антигены) кодируются геном env (оболочки) и гликозилированы. Производится один первичный генный продукт, но он расщепляется, так что в зрелом вирусе присутствует более одного поверхностного гликопротеина (расщепление происходит ферментом хозяина в аппарате Гольджи). Первичный белок (до расщепления) образуется на рибосомах, прикрепленных к эндоплазматической сети, и является трансмембранным (тип 1) белком. Внутри мембраны находится икосаэдрический капсид, содержащий белки, кодируемые геном gag (группоспецифический AntiGen).Белки, кодируемые Gag, также покрывают геномную РНК. Опять же, есть один первичный генный продукт. Он расщепляется кодируемой вирусом протеазой (от гена pol). На одну вирусную частицу приходится две молекулы геномной РНК с 5′-кэпом и 3′-последовательностью поли А. Таким образом, вирус диплоидный. РНК имеет положительный смысл (то же самое, что и мРНК). В зрелом вирусе присутствует около 10 копий обратной транскриптазы, они кодируются геном pol. Ген Pol кодирует несколько функций (опять же, как и в случае с gag и env, создается полипротеин, который затем разрезается).

9.12C: РНК онкогенных вирусов — Biology LibreTexts

1. Последнее обновление

2. Сохранить как PDF

1. Ключевые моменты
2. Ключевые термины
3. РНК-ретровирусы

По оценкам, 15% всех раковых заболеваний человека во всем мире могут быть связаны с вирусами.

Задачи обучения

• Классифицировать вирусы с онкогенными свойствами

Ключевые моменты

• Было показано, что как ДНК, так и РНК вирусы способны вызывать рак у людей.
• Человеческий Т-лимфотрофный вирус типа 1 и вирусы гепатита С — это два РНК-вируса, которые способствуют развитию рака у человека.
• Вирус гепатита С представляет собой оболочечный РНК-вирус, способный вызывать острый и хронический гепатит у людей, заражая клетки печени.По оценкам, 3% населения мира являются носителями. Хроническая инфекция вирусом гепатита С приводит к циррозу, который, в свою очередь, может привести к раку печени.

Ключевые термины

• онкогенные : вызывает образование опухолей.
• гепатоцеллюлярный : относящийся к клеткам печени

Есть два класса раковых вирусов: ДНК- и РНК-вирусы. Несколько вирусов были связаны с определенными типами рака у людей.Эти вирусы имеют разные способы размножения и представляют несколько различных семейств вирусов. В частности, РНК-вирусы имеют РНК в качестве своего генетического материала и могут быть либо одноцепочечной РНК (оцРНК), либо двухцепочечной (дцРНК). РНК-вирусы классифицируются на основе системы классификации Балтимора и не принимают во внимание вирусы с промежуточными звеньями ДНК в их жизненном цикле. Вирусы, которые содержат РНК для своего генетического материала, но содержат промежуточные звенья ДНК в своем жизненном цикле, называются «ретровирусами».«Существует множество онкогенных вирусов с РНК, которые связаны с различными типами рака. Эти различные онкогенные вирусы включают:

1. Т-лимфотрофный вирус человека типа 1 (HTLV-I), ретровирус, был связан с Т-клеточным лейкозом. 2. Вирус гепатита С связан с раком печени у людей с хроническими инфекциями.

Рисунок: Электронная микрофотография гепатита C : Вирусные инфекции гепатита C связаны с развитием рака печени.

2. Вирусы гепатита, включая гепатит В, и гепатит С связаны с гепатоцеллюлярной карциномой.

3. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) связаны с раком шейки матки, ануса, полового члена, влагалища / вульвы и некоторыми видами рака головы и шеи.

4. Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (HHV-8), был связан с саркомой Капоши и первичной выпотной лимфомой.

5. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) был связан с лимфомой Беркитта, лимфомой Ходжкина, посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием и карциномой носоглотки.

РНК Ретровирусы

Ретровирусы

отличаются от ДНК-опухолевых вирусов тем, что их геном представляет собой РНК, но они похожи на многие ДНК-опухолевые вирусы в том, что геном интегрирован в геном хозяина.Поскольку РНК составляет геном зрелой вирусной частицы, ее необходимо скопировать в ДНК до интеграции в хромосому клетки-хозяина. Такой образ жизни противоречит центральной догме молекулярной биологии, согласно которой эта ДНК копируется в РНК. Внешняя оболочка происходит от плазматической мембраны клетки-хозяина. Белки оболочки (поверхностные антигены) кодируются геном env (оболочки) и гликозилированы. Производится один первичный генный продукт, но он расщепляется, так что в зрелом вирусе присутствует более одного поверхностного гликопротеина (расщепление происходит ферментом хозяина в аппарате Гольджи). Первичный белок (до расщепления) образуется на рибосомах, прикрепленных к эндоплазматической сети, и является трансмембранным (тип 1) белком. Внутри мембраны находится икосаэдрический капсид, содержащий белки, кодируемые геном gag (группоспецифический AntiGen). Белки, кодируемые Gag, также покрывают геномную РНК. Опять же, есть один первичный генный продукт. Он расщепляется кодируемой вирусом протеазой (от гена pol). На одну вирусную частицу приходится две молекулы геномной РНК с 5′-кэпом и 3′-последовательностью поли А.Таким образом, вирус диплоидный. РНК имеет положительный смысл (то же самое, что и мРНК). В зрелом вирусе присутствует около 10 копий обратной транскриптазы, они кодируются геном pol. Ген Pol кодирует несколько функций (опять же, как и в случае с gag и env, создается полипротеин, который затем разрезается).

ЛИЦЕНЗИИ И АТРИБУЦИИ

CC ЛИЦЕНЗИОННЫЙ КОНТЕНТ, ПРЕДЫДУЩИЙ РАЗДЕЛ

• Кураторство и пересмотр. Источник : Boundless. com. Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike

CC ЛИЦЕНЗИОННОЕ СОДЕРЖАНИЕ, СПЕЦИАЛЬНАЯ АТРИБУЦИЯ

• Онковирус. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Oncovirus . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• онкогенный. Источник : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/oncogenic . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• трансформация. Источник : Викисловарь. Находится по адресу : en.wiktionary.org/wiki/transformation . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• Канцерогенез. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Carcinogenesis . Лицензия : Общественное достояние: неизвестно Авторские права
• Онковирус. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Oncovirus . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• онкогенный. Источник : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/oncogenic . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• Канцерогенез. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Carcinogenesis . Лицензия : Общественное достояние: неизвестно Авторские права
• Диаграмма случаев рака ВПЧ. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/File:Ca…cers_graph.png . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• РНК вирусов. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/RNA_viruses . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• Онковирус. Источник : Википедия. Расположен по адресу : http://en.Wikipedia.org/wiki/Oncovirus . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• Онковирус. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Oncovirus%23RNA_viruses . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• онкогенный. Источник : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/oncogenic . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• гепатоцеллюлярный. Источник : Викисловарь. Расположен по адресу : en.wiktionary.org/wiki/hepatocellular . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• Канцерогенез. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/Carcinogenesis . Лицензия : Общественное достояние: неизвестно Авторские права
• Диаграмма случаев рака ВПЧ. Источник : Википедия. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/File:Ca…cers_graph. png . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike
• HCV EM, изображение 2. Предоставлено : Wikipedia. Расположен по адресу : en.Wikipedia.org/wiki/File:HC…_picture_2.png . Лицензия : CC BY-SA: Attribution-ShareAlike

Роль деубиквитиназ во взаимодействиях онковирусов и хозяев

Рак, связанный с инфекциями, составляет шестую часть глобального бремени рака.Онковирусы могут прямо или косвенно способствовать онкогенезу. Убиквитинирование — это динамическая и обратимая посттрансляционная модификация, которая участвует почти во всех клеточных процессах. Захват системы убиквитина вирусами продолжает становиться центральной темой жизненного цикла вируса. Деубиквитинирующие ферменты (DUB) поддерживают гомеостаз убиквитина, удаляя модификации убиквитина из белков-мишеней, тем самым изменяя функцию белка, стабильность и сигнальные пути, а также выступая в качестве ключевых медиаторов между вирусом и его хозяином. В этом обзоре мы фокусируемся на множественных функциях DUB в RIG-I-подобных рецепторах (RLR) и стимуляторах антивирусных сигнальных путей, опосредованных генами интерферона (STING), онковирусной регуляции активации NF- κ B, жизненном цикле онковирусов. , а также потенциал ингибиторов DUB в качестве терапевтических стратегий.

1. Введение

Около 15–16% случаев рака связаны с инфекцией [1]. Вирусная инфекция — один из основных факторов риска развития рака, связанного с инфекцией.В настоящее время к известным онкогенным вирусам относятся вирус Эпштейна-Барра (EBV) [2–4], вирус герпеса саркомы Капоши (KSHV) [5], Т-клеточный лимфотропный вирус человека 1 типа (HTLV-1) [1, 6], вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HCV), вирус папилломы человека (HPV) и вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) [7]. EBV, также известный как вирус герпеса человека 4, был первым вирусом, который был связан со злокачественными опухолями человека. EBV — это двухцепочечный ДНК-вирус. ВЭБ поражает примерно 95% населения мира, что является наиболее распространенной и стойкой вирусной инфекцией у людей.HTLV был первым идентифицированным ретровирусом человека. Примерно у 3-5% людей, инфицированных HTLV-1, развивается Т-клеточная лейкемия / лимфома (ATL) взрослых, которая является агрессивной и смертельной злокачественной опухолью с немногими эффективными терапевтическими вариантами [8]. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦК) — пятая по распространенности злокачественная опухоль и третья по значимости причина смертей, связанных с раком. ГЦК — это рак с высокой летальностью и в основном связан с хроническими инфекциями ВГВ и ВГС, причем около 80% случаев ГЦК вызваны инфекциями ВГВ и ВГС [9].Около 5% случаев рака человека в мире вызываются ВПЧ [10]. ВИЧ-инфекция увеличивает риск рака в основном за счет иммуносупрессии и хронической активации иммунной системы [7] (Таблица 1).

лимфома непрямой Тип вируса Вирус, связанный с раком Типы рака Механизмы Ref. РНК вируса ВИЧ-1 Лимфомы (наиболее ВЭБ-положительные), саркома Капоши, вызванная KSHV, и цервикальная карцинома, связанная с ВПЧ, и аногенитальная карцинома непрямой HTLV-1 Взрослый Т-клеточный лейкоз / лимфома (ATL) прямой [6, 11] ВГС Гепатоцеллюлярный рак, неходжкинская лимфома (особенно B-клеточная лимфома) [14] ДНК-вирус ВГВ Гепатоцеллюлярный рак непрямой [14] ВПЧ Рак шейки матки, анального канала, вульвы и подгруппы рака головы и полового члена, плоскоклеточный рак шеи прямой [1] KSHV саркома Капоши, первичная выпотная лимфома прямая [10] EBV Карцинома носоглотки, рак желудка, неходжкинские лимфомы (nhls) и лимфома Беркитта, лимфома-убийца природы / Т-клеточная лимфома прямая [7–9] 9102 9102 4 Судьба и функция большинства белков зависят от посттрансляционных модификаций [11]. Убиквитин является модификатором посттрансляции и ключевой регуляторной молекулой, участвующей в различных клеточных действиях. Аберрантная активность системы убиквитина связана со многими заболеваниями, включая рак [12], инфекцию [13, 14] и нейродегенерацию [15]. Всем вирусам необходим хост-компьютер для поддержания инфекции и репликации. Следовательно, онковирусы полагаются на систему убиквитина на многих уровнях и даже захватывают систему убиквитина, чтобы удовлетворить свои потребности в выживании. Убиквитинирование является динамическим, и его можно обратить деубиквитинирующими ферментами (деубиквитиназами или DUB).Это объясняет, почему DUB являются основными регуляторами взаимодействия между вирусом и его хозяином. Некоторые вирусы даже кодируют вирусные деубиквитинирующие ферменты, чтобы влиять на множество процессов в клетке-хозяине. Однако соответствующие результаты исследований очень ограничены. На сегодняшний день выявление и полное использование DUB, связанных с вирусами, является постоянной проблемой [13]. Здесь мы рассматриваем текущие знания как с точки зрения хозяина, так и с точки зрения вируса, обсуждая, как DUB участвуют в жизненном цикле вируса и как онковирусы избегают или используют DUB для удовлетворения своих потребностей в выживании. 2. Общие функции DUB DUB поддерживают гомеостаз убиквитиновой системы путем расщепления полиубиквитиновых цепей или полного удаления убиквитиновых цепей из убиквитиновых белков с последующим генерированием и рециклингом свободного убиквитина [16]. Деубиквитинирование выполняет важные функции в регуляции убиквитин-зависимых путей, включая регуляцию клеточного цикла, гибель клеток, деградацию белка, функцию белка, экспрессию генов и передачу сигнала [17]. На данный момент около 100 DUB были идентифицированы в шести различных семействах и разделены на две категории (Таблица 2) [18, 19].Дисбаланс активности DUBs вовлечен в развитие множества заболеваний, включая рак, воспаление, неврологические расстройства и микробные инфекции [17]. DUB, такие как A20, OTULIN и CYLD, опосредуют NF- κ B и гибель клеток для поддержания оптимальной передачи сигнала и иммунного гомеостаза [20]. По сравнению с нормальными клетками, раковые клетки нуждаются в повышенном синтезе белков, способствующих росту, и способности к расщеплению белков для удовлетворения неконтролируемого митоза. Многие исследования были сосредоточены на изучении их функций и субстратов, чтобы выяснить роль DUB при определенных заболеваниях.Аномальная экспрессия генов, кодирующих DUBs, была обнаружена при раке человека. Мутантный ген-супрессор опухоли CYLD был идентифицирован при семейном цилиндроматозе, а CYLD подавляется при нескольких типах рака [21]. Hajek, et. al идентифицировали отдельную подгруппу плоскоклеточных карцином головы и шеи, ассоциированных с ВПЧ, которые имеют мутации TRAF3 / CYLD [22]. Множественные онковирусы используют эти DUB для редактирования цепей убиквитина и изменения передачи сигналов убиквитина, что способствует инфицированию, репликации и патогенезу вируса. На сегодняшний день вакцины против HBV и HPV уже начали снижать заболеваемость раком, приписываемым этим онковирусам. Однако вакцины против других онковирусов отсутствуют. В дополнение к профилактике с помощью вакцин, нацеливание на взаимодействие между онковирусами и их хозяином может привести к эффективным и недорогим стратегиям лечения с минимальной токсичностью. US США США , USP 10-16, USP 17 L1, USP 17 L2, USP 18-26, USP 27X, USP 28-54, USP L1, CYLD, OTUD710 Категории Семьи DUBs UCH UCH L1, UCH L3, UCH L5, BAP1 MJD ATXN3, ATXN3L, JOSD1, JOSD2 OTU OTUB1, OTUB2, OTUD1, OTUD3, OTUD4, OTUD5, OTUD6L, OTUD7, OTUD7, OTUD7, OTUD7, OTUD7, MINDY FAM63A, FAM63B, FAM188A, FAM188B Металлопротеазы JAMM AMSH, AMSH-LP, BRCC36, COPS5, COPSND6, MY310SH2410, MPIFD8, COPSND6, 910SHMF, EIFM8 Шесть классов DUB в геноме человека подразделяются на две категории: цистеиновые протеазы и металлопротеазы. Пять классов представляют собой цистеиновые протеазы: USP, убиквитин-специфические протеазы; UCH, убиквитинкарбоксиконцевые гидролазы; MJD, протеазы домена болезни Мачадо-Джозефа; OTU, протеазы опухоли яичников; MINDY, мотив, взаимодействующий с Ub-содержащим семейством DUB. Один класс — это металлопротеазы: JAMM, металлопептидазы, связанные с доменом JAMM / MPN. 3. DUB участвуют в противовирусных врожденных ответах В качестве первой линии защиты хозяина от вирусной инфекции рецепторы распознавания паттернов хозяина (PRR), включая RLR, toll-подобные рецепторы (TLR) и цитозольные датчики dsDNA (например, STING), распознают вирусные нуклеиновые кислоты, вызывающие врожденный иммунный ответ, что приводит к выработке интерферонов типа I (IFN) и провоспалительных цитокинов [23, 24].Использование или обход иммунных сигналов хозяина важно для успешного заражения вирусами. Тщательное понимание молекулярных механизмов между деубиквитинизацией, связанной с вирусами, и передачей сигналов противовирусного врожденного иммунитета необходимо для контроля инфекционных заболеваний и разработки терапевтических мишеней. 3.1. DUB участвуют в RLR-опосредованном врожденном иммунитете против РНК. Онковирусы РНК-вирусы в основном распознаются RLR. RLR распознают вирусные РНК через домен РНК-геликазы (RLD), а затем взаимодействуют с митохондриальным антивирусным сигнальным белком, MAVS [25].RLR включают в себя ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIG-I) и ген 5, связанный с дифференцировкой меланомы (MDA5), которые принадлежат к семейству цитозольных хеликаз РНК хозяина, которые распознают отдельные сигнатуры чужой РНК и запускают врожденные иммунные ответы против нескольких вирусных РНК. инфекции. После распознавания вирусной РНК через домен РНК-геликазы (RLD), RIG-I или MDA5 связываются с MAVS. K63-связанное полиубиквитинирование этих адаптеров важно для активации сигнала. С другой стороны, было показано, что DUB регулируют врожденный противовирусный иммунитет.Некоторые DUB негативно регулируют врожденную иммунную систему для защиты от чрезмерных саморазрушающих иммунных реакций и, таким образом, играют важную роль в поддержании баланса иммунной системы. USP21 [26], USP3 [27] и CYLD [28] негативно регулируют активацию RIG-I и MDA5 путем связывания и удаления цепей полиубиквитина, связанных с K63. Деубиквитиназы OTUB1 / 2 [29, 30] и MYSM1 [31] ингибируют K63-связанное убиквитинирование TRAF3 / 6 и негативно регулируют продукцию IFN. OTUD1 может также удалять K48-связанное убиквитинирование из Smurf1, которое нацелено на MAVS для K48-связанного убиквитинирования и деградации, внося вклад в деградацию MAVS [25].Zhang et al. обнаружил, что вирусная инфекция РНК может использовать ось OTUD1-Smurf1 через сигнальный путь NF- κ B, чтобы способствовать подавлению регуляции белков MAVS, TRAF3 и TRAF6 и продукции IFN [32]. В дополнение к DUB, упомянутым выше, хозяин также использует позитивную регуляцию DUB против вирусной инфекции. USP15 снижает K48-связанное убиквитинирование TRIM25 (направленное на RIG-I K63-связанное убиквитинирование и активацию), что приводит к его стабилизации [33] и способствует активации RIG-I.USP25 устраняет вызванное вирусом K48-связанное убиквитинирование, способствуя стабильности TRAF3 и TRAF6 [34] и положительно регулируя инициируемые РНК-вирусом врожденные иммунные ответы. USP1 и UAF1 связываются с TBK1, удаляют его полиубиквитинирование, связанное с K48, и обращают процесс деградации TBK1. Этот комплекс USP1-UAF1 усиливает индуцированную TLR3 / 4 и RIG-I активацию регуляторного фактора 3 IFN (IRF3) и последующую секрецию IFN- β [35]. Эти исследования показывают, что DUB играют критическую роль в регуляции инициируемого вирусом RIG-I-подобного пути и продукции IFN, которые имеют решающее значение для вирусов РНК для установления эффективной инфекции на ранней стадии (Рисунок 1). 3.2. DUB участвуют в STING-опосредованном врожденном иммунитете против ДНК онковирусов Клетки-хозяева экспрессируют несколько цитозольных ДНК-сенсоров для распознавания экзогенных вирусных нуклеиновых кислот, таких как DAI, DDX41, IFI16 и циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS). Эти сенсоры запускают сигнальные пути и активируют стимулятор адапторного белка генов IFN (STING; также известный как MITA), чтобы вызвать экспрессию IFN типа I [36]. STING — это ключевой белок-адаптер для большинства путей распознавания ДНК.Убиквитинирование STING, вызванное вирусной инфекцией, играет критическую роль в передаче сигналов, запускаемой вирусом [37]. K27- или K63-связанное убиквитинирование, опосредованное различными убиквитинлигазами E3, такими как TRIM32, AMFR и INSIG1 [38, 39], необходимо для полной активации STING. Вирусы с двухцепочечной ДНК, такие как EBV, используют убихиназу TRIM29 для убиквитинирования и разрушения STING, подавляя врожденный иммунитет хозяина, что приводит к сохранению вирусных инфекций ДНК [40]. Инфекция HSV может рекрутировать USP21 в STING посредством p38-опосредованного фосфорилирования USP21 по Ser538.USP21 деубиквитинирует полиубиквитиновую цепь, связанную с K27 / 63 на STING, что приводит к снижению продукции IFN типа I [41]. Во время инфекции HTLV-1 и HBV полимеразы Tax и HBV уменьшают K63-связанное убиквитинирование STING и нарушают взаимодействия между STING и TBK1, что приводит к потере функции STING и последующему нарушению активации IRF3, индукции IFN и противовирусного воздействия. ответ [42, 43]. Кроме того, USP13 удаляет K27-связанные полиубиквитиновые цепи из STING и затем снижает противовирусный иммунный ответ против ДНК-вирусов, нарушая рекрутирование TBK1 [44].Для подавления ДНК-вирусной инфекции USP18 рекрутирует USP20 независимым от ферментативной активности образом и помогает USP20 удалять K33- и K48-связанные цепи убиквитина из STING, тем самым предотвращая деградацию STING, вызванную вирусной ДНК-инфекцией [45] (Рисунок 1). HPV активирует UCHL1, чтобы очистить связанные с K63 убиквитиновые цепи от TRAF3, что приводит к снижению количества нижележащего сигнального комплекса TRAF3-TBK-1 для подавления пути IFN типа I [46]. Все еще необходимы дальнейшие исследования, чтобы найти и уточнить функции DUB при вирусной инфекции.Дополнительная информация поможет контролировать инфекционные заболевания и облегчить разработку клинических противовирусных методов лечения. 4. DUB регулируют инфекцию и активацию онковируса в зависимости от NF- κ B RLR-, TLR- и STING-индуцированный врожденный иммунный ответ способствует активации NF- κ B. NF- Передача сигналов κ B играет важную роль в иммунной регуляции, и ее роль была исследована почти во всех аспектах клеточной активности. Чтобы добиться успешного заражения, онковирусы разработали механизмы, позволяющие захватить путь NF- κ B.Несколько DUB являются ключевыми регуляторами сигнализации NF- κ B. Некоторые DUBs, такие как CYLD и A20, были тщательно изучены в отношении негативной регуляции передачи сигналов NF- κ B. На стадии вирусной инфекции стимуляция HCV усиливает экспрессию A20 / ABIN1, тем самым подавляя активность NF- κ B и приводя к неэффективной поляризации макрофагов M1, способствующей инфицированию HCV [58]. Деубиквитинирующий фермент EBV (v-DUB) BPLF1 ингибирует передачу сигналов TLR через MyD88- и TRIF-зависимые пути, удаляя убиквитиновые цепи из промежуточных продуктов передачи сигналов, таких как TRAF6, NEMO и I κ B α [59, 60].Это приводит к снижению активации NF- κ B и продукции провоспалительных цитокинов в ответ на EBV и способствует инфицированию вируса. Во время стадии инфекции онковирусы активируют DUB, ингибирующие NF- κ B, или кодируют вирусные DUB, нарушая секрецию противовирусных цитокинов и препятствуя врожденным противовирусным иммунным ответам, ингибируя активацию NF- κ B. NF- Активация κ B также играет важную роль в реактивации вируса, репликации и вирусопосредованной трансформации клеток.ВИЧ ингибирует CYLD, облегчая путь NF- κ B, играя важную роль в реактивации ВИЧ с латентного периода [61]. Кодируемый HTLV-1 Tax инактивирует негативные регуляторы NF- κ B, A20 и CYLD, что делает возможным хроническую активацию NF- κ B в клетках, трансформированных HTLV-1 [62]. USP20 деубиквитинирует TRAF6 и Tax, подавляя, таким образом, интерлейкин 1 β (IL-1 β ) и активацию NF- κ B, индуцированную Tax, что позволяет предположить, что USP20 является ключевым негативным регулятором индуцированного Tax NF- κ . B сигнализация [63].Белок Е6, кодируемый ВПЧ, нацелен на CYLD, что приводит к убиквитинированию и протеасомной деградации CYLD, чтобы вызвать активацию NF- κ B [64]. В кератиноцитах инфекция ВПЧ подавляет экспрессию CYLD, что приводит к усилению полиубиквитинирования с K63 и ядерной транслокации BCL-3, что приводит к активации сигнального пути NF- κ B [65, 66]. Мутация CYLD в ВПЧ-положительных плоскоклеточных карциномах головы и шеи (HNSCC) приводит к активации передачи сигналов NF- κ B и поддержанию эписомального ВПЧ в опухолях.В клеточных линиях первичной эффузионной лимфомы, инфицированных KSHV, кодируемый KSHV вирусный ингибирующий белок FLICE (vFLIP) K13 может индуцировать активацию NF- κ B, которая усиливает экспрессию A20. A20 взаимодействует с K13 и блокирует индуцированную K13 избыточную активацию NF- κ B способом отрицательной обратной связи [67, 68]. Регуляция передачи сигналов NF- κ B онковирусами не только важна для жизненного цикла вируса, но также способствует развитию злокачественных опухолей. Акцент на роли DUB в вирусной биологии и NF- κ B может способствовать профилактике и лечению рака, связанного с инфекциями. 5. Онковирусы используют Host DUB или кодируют v-DUB для облегчения вирусного заражения и репликации 5.1. EBV Латентный мембранный белок 1 (LMP1), кодируемый EBV, является важным канцерогенным белком. Наши предыдущие исследования показали, что LMP1 спасает вызванную p53 остановку клеточного цикла и апоптоз, способствуя K63-связанному убиквитинированию p53. LMP1 также ингибирует некроптоз клеток, модулируя убиквитинирование RIPK1 / 3 (рецептор-взаимодействующая протеинкиназа 1/3) [69, 70]. LMP1 также может индуцировать экспрессию UCH-L1 и может способствовать вирусной трансформации и прогрессированию лимфоидных злокачественных новообразований [71, 72].Ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) играет важную роль в стимулировании репликации и устойчивости генома EBV, а также в экспрессии латентного гена EBV. EBNA1 взаимодействует с USP7, который также известен как убиквитин-специфическая протеаза, ассоциированная с вирусом герпеса (HAUSP). Взаимодействие EBNA1 и USP7 может способствовать выживанию клеток и вносить вклад в функции EBNA1 на EBV oriP и ингибировать p53-опосредованные противовирусные ответы [73]. Семейство ядерного антигена 3 EBV (EBNA3) нацелено на деубиквитинирующие комплексы USP46 / USP12 и взаимодействует с ними.Комплекс проявляет активность DUB и способствует EBNA3-опосредованному росту лимфобластоидных клеток [74]. Помимо использования DUB хозяина, EBV может также кодировать вирусный деубиквитинирующий фермент, BPLF1, который является продуктом гена уклонения от иммунитета, который может подавлять противовирусные иммунные ответы во время первичной инфекции [47]. BPLF1 экспрессируется на поздней стадии литической инфекции EBV и включается в вирусные частицы. Он может устранять связанные с K63 и / или K48 цепи убиквитина и действовать как активный DUB во время продуктивного литического цикла и инфицирования EBV [48] (Таблица 3). цели онковирус v-DUB Типы деубиквитинирования пути EBV BPLF1 Lys48- или Lys63-связанный полиубиквитин TRAF6, NEMO, I κ B α-2 Ингибирующий путь сигнала TL 9103 NR 9104 9104 Nκ [47, 48] KSHV ORF64 Lys48- или Lys63-связанный полиубиквитин RIG-I Ингибирует передачу сигналов IFN, опосредованного RIG-I 9102 4 5. 2. KSHV KSHV-кодируемый регуляторный фактор 1 вирусного интерферона (vIRF1) может связываться с USP7 и снижать деубиквитиназную активность USP7 для стабилизации p53, тем самым нарушая путь передачи сигналов p53 [73]. Связанный с латентностью ядерный антиген (LANA) индуцирует экспрессию UCH-L1, что может приводить к вирусной трансформации и прогрессированию лимфоидных злокачественных новообразований [71]. Кодируемый KSHV белок тегумента ORF64, обладающий деубиквитиназной активностью, может ингибировать убиквитинирование RIG-I и подавлять опосредованную RIG-I передачу сигналов IFN.Это необходимо при заражении KSHV [49] (таблица 3). 5.3. HPV E6 и E7 — основные онкобелки, кодируемые HPV. USP11 и USP15 могут значительно повысить стабильный уровень Е6 и Е7 ВПЧ-16 за счет снижения их убиквитинирования и деградации, тем самым увеличивая онкогенный потенциал ВПЧ [75, 76]. 5.4. ВИЧ ВИЧ-1 Tat кодируется на ранней стадии после инфицирования и отвечает за усиление вирусной продукции. USP7 и USP47 стабилизируют белок Tat ВИЧ-1, удаляя его цепь полиубиквитинирования K48 [77].Стабилизация Tat приводит к усилению экспрессии гена HIV-1 , способствует распространению вируса, а также снижает иммунное распознавание в клетках, экспрессирующих ВИЧ-1 [78]. 5.5. HCV HCV кодирует основной белок и неструктурные (NS) белки NS3 и NS5A и способствует онкогенной трансформации, репликации и сборке вируса [9]. Исследования показывают, что NS5A связывается с белком опухоли яичника, деубиквитиназой 7B (OTUD7B) и усиливает активность OTUD7B DUB, что может способствовать репликации вируса и инфицированию [50]. Онковирусы используют DUB хозяина для стабилизации вирусных белков, что увеличивает онкогенный потенциал онковирусов. Онкогенные вирусные продукты нарушают сигнальные пути клетки-хозяина, повышая уровень специфической активности DUB или DUB, способствуя репликации и сохранению вирусного генома. Один DUB проявил противоположную роль в различных онковирусах, что указывает на то, что если DUB используется в качестве противовирусной мишени, необходимо учитывать потенциальное воздействие на другие вирусы. Дальнейшие исследования все еще необходимы для описания подробных механизмов между DUB и онковирусами. 6. Ингибиторы DUB (ДИ) как потенциальные терапевтические стратегии Ингибирование деубиквитинирующей активности протеасом — это новый метод лечения рака. Большинство DI — это низкомолекулярные соединения, выполняющие свою функцию путем подавления активности DUB. Убиквитинспецифические протеазы (USP) являются крупнейшим и наиболее разнообразным семейством DUB, и генные мутации, измененная активность или аномальная экспрессия USP связаны с множеством типов рака. Фармацевтические препараты являются привлекательными терапевтическими целями, и растет интерес к разработке селективных или специфических химических ингибиторов ферментов в качестве противовирусных и противораковых агентов.Специфичные для USP7 низкомолекулярные ингибиторы, HBX41, 108 и P5091, вызывают апоптоз, стабилизируя p53 в клетках множественной миеломы, устойчивых к традиционным методам лечения бортезомибом [55]. b-AP15 ингибирует USP14 и UCHL5 и, как было показано, ингибирует рост опухоли на множественных моделях солидных опухолей на мышах и ослабляет опухолевую инвазию при остром миелогенном лейкозе на моделях in vivo [56]. WPI130 нацелен на USP5, USP9X и USP14 и подавляет продукцию вирусного потомства нескольких РНК-вирусов, индуцирует апоптоз и подавляет рост клеток рака груди [53, 57].Ингибиторы USP1, GW7647 и ML323, ослабляют рост лейкозных клеток, клеток немелкоклеточного рака легкого и клеток остеосаркомы [52, 54]. В свете этих открытий, DI могут иметь важное значение как потенциальные терапевтические методы лечения множественных видов рака. Учитывая множественные функции DUB при вирусной инфекции, разработка ингибиторов, нацеленных на функциональную активность связанных с вирусом DUB или кодируемых вирусом DUB, может способствовать снижению онковирусных инфекций и может использоваться при инфекционно-ассоциированных раковых заболеваниях в качестве дополнительных методов лечения (Таблица 4) . 0 910 910 910 910 910 910 910 8 и UCH-L31212 USP ] 9107 G G G UCHL / USP / USP / USP [56, 57] DUB Ингибиторы (DIs) target Типы рака ссылка миелома [50] HBX -19,818 USP7 карцинома толстой кишки [51] HBX-28,25812 P5091 USP7 миелома [50] P22077 USP7 — [52] [53, 54] ML323 USP1 и некоторые DUB немелкоклеточный рак легкого и остеосаркома [53, 54] b-AP15 (VLX1500) UCHL5, USP14 и некоторые DUB неспецифический [55] WPI 130 USP5 / USP PR-619 Широкодиапазонный ингибитор DUB — [52] 7. Выводы и перспективы DUBs являются центральным компонентом системы передачи сигналов убиквитина для модуляции протеостаза и, как было показано, участвуют во всех аспектах жизненного цикла вируса. Чтобы избежать иммунных ответов хозяина, захват системы убиквитина вирусами продолжает становиться центральной темой вокруг вирусной инфекции и репликации. В этом обзоре мы обобщили недавние исследования, посвященные роли деубиквитиназ в противовирусных иммунных ответах, модуляции пути NF- κ B, а также онковирусной инфекции РНК и ДНК, репликации и патогенезе.Однако подробные механизмы взаимодействия вирусов, хоста и DUB все еще не ясны. Что касается потенциального использования ДИ в качестве терапевтических стратегий против рака, многие из них были идентифицированы, но ни один из них не использовался клинически. В качестве новой мишени для лечения рака необходимо решить множество проблем для дальнейшего понимания функции DUB с целью разработки соединений, которые ингибируют или индуцируют их активность для контроля патогенеза онковирусов. Related Post Промывание носа физраствором грудничку: польза, техника и меры предосторожности Отпадение пупка у новорожденных: сроки, уход и возможные осложнения Как сшить пеленки для новорожденного своими руками: пошаговая инструкция Развитие мелкой моторики у дошкольников: эффективные упражнения и игры Размеры пеленок для новорожденных: как выбрать оптимальный вариант Лечение насморка у новорожденных: эффективные методы и рекомендации педиатров Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт