Метаболические средства: Новости медицины фармации и здравоохранения

Содержание

Средства для улучшения метаболизма миокарда

Заказать препараты, улучшающие метаболизм миокарда

В нашей сети аптек можно заказать товары с доставкой до ближайшей аптеки.

Как это работает:

вы выбираете необходимое лекарство и заказываете доставку;
заезжаете за товаром, оплачиваете его и забираете — все просто.

Это наиболее удобный и комфортный способ, так как доставка лекарств на дом запрещена законом.

Препараты, улучшающие метаболизм миокарда — одни из самых популярных лекарств в аптеках, так как сердечная проблема очень актуальна. А мы рады предложить множество товаров по комфортным ценам.

Показания к применению

В зависимости от сложности заболевания, осуществляется назначение препарата.

В каких случаях рекомендованы лекарства:

инфаркт миокарда;
нарушения сердечного ритма;
врожденные и приобретенные пороки сердца;
кардиомиопатии различного генеза;
пороки сердца (врожденные и приобретенные) [1].

Средства оказывают положительное действие на орган и устраняют болезненные симптомы.

Противопоказания

Противопоказания напрямую зависят от индивидуальной реакции организма на вещества, которые содержатся в медикаментах.

Есть несколько общих пунктов, на которые следует обратить внимание:

индивидуальная непереносимость препарата и действующего компонента;
гиперчувствительность;
гиперурикемия.

Если после начала приема лекарства вы начинаете чувствовать себя плохо и понимаете, что состояние ухудшается — немедленно обратитесь к врачу. Возможно, требуется коррекция дозировки препарата или его замена.

Формы выпуска

Отличие между формами выпуска — количество действующего компонента. По необходимости — врач назначает оптимальную дозу, чтобы улучшить состояние пациента и провести лечение.

Какие формы представлены на нашем сайте?

таблетки;
растворы;
ампулы;
лиофилизат.

В некоторых случаях пользователь выбирает форму самостоятельно — в зависимости от личных предпочтений.

Страны изготовители

Страны изготовители — это место, где зарегистрирован препарат. На нашем сайте есть множество вариантов, в зависимости от рекомендаций врача или личных пожеланий пациента. Некоторые изготовители есть не во всех аптеках, однако благодаря нашему ресурсу, вы можете легко оформить доставку и забрать препарат самостоятельно.

Какие представлены на нашем ресурсе:

Российские;
Немецкие;
Итальянские;
Египетские;
Китайские.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТОВ НЕОБХОДИМО ОЗНАКОМИТЬСЯ С ИНСТРУКЦИЕЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Список литературы:

[i] МКБ 10, Хроническая ишемическая болезнь сердца [Электронный ресурс]. – 2018. — доступ по ссылке: http://mkb-10.com/index.php?pid=8099

Препараты для метаболизма (обмена вещества)

Заказать препараты для ускорения метаболизма

Большое влияние на здоровье человека оказывает метаболизм. При нарушении обмена веществ (по международной системе классификации имеет код E70-E90 [1]), помимо рекомендации изменить образ жизни, назначают лекарства.

На нашем интернет-ресурсе представлены препараты для ускорения обмена веществ, которые удобно искать по названию, производителю или действующему веществу. Так можно подобрать аналоги, которые будут по цене дешевле или дороже. Все препараты прошли сертификацию.

Выбрав лекарство, вы можете заказать его доставку в одну из наших 1200 аптек, которая находится рядом с вами. Филиалы сети есть в Москве, Санкт-Петербурге и областях. В аптеке производится оплата и получение заказа.

На нашем сайте действуют скидки, регулярно проводятся акции, что делает цену еще более выгодной.

Показания

Некоторые лекарства, ускоряющие обменные процессы, предназначены для похудения. Ведь при наборе лишнего веса процесс обмена замедляется и происходят сбои в организме, что вызывает различные заболевания.

Однако препараты для улучшения метаболизма используются не только для похудения. Обычно они направлены на устранение основных причин заболевания. Хотя нормализация веса часто играет решающую роль. Улучшить работу всех систем помогут правильно подобранные препараты.

Их назначают при таких состояниях:

неправильном питании;
сахарном диабете;
анемии;
гиподинамии;
ожирении;
гормональных расстройствах;
переедании;
гиповитаминозе;
обезвоживании.

Только справившись с этими проблемами, можно достичь восстановления нормального функционирования организма.

Противопоказания

Действие препаратов, усиливающих метаболизм, направлено на определенные органы (например, для нормализации пищеварения – затрагивают ЖКТ). При этом другие органы могут испытывать побочные воздействия.

Поэтому при приеме стоит внимательно изучить противопоказания:

Чувствительность к любому компоненту;
Период беременности и кормления грудью;

Болезни ЖКТ;
Патологии сердца;
Высокое давление;
Гормональные нарушения;
Онкологические заболевания;
Болезни почек и печени;
Глаукома;
Расстройства психики;
Мигрени;
Детям до 16 лет и пожилым после 60 лет.

При подборе средства нужно сообщить доктору обо всех имеющихся заболеваниях.

Формы выпуска

Выпускаются лекарственные средства в самых разнообразных формах. Отличие их состоит в консистенции, способе применения, воздействии на организм.

Медикаменты, улучшающие обменные процессы и представленные в нашем списке, производятся в таких формах в:

растворах;
таблетках для ускорения метаболизма;
капсулах.

В каком виде лучше принимать лекарство, решает специалист.

Страны-изготовители

Почти всеми известными фармацевтическими компаниями изготавливаются лекарства для улучшения обмена веществ.

В каталоге на нашем веб-ресурсе можно найти препараты, выпущенные такими производителями:

российскими;
израильскими;
французскими;
турецкими и другими.

Список литературы:

[i] МКБ-10. Доступ по ссылке http://mkb-10.com/index.php?pid=3248

Место комбинированной терапии в лечении больных с метаболическим синдромом | Жернакова

1. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. РКЖ 2006; 4: 45-50.

2. Jonsson B, Hansson L, Stalhammar NO. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and cost—effectiveness of intensive blood pressure lowering and low—dose aspirin in patients with hypertension. J Intern Med 2003; 253: 472-80.

3. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л., аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОР III). Фарматека 2009; 12: 98-103.

4. European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2007; 25: 1105-87.

5. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Кардиоваск тер профил 2008; 6(Приложение 2).

6. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S, et al. Effect of Low-Dose Perindopril/Indapamide on Albuminuria in Diabetes. Preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003; 41: 1063-71.

7. Mourad JJ, Nguyen V, Lopez-Sublet M, Waeber B. Blood pressure normalization in a large population of hypertensive patients treated with perindopril/indapamide combination: results of the OPTIMAX trial. Vasc. Health Risk Manag 2007; 3(1): 173-80.

8. Dahlof В, Gosse P, Gueret P, et al. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 2005; 23: 2063-70.

9. De Luca N, Mallion J, O’Rourke M, et al. Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treated with penndopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study. Am J Hypertens 2004; 17: 660-7.

10. ADVANCE — Action in Diabetes and Vascular Disease: patient recruitment and characteristics of the study population at baseline. Diabetes UK 2005. 1-7.

11. Результаты исследования ADVANCE у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2007; 3: 73-4.

12. PROGRESS Management Committee. PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study: status in March 1997. J Hum Hypertens 1998; 12: 627-9.

13. Мычка В.Б., Масенко В.Б., Творогова М.Г. и др. Применение периндоприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Артериал гиперт 2002; 8(1): 178-81.

14. Чазова, И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В., Двоскина И.М., Сергиенко В.Б. Цереброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика. Cons med 2003; 5(2): 61-4.

15. Giverts MM. Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001; 104(5): 14-8.

16. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshow JD, et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74(6): 1141-8.

17. Bossaller C, Auch-Schwelk W, Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion. Agets Actions 1992; 38: 171-7.

Метаболическая терапия в неврологии: новые подходы | Танашян М.М., Бархатов Д.Ю.

Неуклонный рост числа больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга ставит как одну из важнейших задач ангионеврологии предотвращение прогрессирования этих заболеваний и улучшение качества жизни пациентов. Наряду с высокой смертностью социально значимыми являются и последствия сосудистых заболеваний головного мозга – развитие повторных нарушений мозгового кровообращения (НМК), сосудистой деменции, а также нередко состояние стойкой инвалидности с потерей трудоспособности.

В патогенезе как острых, так и хронических форм цереброваскулярной патологии важную роль играет дефицит кислорода, который приводит к ограничению аэробного образования энергии вследствие нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрий. В результате происходят накопление активных форм кислорода, истощение запасов эндогенных антиоксидантов и активация перекисного окисления липидов клеточных мембран (ПОЛ), что может приводить к гибели клеток мозга [6,20]. Ранее было показано, что активация ПОЛ наблюдается не только при острых НМК, но и при хронических цереброваскулярных заболеваниях (ХЦВЗ): дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) и последствиях НМК, так как мозг больных при этих состояниях находится в условиях хронической гипоксии вследствие развития гипертонической или атеросклеротической ангиопатии. В связи с этим становится очевидной целесообразность использования в комплексной терапии хронических сосудистых заболеваний мозга препаратов, способных защищать мозг от гипоксии и тем самым тормозить ПОЛ [1,5].
Оптимальная тактика лечения ишемического инсульта заключается в проведении тромболитический терапии в первые 3–4,5 ч после возникновения первых признаков инсульта. Однако в связи со сложностями доставки больного в указанное время, наличием множества противопоказаний к такому виду лечения, не всегда адекватным оснащением неврологических учреждений она проводится не более чем у 1–3% от общего числа больных с ишемическим инсультом [7]. Из других методов, применяемых в остром периоде ишемического инсульта, следует отметить: гиперволемическую гемодилюцию с целью увеличения церебральной перфузии, антикоагулянтную и антиагрегантную терапию, поддержание АД на оптимальных цифрах, борьбу с осложнениями острого периода инсульта. Последнее время с целью нейропротекции стала широко применяться антиоксидантная терапия [4,12,15]. Терапия больных с ХЦВЗ включает неспецифическое профилактическое лечение с учетом факторов риска, имеющее целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания и включающее:
• нормализацию АД, углеводного и липидного обмена при их нарушении;
• борьбу с курением, ожирением и гиподинамией;
• ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров;
• при стенозирующем атеросклерозе магистральных артерий головы – оперативную коррекцию.
В связи с той большой ролью, которую играет оксидантный стресс в гибели мозгового вещества, больным с цереброваскулярными заболеваниями показаны курсы антиоксидантной терапии [17,19]. Эффективность антиоксидантной терапии при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях подчеркивается большим количеством исследователей [18,23].
Ведущими российскими научными учреждениями (ИБХФ им. Н.М. Эмануэля РАН, НИИ фармакологии РАМН и ВНЦ БАВ) был разработан 3–окси–6–метил–2– этилпиридина сукцинат. Являясь многофункциональным препаратом, он действует, как антиоксидант, а с другой стороны, благодаря наличию в его формуле янтарной кислоты проявляет антигипоксические свойства, улучшая энергетический обмен в клетке. Являясь структурным аналогом витамина В6, имеет в своей фармакологической формуле метаболит цикла трикарбоновых кислот – сукцинат, обеспечивающий гораздо более мощные антиоксидантные и антигипоксические свойства, нежели другие антиоксидантные препараты, оказывающие позитивное влияние на основные звенья патогенеза заболеваний, связанных с процессами свободно–радикального окисления и кислородозависимыми патологическими состояниями. Кроме того, его химическая формула и механизм действия объясняют его чрезвычайно малые побочные эффекты, хорошую переносимость и минимум противопоказаний [4,8]. На фармацевтическом рынке препарат представлен российской компанией «Сотекс» под названием «Нейрокс». Также он обладает антиатерогенным, ноотропным, ГАМК–протективным действиями. Доказана целесообразность использования препарата в комплексной терапии инсульта и других заболеваний нервной системы, при которых имеют место повышение скорости перекисного окисления липидов, гипоксия, нарушения мозгового метаболизма. Благодаря многофакторному механизму действия фармакологические эффекты препарата реализуются на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом. При этом он:
• активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;
• оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионные каналы;
• обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран;
• блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;
• оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу;
• оптимизирует реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Таким образом, Нейрокс улучшает энергетический обмен клетки, активирует энергосинтезирующие функции митохондрий, влияет на содержание биогенных аминов и улучшает синаптическую передачу. За счет наличия в его составе молекулы сукцината препарат оказывает влияние на работу дыхательной цепи, повышая ее эффективность; ингибирует свободнорадикальное окисление липидов мембран, связывая их перекисные радикалы; повышает активность антиоксидантных ферментов, ответственных за образование и расходование активных форм кислорода (в частности, супероксиддисмутазы).
Антистрессорное действие препарата выражается в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных показателей, восстановлении циклов сон–бодрствование, а также нарушенных процессов обучения и памяти, в снижении дистрофических, морфологических изменений, возникающих после стресса в различных структурах мозга. Нейрокс обладает геропротекторным действием; оказывает отчетливое корригирующее влияние на нарушенные при старении процессы обучения и памяти, улучшая процесс фиксации, сохранения и воспроизведения информации; способствует восстановлению эмоционального и вегетативного статуса; уменьшает проявления неврологического дефицита; снижает в мозге и крови уровни маркеров старения – липофусцина, малонового альдегида, холестерина. Механизм геропротективного действия препарата связан с его антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать процессы перекисного окисления липидов, с прямым мембранотропным эффектом, способностью восстанавливать ультраструктурные изменения гранулярной эндоплазматической сети и митохондрий, модулировать работу рецепторов. Ноотропные его свойства выражаются в способности улучшать процессы обучения и памяти, противодействовать угасанию привитых навыков и рефлексов. Препарат модулирует рецепторные комплексы мембран мозга, в частности, бензодиазепиновые, ГАМКергические, ацетилхолиновые рецепторы. Он обладает антиатерогенным действием: снижает гиперлипидемию, препятствует активации перекисного окисления липидов, повышает активность антиоксидантной системы, тормозит локальные сосудистые механизмы атерогенеза, уменьшает риск развития патологических изменений в сосудистой стенке. Нейрокс снижает содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. Кроме того, он подавляет агрегацию тромбоцитов и стабилизирует биологические мембраны (в частности, мембраны эритроцитов и тромбоцитов), ингибирует синтез тромбоксана А, лейкотриенов и усиливает синтез простациклина. Нейрокс способен оказывать выраженное потенцирующее действие на эффекты нейропсихотропных препаратов. Под его влиянием усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, снотворных, противосудорожных и аналгезирующих средств, что позволяет снизить их дозы и таким образом уменьшить побочные эффекты.
Нейрокс оказался высокоэффективным при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Показано как профилактическое, так и лечебное действие препарата при данных заболеваниях [13]. Так, его курсовое применение в дозе 300–400 мг/сут. парентерально у больных ХЦВЗ на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза оказывало выраженное положительное влияние. При ХЦВЗ в фазе декомпенсации Нейрокс следует назначать внутривенно струйно или капельно в дозе 100 мг 2–3 раза в сут. на протяжении 14 дней. Затем – внутримышечно по 100 мг/сут. в последующие 2 нед. Для проведения профилактических курсов лечения при ХЦВЗ препарат вводят внутримышечно в дозе 100 мг 2 раза в сут. на протяжении 10–14 дней. Переносимость препарата хорошая, что позволяет рекомендовать Нейрокс в базовую терапию больных ХЦВЗ.
Эффективность препарата Нейрокс была неоднократно доказана в различных клинических исследованиях. Так, в 2010 г. на базе ЦКБ Управления делами президента РФ было проведено исследование действия препарата Нейрокс у 44 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения [3]. На фоне терапии отмечалась положительная динамика в восстановлении сознания, регресса очаговых неврологических симптомов. В наблюдении не было зарегистрировано нежелательных явлений и аллергических реакций, напрямую связанных с используемым препаратом или режимом дозирования.
Полученные результаты исследования свидетельствуют о клинической эффективности, хорошей переносимости терапии Нейроксом у больных с легким и среднетяжелым ишемическим инсультом.
В открытое сравнительное контролируемое исследование на базе НИИ терапии СО РАМН [15] были включены 60 пациентов обоего пола с подтвержденным диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия 1–2 ст.». Терапия препаратом Нейрокс проводилась в течение 15 дней. Выявлено положительное влияние Нейрокса на окислительный потенциал липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а именно – уменьшение предрасположенности к окислительным процессам ЛПНП in vivo под влиянием препарата. Выявлен дополнительный эффект препарата основной группы (Нейрокс) на антиоксидантный потенциал ЛПНП, а именно – повышение содержания в ЛПНП липофильных антиоксидантов a–токоферола и b–каротина, что более положительно характеризует Нейрокс в отношении антиоксидантных свойств. Отмечен более выраженный противоастенический эффект по 4 субшкалам: общей астении, сниженной активности, сниженной мотивации и психической астении. Выявлено положительное влияние препарата на уровень тревожности. Детальный анализ по субшкалам тревоги выявил положительную динамику в подгруппе «выраженная тревога» (p
Авторы другого исследования отметили хорошую переносимость этилметилгидроксипиридина сукцината, его полную совместимость с другими назначавшимися лекарственными средствами в лечении цереброваскулярных заболеваний [13]. Оказалось, что максимальный эффект наблюдался при одновременном проведении немедикаментозного лечения и нейрореабилитационных мероприятий. Полученные результаты позволили авторам констатировать, что максимально раннее начало лечения (желательно – в первые часы от момента развития инсульта) обеспечивает его достоверно более высокую эффективность. Полученные результаты подтверждают целесообразность применения этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокс) у больных с различными клиническими проявлениями сосудистого поражения головного мозга. Необходимо максимально раннее начало введения препарата, назначение повторных курсов его введения одновременно с назначением антиагрегантов, при строгом контроле артериального давления и устранении других имеющихся факторов сердечно–сосудистого риска.
В Научном центре неврологии РАМН также было проведено изучение влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на основные субъективные и объективные проявления ХЦВЗ, а также влияние препарата на психоэмоциональное состояние пациентов по шкалам депрессии и астенизации у больных с ХЦВЗ. Под воздействием препарата отмечено улучшение состояния пациентов и уменьшение выраженности наиболее часто встречающихся клинических проявлений данной патологии – астенического синдрома, вегетативных и вестибулярно–мозжечковых нарушений. Показано достоверное улучшение когнитивных функций по результатам когнитивных вызванных потенциалов Р300. Препарат не влияет на основные параметры сердечной деятельности (артериальное давление и частота пульса) и не мешает достижению оптимального гипотензивного эффекта на фоне адекватно подобранной гипотензивной терапии.
Ряд работ посвящен применению препарата Нейрокс и при других формах церебральной дисфункции: хронических эпилептогеннных очагах, синдроме хронической усталости и т.д. [2,4,7,9,11]. Подчеркивается достоверное многофакторное положительное действие препарата (при отсутствии противопоказаний).
Таким образом, на основании многочисленных исследовательских работ показано, что препарат Нейрокс обладает широким спектром фармакологического действия, позволяющим с успехом применять его при всех формах ишемических цереброваскулярных заболеваний.

Литература
1. Антипенко Е.А.,Густов А.В. Антиоксидантная терапия при дисциркуляторной энцефалопатии. Журн неврол и психиат. 2010; 110: 7 :53–55.
2. Арцимович Н.Г., Галушина Т.С. Синдром хронической усталости. М.: Научный мир, 2001.
3. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения Нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга. РМЖ, 2010, № 8.
4. Батышева Т.Т., Артемова И.Ю., и др. Хроническая ишемия мозга: механизмы развития и современное комплексное лечение // Справочник практического врача. Т. 3. М., 2004 С. 18–23
5. Биленко М.В. Теоретические и экспериментальные обоснования применения антиоксидантной терапии для профилактики острых ишемических повреждений в органах. В кн: Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. М.– 1982.– С. 195–213.
6. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. Соросовский образовательный журнал, 2001, № 7, С. 21–27.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001
8. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Платонова И.А. Терапия ишемического инсульта. Consilium medicum (спецвыпуск «Неврология») 2003; 18–25
9. Дамулин И.В., Захаров В.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых/ Под ред. Н.Н.Яхно. – М.: Универсум Паблишинг, 1997.
10. С.Н.Дума, Ю.И.Рагино Роль антиоксидантов в коррекции психовегетативных, астенических и когнитивных нарушений. Журнал «Трудный пациент» / Архив / № 4–2011 /
11. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995.
12. Камчатнов П.Р., Михайлова Н.А., Жданова С.В. Коррекция свободнорадикального окисления у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Трудный пациент. 2010; 8: 6–7: 26–30.
13. Камчатнов П.Р. Применение препарата Нейрокс™ у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Справочник поликлинического врача, 2010, N 9.–С.54–57.
14. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. // Клиническая неврология. Медицина, 2002.
15. М.В.ПУТИЛИНА Комплексная терапия последствий ишемии мозга. Журнал «Медицинский совет» №9–10 (2010)
16. Смирнова И.Н., Суслина З.А., Танашян М.М. и др. Антиоксидантное и нейротрофическое действие цитофлавина при хронических цереброваскулярных заболеваниях // Вестник Санкт–Петербургской Гос. мед. академии им. И.И. Мечникова. – 2002. – № 3, С. 110– 114.
17. Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М. соавт. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях //
18. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю. и др. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2000. – № 10. – С. 34–38.
19. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантное действие милдроната и L–карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Экспер. и клин. фармакол. – 2003.– № 3. – С. 32 – 35.
20. Фёдорова Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемических повреждений). Дис. … докт. биол. наук. М., 2004.
21. Шмырев В. И., Крыжановский С. М. Опыт применения отечественного препарата церетон у больных в остром периоде ишемического инсульта // Журн. Неврол и психиатр. 2008; 12: 46–49.
22. Clemens J.A. Cerebral ischemia gene activation,neuronal injury, and the protective role of antioxidants. Free Radic Biol Med. 2000; 28: 10: 1526–1531.
23. Kontos H.Oxygen Radical in Cerebral ischemia: The2001Willis ture. Stroke. 2001; 32: 2712–2716.

Возможности коррекции метаболических нарушений в ротовой жидкости с помощью гигиенических средств антиоксидантной направленности

В результате проведенных исследований было показано, что применение зубных паст PRESIDENT ускоряет нормализацию метаболического статуса ротовой жидкости у детей с заболеваниями пародонта на фоне психоневрологических нарушений. До проведения коррегирующих мероприятий активности каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы были существенно повышены, что косвенно указывало на возросшую потребность в нейтрализации свободных радикалов и реактивных молекул, в результате развития окислительного стресса. В ходе проведения терапии часть детей, в течение месяца использовала, в качестве гигиенического средства, лечебно-профилактическую зубную пасту PRESIDENT, другая часть использовала другие гигиенические средства. На повторном приеме у пациентов вновь собиралась и исследовалась ротовая жидкость. В итоге у пациентов, использовавших исследуемую зубную пасту, практически все показатели ферментного звена антиоксидантной системы достигли значений группы относительно здоровых детей, тогда как у пациентов, использовавших свои гигиенические средства, значения активностей ферментов все еще указывали на наличие дисбаланса в прооксидантно-антиоксидантной системе.

В настоящее время наблюдается высокая распространенность воспалительных заболеваний пародонта у детей. В структуре стоматологической патологии заболевания пародонта уступают по распространенности только кариесу. Известно, что стоматологический статус пациентов, имеющих различные формы психоневрологических расстройств (ПНР), отличается в сторону ухудшения по ряду объективных и субъективных факторов [8]. Этому могут способствовать сопутствующая анатомическая патология ротовой полости, отсутствие у таких детей, а нередко и их родителей, приверженности к стоматологическому лечению, метаболическая терапия соматической патологии. Ввиду этого своевременная диагностика и лечебные мероприятия заболеваний пародонта у детей, в том числе с ПНР, должны являться приоритетными в работе стоматологов.

Важную роль в патогенезе заболеваний полости рта играет ротовая жидкость (РЖ), играющая защитную, буферную, регуляторную, питательную, выделительную и др. функции. В связи с чем биохимические показатели РЖ являются достаточно информативными для оценки метаболического статуса при патологии пародонта и могут применяться в качестве неинвазивного метода лабораторной диагностики при соматических патологиях [1, 2, 5]. Одним из ключевых звеньев патогенеза многих заболеваний является такой типовой патологический процесс, как окислительный стресс (ОС). Он развивается при условии интенсификации свободнорадикальных процессов, часто на фоне сниженного потенциала антиоксидантной системы (АОС). АОС представлена в организме двумя звеньями: неферментным (витамины С, Е, тиолсодержащие высоко- и низкомолекулярные вещества и др.) и ферментным (каталаза, супероксиддисмутаза, ферменты метаболизма глутатиона и др.). Наличие мощных реактивных ионов гипохлорита и гипотиоцианата, выполняющих антимикробную функцию, а также тесный контакт с кислородом воздуха, определяют важную роль АОС в метаболизме РЖ [7, 11, 13]. В связи с этим интерес представляет изучение новых подходов к коррекции, с использованием природных или синтетических средств антиоксидантной направленности [3, 4, 9, 11]. Одни из таких перспективных методов – применение лечебно-профилактических зубных паст на основе растительных антиоксидантов, к таким пастам относится PRESIDENT (Betafarma S.p.a., Италия), имеющая ряд продуктов для детей разного возраста. В ее состав входят такие компоненты, как витамин Е, экстракты лимона, липы, шалфея, ромашки, алоэ и др. Все это позволяет предположить эффективность данной зубной пасты для коррекции нарушений окислительного метаболизма в ротовой полости.

Целью настоящего исследования явился анализ влияния зубных паст PRESIDENT Junior 6+ и PRESIDENT Teens 12+ на биохимические показатели антиоксидантной системы в РЖ детей с заболеваниями пародонта на фоне психоневрологических нарушений.

Материалы и методы

Осмотр детей проводился на базе детского стоматологического отделения стоматологической поликлиники ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (г. Краснодар). Исследования проводились только после получения информированного письменного согласия от родителей обследованных детей. Всего были обследованы 125 детей. Соотношение по полу в среднем составляло 1:1,3 с преобладанием девочек. Были сформированы две контрольные группы здоровых детей: группа К1 (дети в возрасте 7-12 лет, n=22) и группа К2 (дети в возрасте 13-17 лет, n=26). Также были сформированы 2 опытные группы, представленные детьми с психоневрологическими нарушениями и различными заболеваниями пародонта до коррекции: группа 1 (дети в возрасте 7-12 лет, n=39) и группа 4 (дети в возрасте 13-17 лет, n=38). Затем группы 1 и 4 разделялись каждая на две группы. Две из них, представленные теми же детьми, что входили в состав 1 и 4 групп, но после проведения коррекции с использованием зубных паст PRESIDENT Junior 6+ (группа 2, дети в возрасте 7-12 лет, n=20) и PRESIDENT Teens 12+ (группа 5, дети в возрасте 13-17 лет, n=18). Группы 3 (дети в возрасте 7-12 лет, n=20) и 6 (дети в возрасте 13-17 лет, n=19) были сформированы аналогично 2 и 5, но в них дети пользовались собственными средствами гигиены полости рта.

В ходе обследования детям и их родителям была прочитана подробная лекция об использовании средств гигиены полости рта, все дети были обучены стандартной методике чистке зубов. В ходе проведения лечебных мероприятий они должны были в течение месяца дважды в день под контролем родителей чистить зубы не менее 3 минут. Также всем детям была назначена основная терапия в зависимости от вида и тяжести стоматологической патологии. Через месяц на повторном осмотре у них собирали нестимулированную РЖ в стеклянные пробирки утром натощак, после ополаскивания ротовой полости кипяченой водой, и не ранее одного часа после чистки зубов и завтрака. Полученная биологическая жидкость подвергалась центрифугированию при 3000 об/мин в течение 15 минут, для дальнейших исследований использовалась прозрачная надосадочная жидкость, без малейших следов крови.

В РЖ определяли содержание общего белка по реакции с пирогаллолом, с использованием наборов реагентов «Витал Девелопмент Корпорэйшн» (Санкт-Петербург, Россия). Для оценки функционирования ферментного звена АОС осуществляли определение активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), глутатионредуктазы (ГР) и глутатионпероксидазы (ГПО) в неразведенной РЖ. Определение активности КАТ осуществляли по способу, основанному на регистрации убыли пероксида водорода в УФ области спектра. Активность СОД определяли по степени ингибирования окисления кверцетина. Активность ГПО определяли по методу, основанному на определении расходования восстановленного глутатиона при внесении в систему гидроперекиси трет-бутила, активность глутатионредуктазы (ГР) определяли по регистрации убыли НАДФН при восстановлении глутатиона [10]. Ферментативную активность в РЖ рассчитывали на 1 мг белка.

Статистическую обработку полученных экспериментальных данных проводили в соответствии с принятыми методами вариационной статистики, с использованием программного обеспечения, находящегося в свободном доступе. Для сравнения групп пользовались критерием Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони.

Результаты и обсуждение

В результате проведенных исследований функционирования ферментов АОС в группах детей с патологией пародонта на фоне ПНР были получены данные, указывающие на повышение активности СОД, КАТ, ГПО и ГР, то есть ферментов всех трех линий антиоксидантной защиты (табл. 1), что демонстрирует возросшую потребность в нейтрализации свободных радикалов и реактивных молекул, в результате интенсификации окислительных процессов в полости рта и развития окислительного стресса.

Таблица 1
Показатели функционирования ферментов антиоксидантной системы у детей с заболеваниями пародонта при психоневрологических нарушениях и коррекции зубными пастами PRESIDENT (M±m)

Группа	СОД, ед./л на 1 мг белка	КАТ, ммоль/ (мин*л) на 1 мг белка	ГПО, мкмоль/мин на 1 мг белка	ГР, мкмоль/мин на 1 мг белка
К1	18,30± 0,73	33,01± 1,16	0,143± 0,004	7,01± 0,21
К2	27,89± 0,99	19,46± 0,83	0,120± 0,004	4,23± 0,15
Группа 1	22,58± 0,85¹	53,32± 2,11¹	0,435± 0,015¹	18,92± 0,57¹
Группа 2	19,33± 0,75	18,10± 0,74³	0,080± 0,005³	1,69± 0,05³
Группа 3	21,66± 0,93	41,87± 1,52^4,5	0,170± 0,008^4,5	11,54± 0,40^4,5
Группа 4	36,27± 1,39²	33,46± 1,30²	0,182± 0,005²	12,30± 0,46²
Группа 5	24,35± 1,03⁶	29,78± 1,09	0,154± 0,005	7,64± 0,33⁶
Группа 6	30,49± 1,53^7,8	28,10± 1,14	0,158± 0,009	12,89± 0,54⁸

Примечание: ¹ — p<0,05 при сравнении 1 группы с К1, ² — p<0,05 при сравнении 4 группы с К2, ³ — p<0,05 при сравнении 2 группы с 1, ⁴ — p<0,05 при сравнении 3 группы с 1, ⁵ — p<0,05 при сравнении 3 группы с 2, ⁶ — p<0,05 при сравнении 5 группы с 4, ⁷ — p<0,05 при сравнении 6 группы с 4, ⁸ — p<0,05 при сравнении 6 группы с 5.

После проведения коррекции лечебно-профилактическими пастами у детей 8-12 лет отмечается снижение активности ферментов. Наиболее выраженные изменения происходили в группе 2, в которой дети использовали зубную пасту PRESIDENT Junior 6+. Так активность СОД достигла величин контрольной группы, а активности КАТ, ГПО и ГР снизились даже несколько ниже значений группы К1. В совокупности с данными о клинической эффективности применения данной зубной пасты, такие результаты лечения можно рассматривать как положительные и говорить о перспективах применения таких паст в стоматологической практике [6]. В группе 3, без применения исследуемой зубной пасты, показатели активностей ферментов оставались высокими. Активность СОД осталась на уровне до лечения, КАТ снизилась на 21%, но осталась на 26% выше значений группы К1. Активность ГПО существенно снизилась, практически до контрольных значений, а ГР снизилась на 39%, но осталась выше контрольных значений на 64%.

В группах детей 13-17 лет наблюдались не столь выраженные различия между исследуемой и традиционной терапией, что может быть связано с менее тщательным родительским контролем в старшем возрасте и с более длительным течением стоматологической патологии. Однако выявленные изменения также оказались в пользу коррекции с использованием исследованной зубной пасты. Так активность СОД в 5-й группе снижалась на 32%, достигая контрольных цифр, тогда как в 6-й только на 15%. Активность ГР в 5-й группе снижалась до значений группы здоровых детей, в то время как в 6-й группе значимых изменений не происходило. Активности КАТ и ГПО практически не изменились в обеих группах.

Выводы

Таким образом, наглядно показано, что зубные пасты, включающие в себя вещества антиоксидантной направленности, способны модифицировать обмен веществ в ротовой жидкости, что, несомненно, повлечет изменения в метаболизме тканей пародонта. В частности продемонстрировано, что используемые зубные пасты способны купировать явления окислительного стресса, что, как показано в ряде клинических исследований, приводит к ускорению сроков выздоровления [6]. Поэтому зубные пасты PRESIDENT Junior 6+ и PRESIDENT Teens 12+ могут быть рекомендованы для регулярного использования в профилактических целях соответствующими возрастными группами детей, что особенно актуально для детей с высоким риском развития заболеваний пародонта, к которым относятся и дети с различного характера ПНР.

ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Фаропонова Е.А.

Список литературы

Алексеенко Е.А., Попов К.А., Быков И.М., Сепиашвили Р.И. Метаболические изменения биохимических показателей на местном и системном уровнях у пациентов с аллергическими заболеваниями // Аллергология и иммунология. – 2016. – Т. 17, № 2. – С. 93-97.
Афанасьева Л.Р. Функциональные свойства и состав ротовой жидкости у детей с нарушением развития интеллекта // Современная стоматология. – 2000. – №3. – С. 24-26.
Басов А.А., Быков И.М., Федулова Л.В., Джимак С.С., Барышев М.Г. Коррекция окислительного метаболизма в крови и тканях внутренних органов у лабораторных животных с помощью реакций изотопного D/H обмена // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2016. – Т. 11, № 1. – С. 103-107.
Быков И.М., Басов А.А., Быков М.И., Ханферьян Р.А. Сравнительная оценка антиокислительной активности и содержания прооксидантных факторов у различных групп пищевых продуктов // Вопросы питания. – 2014. – Т. 83, № 4. – С. 75-81.
Быков И.М., Мелконян К.И., Алексеенко Е.А., Попов К.А. Перспективы неинвазивной диагностики нарушений свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при сахарном диабете 2 типа // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 3-4. – С. 531-534.
Волобуев В.В., Фарапонова Е.А., Быкова Н.И., Гуленко О.В. Оценка эффективности детских зубных паст «PRESIDENT» в комплексной терапии катарального гингивита у детей // Научный альманах. – 2015. – № 8 (10). – С. 935-939.
Горкунова А.Р., Быков И.М., Басов А.А., Лапина Н.В. Изменение иммунологической реактивности и функционирование тиоловой системы антиоксидантной защиты на локальном и системном уровне при хроническом пародонтите и коморбидной патологии // Аллергология и иммунология. – 2014. – Т. 15, № 3. – С. 186-190.
Гуленко О.В., Волобуев В.В., Севастьянова И.К., Быкова Н.И., Фарапонова Е.А., Хагурова С.Б. Структурно-функциональный анализ стоматологического статуса у детей с умственной отсталостью // Кубанский научный медицинский вестник. – 2013. – № 6. – С. 81–85.
Дмитриева Л.А., Просвирова Е.П. Клинико-лабораторная оценка эффективности применения мексидола в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита // Пародонтология. – 2004. – №4. – С. 12-15.
Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. – СПб.: Интермедика, 2002. – 600 с.
Николаев И.В., Колобкова Л.Н., Ландесман Е.О., Степанова Е.В., Королева О.В. Антиоксидантная и пероксидазная активность слюны при воспалительных заболеваниях пародонта и возможность их коррекции // Биомедицинская химия. – 2008. – Том 54. – №. 4. – С. 454-462.
Омаров И.А., Болевич С.Б., Саватеева-Любимова Т.Н., Силина Е.В., Сивак К.В. Окислительный стресс и комплексная антиоксидантная энергокоррекция в лечении пародонтита // Стоматология. – 2011. – №1. – С. 10-17.
Chappie I. L. Oxidative stress, nutrition and neutrogenomics in periodontal health and disease // Int. J. Dent. Hyg. – 2006. – Vol. 4. – Suppl. 1. – Р.15-21

Рецензенты:

Быков Илья Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фундаментальной и клинической биохимии, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Краснодар;
Литвинова Татьяна Николаевна, доктор педагогических наук, профессор кафедры фундаментальной и клинической биохимии, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Краснодар.

Выбор метаболической терапии при лечении больных с ишемической болезнью сердца

Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) продолжительное время рассматривалось с позиций улучшения кардиогемодинамики. Известно, что патогенетически обусловленное действие традиционных лечебных средств направлено на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода в кардиомиоцит. Препараты, которые влияют на гемодинамические параметры, эффективны, когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от ишемических изменений.

Вот почему в последние десятилетия научный поиск фармакологов, фармацевтов и клиницистов был направлен на синтез, создание и внедрение в медицинскую практику кардиопротекторов — средств, которые успешно устраняют нарушение клеточного метаболизма, ионного гомеостаза и функций мембран кардиомиоцитов, предупреждая развитие необратимых процессов в миокарде. И на сегодняшний день метаболическая терапия полноправно заняла ведущее место в схемах лечения сердечно-сосудистой патологии, войдя в международные рекомендации [1–4].

Возникновение метаболического подхода в лечении ИБС традиционно связывают с глюкозо-инсулино-калиевой смесью (ГИК), которую в 1962 году D. Sodi-Pallaris и соавт. впервые применили в нерандомизированном исследовании и показали, что ГИК положительно влияет на динамику ЭКГ при остром инфаркте миокарда, улучшает раннюю выживаемость. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что ГИК, как и никотиновая кислота, снижает высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) адипозоцитами, а это, в свою очередь, способствует снижению концентрации СЖК в зоне ишемизированного миокарда. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что, блокируя окисление СЖК, можно достичь значительной активации окисления глюкозы. Именно такой фармакологический подход получил наибольшее распространение в метаболической терапии ИБС и стабильной стенокардии напряжения. Вот почему оптимальным эффектом метаболической терапии считают улучшение эффективности поглощения кислорода миокардом в условиях ишемии [7, 14, 16, 18].

Арсенал медикаментозных средств с признанным метаболическим действием из года в год пополняется. В кардиологической практике широко применяются препараты с метаболическим действием, среди которых признаны такие, как триметазидин, ранолазин, Тиотриазолин, L-карнитин, милдронат, мексикор, кверцетин, кардонат, а в неврологической — актовегин, мексидол, ноотропил, инстенон, Тиоцетам, с присущей им наибольшей тропностью к миокарду или нервной ткани. Большинство средств прошли сравнительные исследования и подтвердили свою клиническую эффективность. Положительными свойствами метаболических средств являются полное отсутствие нежелательных гемодинамических влияний, хорошая переносимость пациентами всех возрастных групп, направленность влияния на глубинные метаболические механизмы развития ишемии и кардиоцитопротекции. Рациональное образование и использование энергии является ключевым моментом в развитии кардиальной патологии, а средства метаболической направленности повышают стойкость тканей к гипоксии и последствиям реперфузии. В последнее время метаболическая терапия стала одним из направлений в лечении коронарогенной сердечной недостаточности [5, 6].

Неопровержимые доводы фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии—реперфузии нашли свое отображение в рекомендациях Европейского общества кардиологов — ЕОК (2006) относительно назначения метаболической терапии больным со стабильной стенокардией. В частности, ЕОК рекомендовало для уменьшения выраженности симптомов и проявлений ишемии применять по возможности метаболические средства (триметазидин, ранолазин) (класс ІІв) как дополнительную терапию или при непереносимости основной терапии.

Ишемические и реперфузионные синдромы как частые спутники ишемической болезни сердца при атеросклеротическом поражении сосудов и собственно ишемия миокарда характеризуются недостаточным обеспечением тканей кислородом, истощением запасов АТФ и креатинфосфата в кардиомиоците, переключением гликолиза с аэробного на анаэробный путь, усилением внутриклеточного ацидоза, дисфункцией ионных насосных каналов, повышением уровней натрия, кальция, снижением уровней калия в цитоплазме кардиомиоцитов. Разбалансированность окислительно-восстановительных процессов в митохондриях приводит к неограниченному образованию свободных радикалов и других агрессивных факторов, которые не только повреждают клеточную мембрану кардиомиоцита, но и инициируют апоптоз [7, 14, 15, 17, 18]. Нарушение процессов микроциркуляции, активация системы фагоцитирующих мононуклеаров, Т-лимфоцитов и лейкоцитов со структурным поражением левого желудочка — вот неполный перечень многогранности ишемических проявлений.

С учетом разносторонности патогенетических механизмов формирования, прогрессирования ишемической болезни сердца как наиболее распространенного заболевания и разнообразных механизмов защиты миокарда классификация медикаментозных средств с кардиопротекторными свойствами является несколько условной. Так, среди двух широко используемых групп препаратов с кардиопротекторным эффектом выделяют препараты прямого действия, которые непосредственно уменьшают выраженность влияния патогенных факторов на кардиомиоцит, и непрямого действия, которые уменьшают нагрузку на сердечную мышцу. Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен местным влиянием на метаболизм непосредственно в кардиомиоцитах, стабилизацией клеточных мембран, расширением коронарных сосудов и центральным влиянием на активность нервных центров, которые регулируют сосудистый тонус [7]. К кардиопротекторам с прямым действием относится и Тиотриазолин — отечественный препарат, который является классическим антиоксидантом. Влияя на энергетические процессы миокарда, он уменьшает потребность миокарда в кислороде. Кроме того, он стабилизирует мембрану кардиомиоцитов, обладает антиаритмическим эффектом, имеет выраженную анаболическую способность.

В условиях гипоперфузии миокарда Тиотриазолин эффективно устраняет дисбаланс в системе адениновых нуклеотидов АТФ — АДФ — АМФ, предотвращает быстрое истощение энергетических ресурсов клеток и переход их метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь окисления глюкозы.

Пониженный уровень кретинфосфокиназы при лечении больных со стабильной стенокардией отображает его положительное влияние на энергетический обмен и стабилизацию мембран кардиомиоцитов. В условиях тканевой гипоксии Тиотриазолин способен снижать уровень молочной кислоты в цикле Кребса, а также повышать содержание пировиноградной и яблочной кислот.

Экспериментально установлена способность Тиотриазолина уменьшать на 42 % зону ишемии и некроза миокарда, что статистически достоверно было выше, чем при применении карнитина хлорида как признанного антиоксиданта, и это положительно влияло на показатели ишемического повреждения миокарда.

Кардиопротекторный эффект Тиотриазолина реализовался путем влияния на ишемические изменения биоэнергетического обмена в миокарде, что сопровождалось ростом уровня эндогенного гликогена и уменьшением уровня свободных жирных кислот, что было воспроизведено на животных моделях.

В последнее время показано, что антиангинозное действие свойственно метаболическим препаратам — триметазидину, ранолазину, L-карнитину и отечественному препарату Тиотриазолин.

Многочисленные работы посвящены изучению препарата Тиотриазолин у больных со стабильной стенокардией. Анализ исследований показал, что препарат включали в комплекс метаболической терапии в лечении больных со стабильной стенокардией I–IV ФК и с выраженными ЭКГ-признаками ишемии, постинфарктным кардиосклерозом у лиц преклонного возраста. Если триметазидин существенно не влиял на показатели кардиогемодинамики, статистически достоверно не изменял уровень систолического АД и частоту сердечных сокращений, то при лечении Тиотриазолином больных с постинфарктным кардиосклерозом было установлено улучшение как систолической, так и диастолической функции левого желудочка [10, 11, 13, 15]. Установлено, что комплексная терапия больных с постинфарктной стенокардией при использовании нитросорбида, фенигидина и Тиотриазолина положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику не только благодаря снижению преднагрузки (нитросорбид), постнагрузки (фенигидин), но и путем повышения инотропной функции сердца посредством кардиопротекторного действия Тиотриазолина как средства метаболической коррекции ишемизированного миокарда.

В работах, посвященных применению Тиотриазолина у больных с ИБС независимо от функционального класса стенокардии в сочетании с гипертонической болезнью, показано благоприятное влияние препарата на течение заболевания. Отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома и восстановление сердечного ритма у этой группы больных. У больных со стенокардией уменьшалось количество ангинозных приступов, увеличивалась толерантность к физическим нагрузкам и уменьшалась гиперлипидемия [7, 9, 12].

Интересным для нас оказалась экстраполяция механизма действия Тиотриазолина относительно других кардиопротекторов. Одним из таких препаратов считается триметазидин, который рассматривается как эталонный кардиопротектор, внесенный ЕОК в рекомендации по лечению стабильной стенокардии (2006). Известно, что Тиотриазолин в условиях гипоксии уменьшает зону некроза и степень деструктивных изменений в миокарде. Тиотриазолин, как и триметазидин, является препаратом метаболического действия: оба препарата нормализуют нарушение энергетического обмена.

Благодаря уникальной структуре молекулы Тиотриазолин имеет свойства как прямого, так и непрямого кардиопротектора, то есть действует непосредственно как метаболический препарат, нормализуя энергетические процессы в кардиомиоците, и опосредованно: обладает антиагрегантным и метаболическим эффектом, снижая тем самым нагрузку на миокард [19].

Несмотря на большой арсенал медикаментозных средств в лечении стенокардии, широкомасштабными исследованиями (TRIMPOL II, 2000; TRIKET, 2000) установлено, что 66 % больных со стенокардией оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное, плохое, и лишь 17 % больных не ощущают ангинозных болей. В связи с этим определение и оценка качества жизни у больных с ИБС также стали предметом нашего исследования.

Цель и задачи исследования: основной целью данного исследования была оценка эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин в таблетках производства фармацевтической корпорации «Артериум» по сравнению с препаратом триметазидин у пациентов с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК». Клиническое исследование проводилось как открытое и выполнялось согласно требованиям, которые предъявляются Государственным фармакологическим центром МЗ Украины ко II фазе клинических испытаний.

Материалы и методика исследования

В исследование были включены 90 больных — 56 мужчин и 34 женщины в возрасте 40–70 лет (средний возраст — 63,1 ± 2,0 года) с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК». Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинического и лабораторного обследований, соответствующих изменений на ЭКГ, ЭхоКГ, тредмил-теста. Обследуемые пациенты были разделены методом случайного распределения на 2 группы: в 1-й группе больным назначалась базисная терапия + Тиотриазолин 100 мг по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 30 дней, во 2-й группе пациентам дополнительно к базисной терапии назначался оригинальный триметазидин 20 мг 3 раза в сутки в течение 30 дней. Продолжительность лечения — 5 недель, продолжительность наблюдения — 6 недель. Все пациенты находились на стационарном лечении в кардиологическом отделении Железнодорожной больницы № 2 ст. Киев.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, определялись биохимические показатели: активность трансаминаз и МВ-фракции КФК, уровни билирубина, липидов, креатинина, общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, калия, натрия и С-реактивного белка. Учитывались особенности течения основного заболевания, включая оценку болевого синдрома и частоту возникновения нарушений сердечного ритма.

Оценивались основные показатели ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ, а именно продолжительность интервалов PQ, QRS и QT, при отсутствии противопоказаний проводился тредмил-тест.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Excel (данные приведены в виде М ± m). Достоверность расхождений показателей оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента.

Критерии эффективности оценивались на основании уменьшения числа эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, увеличения толерантности к физической нагрузке по данным тредмил-теста, нормализации лабораторных показателей.

Показатели эффективности метаболической терапии:
— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки при проведении тредмил-теста до появления депрессии сегмента ST≥ 1 мм до окончания курса лечения;
— уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов;
— увеличение толерантности к физическим нагрузкам;
— уменьшение количества эпизодов ишемии и количества приемов нитроглицерина за неделю до окончания курса лечения;
— уменьшение количества эпизодов ишемии и суммарной продолжительности эпизодов ишемии за сутки по данными суточного мониторирования ЭКГ;
— ограничение и уменьшение зоны некроза;
— уменьшение частоты аритмий;
— снижение функционального класса сердечной недостаточности;
— увеличение выживаемости больных.

Результаты исследований и их обсуждение

Клиническое исследование показало, что Тиотриазолин улучшал функцию левого желудочка, что является важной детерминантой повышения качества жизни и улучшения ближайшего и отдаленного прогноза больных со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК. Тем не менее это проявлялось тенденцией к уменьшению как систолического, так и диастолического размера левого желудочка, увеличением фракции выброса.

Во время клинических исследований доказана безопасность использования пероральной формы Тиотриазолина. Использование его целесообразно у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК на фоне современной базисной терапии, которая включает использование нитратов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, дезагрегантов, ингибиторов АПФ, диуретиков.

Эффективность препаратов оценивали по результатам суточного мониторирования ЭКГ и двойного тредмил-теста перед лечением и после 30 суток лечения.

Анализ полученных результатов показал, что в обеих группах наблюдалась положительная динамика течения ИБС. Так, в обеих группах было отмечено более быстрое регрессирование болевого синдрома, к 5-му дню пребывания в стационаре болевой синдром наблюдался только у 4 пациентов 1-й и 2-й групп. К 10-му дню ни у одного пациента, который получал терапию, болевой синдром не был отмечен.

В обеих группах после проведенной терапии Тиотриазолином и триметазидином соответственно была зарегистрирована достоверно меньшая частота желудочковых экстрасистол как проявление уменьшения электрической нестабильности миокарда.

В группе Тиотриазолина было отмечено уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических характеристик миокарда.

По данным тредмил-тестов в начале лечения и после 30 суток было выявлено значительное достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли (с 6,63 ± 1,20 мин до 9,32 ± 0,15 мин в 1-й группе и с 6,4 ± 0,4 мин до 10,71 ± 0,11 мин во 2-й). К тому же достоверно увеличилось время физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST в обеих группах, что свидетельствовало об улучшении как электрофизиологических свойств миокарда, так и его антиишемической стойкости. При сравнении эффективности терапии Тиотриазолином и триметазидином не была выявлена достоверная разница между двумя группами. Оба препарата одинаково положительно влияли на течение ИБС: стабильной стенокардии напряжения ІІ–ІІІ ФК.

Анализ динамики лабораторных данных не выявил отрицательного влияния препаратов в обеих исследуемых группах на показатели общего анализа крови и мочи. Достоверно не изменялись уровни трансаминаз и показатели липидного спектра крови, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на состояние печени и почек.

Отсутствие нежелательной динамики лабораторных показателей свидетельствует о безопасности курсового лечения сравниваемыми препаратами.

Сравнительная характеристика переносимости и побочных явлений при приеме Тиотриазолина и триметазидина

Сравнительная оценка переносимости препаратов проведена на основании анализа данных объективного обследования и субъективных ощущений, которые сообщались пациентами, результатов проведенного ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ. Ни у одного пациента на фоне приема препаратов не возникло аллергических реакций, тошноты, бронхообструктивного синдрома и других побочных явлений, которые бы потребовали отмены препарата. По данным тредмил-тестов в начале лечения и на 30-е сутки лечения было выявлено достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли. К тому же достоверно увеличилось время физической нагрузки в обеих исследуемых группах, что свидетельствует об улучшении как электрофизиологических свойств миокарда, так и его антиишемической стойкости. Переносимость обоих препаратов оценена как хорошая.

Выводы

1. Применение Тиотриазолина улучшает клинические параметры и качество жизни больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК».

2. У 68 % больных группы Тиотриазолина по сравнению с группой, в которой препарат не применяли, клинически наблюдаются: уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов, средней продолжительности ишемии и продолжительности ишемии за сутки, уменьшение частоты аритмий по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, увеличение толерантности к физическим нагрузкам по данным тредмил-теста (табл. 1, 2).

3. Тиотриазолин обладает аддитивным эффектом, потенцируя влияние нитратов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, дезагрегантов, ингибиторов АПФ, диуретиков при лечении больных со стенокардией напряжения.

4. Тиотриазолин хорошо переносится и является эффективным и безопасным препаратом в терапии больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК».

5. В обеих группах достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли и времени физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST подтверждает выявленную антиишемическую стойкость миокарда.

6. В группе Тиотриазолина было отмечено уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических характеристик миокарда.

Bibliography

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — № 4. — С. 86-92.

2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обгрунтування терапії. — Полтава: Дивосвіт, 2004. — 240 с.

3. Гагаріна А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Сімферополь, 2001. — 20 с.

4. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки i практики: Зб. наук. ст. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.

5. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства. — 2006. Частина ІІ // Серце і судини. — 2006. — № 2. — С. 24-33.

6. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих серцевою недостатністю в процесі їх лікування ділтіаземом, нітретом та тіотриазоліном: Автореф. дис… канд. мед. наук. — Запоріжжя, 2000. — 21 с.

7. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 160 с.

8. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Торсинг, 2000. — 432 с.

9. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2001. — № 3(23). — С. 5-11.

10. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина світу. — 2004. — С. 18-20.

11. Сиволап В.Д. Оптимізація терапії післяінфарктної стенокардії тіотриазоліном // Журнал практичного лікаря. — 2003. — № 5. — С. 57-59.

12. Стан здоров»я народу України у зв»язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично-статистичний посібник для лікарів кардіологів, ревматологів, терапевтів, загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка. — К., 2004. — 124 с.

13. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 9.

14. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Загородний М.І. та ін. Кардіопротектори метаболічної дії: доцільність експериментального і клінічного вивчення // Запорожский мед. журн. — 2003. — № 2. — С. 251-252.

15. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семененко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при моно- и комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики: Зб. наук. статей. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 245-249.

16. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2005. — 91. — 161-5.

17. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 580-586.

18. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart. J. — 2004. — 25. — 634-41.

19. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике: Метод. рекомендации. — ЗГМУ, 2006. —13 с.

Средства,стимулирующие метаболические процессы

Средства, стимулирующие метаболические процессы

Средства, стимулирующие метаболические процессы – это лекарственные препараты разных химических групп, стимулирующие обменные процессы в организме и используемые в комплексной терапии и используемые в комплексной терапии многих патогенетических состояний.

Как правило, эти средства являются вспомогательными и применяются в комплексной терапии различных патологических состояний с основными (ведущими) препаратами. Часто эти средства используются в кардиологии для стимуляции обменных процессов в миокарде, при заболеваниях печени, при гипотрофии, для стимуляции роста у детей и при лечении других заболеваний.

Спортивная медицина довольно часто обращается к подобным препаратам для ускорения адаптации у спортсменов.

Классификация средств, стимулирующих метаболические процессы:

Производные аденозина и гипоксантина:

Препараты, участвующие в обеспечении в организме пластических процессов:

Препараты как субстраты энергетического обмена:

Препараты аминокислот:

Актопротекторы:

Производные аденозина и гипоксантина .

Родоначальником этой группы является препарат АТФ (фосфобион). АТФ участвует во многих обменных процессах , но особое внимание приобретает АТФ в энергетическом обмене, являясь универсальным донором энергии для функции различных органов и тканей. В 50-х годах нашего столетия стали применять АТФ в медицинской практике как лекарственный препарат. Поначалу врачи считали, что введенная из вне АТФ будет восполнять дефицит АТФ в клетках. Однако, почти сразу после инъекции, АТФ гидролизуется с образованием АДФ и АМФ. Последняя (АМФ) превращается в аденозин. АДФ проходит внутрь клетки. Из двух молекул АДФ под влиянием фермента аденилаткиназы образуется одна молекула АТФ и АМФ . Несмотря на то, что в процессе этой реакции образуется не так уж много АТФ, она все таки может включаться в энергетический обмен. Например, нарушается энергетическое обеспечение сердечной мышцы, скелетной мышцы. Как мы сказали выше, из АМФ образуется ацедозин, который воздействует на клеточную мембрану гладких мышц кровеносных сосудов сердца, мозга, где заложен так называемый аденозиновый рецептор. При взаимодействии аденозина с рецептором стимулирует образование ц-АМФ, накопление которого вызывает расширение коронарных, мозговых сосудов. Отсюда улучшается кровоснабжение и питание этих органов.

Применяют АТФ при:

Назначают в комплексе с другими средствами.

Следующий препарат их этой группы – фосфофоден

Он является как бы фрагментом АТФ и представляет собой АМФ. Фосфоден ( в отличие от АТФ) легко проникает через клеточную мембрану и активизирует там синтез АТФ. В организме фосфоден частично превращается в аденозин и участвует в аденозиновом механизме. Его используют довольно часто в кардиологии для улучшения работы сердца: сила сердечных сокращений увеличивается, а частота – урезается, т. к. аденозин (метаболит фосфодена) уменьшает выход адренолина и других катехоламидов их депо. При введении фосфодена снижается агрегация тромбоцитов, улучшается микроциркуляция в сосудах. Эти свойства фосфодена используют для лечения тромбозов, тромбофлевита, трофических язв.

Рибоксин (инозин)

Рибоксин в отличие от АТФ, свободно проникает через клеточную мембрану без значительных затрат энергии и активно используется в синтезе нуклеотидов. При пероральном введении создаются высокие концентрации его в органах: в печени, сердце, почках, скелетных мышцах. Различают 3 аспекта действия рибоксина на метаболизм сердечной мышцы:

Коррекция энергетического баланса клетки миокарда за счет стимуляции биосинтеза нуклеотидов.
Активация некоторых реакций гликолиза, пентоза-фосфатного шунта, повышение активности ферментов цикла Кребса.
Рибоксин действует как метаболический вазодилятатор.

Влияние рибоксина на сердце и сосуды используется в клинике при лечении ИБС, инфаркта миокарда, миокардиодистрофии. Значительный интерес представляют последние данные о влиянии рибоксина на ЦНС. Считают, что рибоксин является эндогонным лигандом бензодиазециновых рецепторов головного мозга и оказывают седативное действие.

Вторая группа – «препараты, участвующие в обеспечении пластических процессов». Представителем является калия орорат.

Калия орорат утилизируется организмом для построения пиримидиновых оснований, входящих в состав нуклаиновых кислот. Его основные фармакологические свойства:

анаболическое действие (усиливает синтез белка)
улучшает процессы регенерации ткани и заживление ран
стимулирует синтез сократительных белков миокарда
стимулирует кровотворение

Эти качества орората калия дают возможность применять его в кардиологии: ИБС, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма. Применяют орорат калия также при заболеваниях печени и палчных путей как у взрослых так и у детей. У грудных детей орорат калия оказывает хорошее действие при гипотрофии: нарастает масса тела, улучшается аппетит. Имеются указания о том, что орорат калия влияет на функцию ЦНС. Пранца, молекула орората калия не проникает через ГЭБ в мозг, но эффект его на ЦНС реализуется продуктами превращения оротовой кислоты, а именно: пиримидоновыми нуклеотидами. В конечном итоге наступают:

Не следует назначать калия орорат как заменитель калия хлорида аспаркам, т. е. препаратов калия!!!

Третья группа стимуляторов метаболических процессов – это препараты, выступающие как субстраты энергетического обмена: глюкоза, натрия сукцинат, карнитина хлорид.

Одним из представителей этой группы является глюкоза.

Глюкоза легко усваивается в организме и может применяться в качестве источника энергии. При парентеральном введении глюкозы в организме:

усиливается отложение гликогена в печени
усиливается инактивация токсинов в печени
усиливаются обменные процессы в миокарде

В медицинской практике глюкозу вводят парэнтерально в виде:

Изотонического раствора (4,5-5%)
Гипертонического раствора (25-40%)

Изотонические растворы глюкозы вводят обычно капельно в вену: при обезвоживании организма, при кровотечениях, шоке.

Гипертонические растворы глюкозы вводят в вену очень медленно и однократно в объеме 20-50 мл. при следующих состояниях:

гипокалиемия
тяжелых инфекционных заболеваниях, когда наблюдается интоксикация организма
при отравлениях ядами и лекарствами
при отеке легких и мозга
заболеваниях сердца, печени.

Серьезным противопоказанием к назначению глюкозы является сахарный диабет.

Большой интерес представляет использование различных субстратов в медицинской практике для стимуляции метаболических процессов при патологических состояниях. Например, сукцинат натрия. Известно, что сукцинат является субстратом цикла трикарбоновой кислоты и в организме способен быстро входить в реакцию фосфорилирования. Разработка лекарственных препаратов на основе сукцината натрия идет по нескольким направлениям.

Следующий препарат их группы сукцинатов энергетического обмена – карнитино хлорид.

Можно выделить основные функции карнитина в организме:

участие в окислении жирных кислот. Здесь карнитин выступает как переносчик «активированных» жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрии к месту их окисления.
Обеспечивает переход от состояния покоя к активности в скелетных мышцах путем регулирования соотношения: ацетил – Ко: Ко А.

Таким образом, карнитин участвует в биохимических реакциях, обеспечивающих начало мышечной деятельности и, что особенно важно, метаболически обеспечивает ее длительность. При длительных нагрузках с большим поглощением кислорода может развиться гипоксия. И для ее устранения большую роль играет повышение утилизации жиров (нежели углеводов). Именно эти уникальные биохимические функции карнитина позволяют предложить его в медицинскую практику как средство, ускоряющее обмен жирных кислот и ускоряющее гипоксию при:

ИБС
При миопатиях (наследственное заболевание, обусловленное ослаблением мышечной деятельлности)
Новорожденные с низкой массой тела (гипотрофия)
В спортивной медицине при длительных физических нагрузках .

Следующая группа стимулирующих метаболические процессы – это препараты аминокислот.

Препарат метионин является синтетическим аналогом незаменимой серосодержащей аминокислоты того же названия. Метионин легко всасывается их тонкого кишечника и так незаменимая аминокислота включается в ряд биохимических реакций. В результате дезаминирования метионин превращается в сукцинил-Ко А, который относится к числу соединений, богатых энергией. Он участвует в цикле Кребса и ему принадлежит ведущая роль в сохранении энергии в макроэргических связях АТФ. Метионин имеет подвижную метильную группу, которая используется для синтеза:

Применяют метионин при заболеваниях печени (особенно когда имеется инфильтрация гепатоцитов жиром): гепатит, цирроз. Применяют метионин при токсических поражениях печени алкоголем, хлороформом, мышьяком и другими ядами. Для понижения холестерина при атеросклерозе также используют метионин.

Следующим препаратом аминокислот является глутаминовая кислота.

Каким образом глутаминовая кислота стимулирует метаболические процессы? В организме глутаминовая кислота декарбоксилируется с образованием ГАМК, которая в свою очередь (через полуальдегид сукцината) превращается в янтарную кислоту. О той роли, которую выполняет янтарная кислота, как субстракт цикла кребса, мы говорили выше.

Таким образом, глутаминовая кислота (через ГАМК) участвует в синтезе макроэргических фосфатов. Да и сама ГАМК, как вы помните из предыдущих лекций, играет существенную роль в обмене веществ головного мозга. Кроме того, глутаминовая кислота является главным, первичным продуктом усвоения неорганического азота, занимая центральное место в азотистом обмене. Азот глутаминовй кислоты участвует в синтезе аминокислот, а аминогруппа используется в тканях для синтеза ряда азотистых веществ: мочевины, глутамина. Образование глутаимна из глутаимновой кислоты и аммиака было установлено в 1935 году Кребсом. Эта реакция имеет огромное значение в устранении токсического для организма вещества – аммиака. Поскольку аммиак является наиболее токсичным веществом для мозга, то можно себе представить насколко важно участие глутаминовой кислоты в устранении излишка аммиака в ЦНС.

Повышение аммиака в мозге наблюдается при ряде нервно-психических расстройств: эпилепсии, шизофрении, полиомиелите, задержке умственного развития разной этиологии.

Назначение глутаминовой кислоты при этих заболеваниях не всегда, к сожалению, дает хороший результат, т. к. глутаминовая кислота слабо проникает через ГЭБ. А если назначить глутаминовую кислоту вместе с препаратами, «разрыхляющими» ГЭТ, т. е. усиливающими проницаемость через ГЭБ, то можно достичь значительных успехов в лечении. Так, совместное введение малых доз кофеина, усиливающего проницаемость ГЭБ, с глутаминовой кислотой приводит к довольно быстрому устранению аммиака из мозговой ткани, улучшает самочувствие больных, нормализует многие показатели обмена веществ. Широко применяется такая комбинация в детской неврологической и психиатрической практике (например, для лечения задержания развития речи у детей).

Следующая группа активаторов метаболических процессов – это актопротекторы. Актопротекторы («акто» – движение, «протекция»- защита) – это группа средств, улучшающих показатели работоспособности в сложных условиях (например, спортивные соревнования), препятствующие утомлению и ускорению адаптации.

Сюда относятся препараты разных химических и фармакологических групп, вмешивающиеся в обменные процессы и повышающие работоспособность человека: адаптогены, ноотропы, аминокислоты, антигипоксанты и другие. При применении этих средств улучшаются показатели работоспособности человека при выполнении любых нагрузок у здоровых людей. У больных людей актопротекторы повышают адаптацию организма к нагрузкам. Например, во время родовой деятельности или после перенесенного инфаркта миокарда, когда человеку разрешают вставать с постели (ходить). Одним из представителей этой группы является гутимин. Отличительной особенностью гутимина является его способность повышать резистентность организма к кислородному голоданию благодаря снижению потребности ткани к кислороду, но одновременно повышается окислительное фосфорилирование в тканях, т. е. наступает сопряженность дыхания тканей и окислительного фосфорилирования. Понижается КПД мышц (экономия расхода О₂).

Metabolic Agent — обзор

Недавний

Aguar, O. (1982)

Drogas y fármacos de abuso ( Medicines and Drugs of Abuse )

C.G.C.O. de Farmaceuticos, Madrid

Представляет терминологические вопросы, признаки и симптомы у потребителей, первую помощь отравленным, санитарное законодательство в отношении этих веществ и некоторые простые методы анализа.

Блас, Л. (1955)

Química Toxicológica Moderna ( Modern Toxicological Chemistry )

Агилар, Мадрид

Эта книга очень систематична; хотя и элементарно, но очень поучительно.

Cabrera, R., Mencias, E., and Cabrera, J. (1993) Toxicología de los Psicofármacos ( Psychotropic Toxicology )

L. Beecham, Madrid

Эпидемиологическое исследование отравлений , учитывая фармакокинетику и фармакодинамику в целом, и это относится к различным группам лекарств этого типа.

Camí, J. (1995)

Farmacología yxicidad de la MDMA ( Фармакология и токсичность MDMA )

Neurociencias, Барселона

Обзор фармакологии, эффектов и клинических характеристик экстаза .”

Casas, M., Gutiérrez, M., and San, L. (1993) Adicción a psicofármacos ( Addiction to Psychotropics ) Neurociencias, Barcelona

Обновленная информация о моделях потребления, злоупотребления и зависимость от анксиолитиков (бензодиазепинов), антидепрессантов, амфетаминов, природных и синтетических опиатов.

Casas, M., Gutiérrez, M., and San, L. (1995) Avances en Drogodependencias ( Advances in Drug Addiction )

Neurociencias, Barcelona

Текущая ситуация с критериями терапевтического методы, основанные на замещении опиатов метадоном, бупренорфином и др.и использование антагонистов.

Coordinadora de ONGs (1995)

Directorio. Organizaciones no-gubernamentales que intervienen en drogodependencias (Справочник . Неправительственные организации, занимающиеся проблемами наркозависимости, )

OMGs, Madrid

Файл о людских ресурсах и ассоциациях всех типов, занимающихся борьбой с наркоманией.

Delgado, A. (1979)

Patología prenatal por medicamentos, tóxicos, agenttes físicos y Metabólicos ( Пренатальная патология, вызванная лекарствами, ядами, а также физическими и метаболическими агентами, Мадрид

)

Эта работа, в основном ориентированная на педиатров, предлагает токсикокинетическую и физиопатологическую информацию, имеющую основополагающее значение для тератологического аспекта токсических агентов.

Felices, F., Nogué, S., and Civeira, E. (1993)

Medicina Intensiva Práctica. Intoxicaciones Agudas

( Практическая интенсивная медицина. Острое отравление )

IDEPSA, Madrid

Описывает общие основы лечения острого отравления с главами, посвященными лекарствам, наркотическим средствам, алкоголю и другим частым возбудителям отравление.

Freixa, F., and Soler, P.A. (Eds.) (1981)

Toxicomanías ( Drug Addiction )

Fontanella, Barcellona

Коллективное и многопрофильное исследование наркомании.

Fundación MAPFRE (1978)

2d Simposio de Higiene Industrial ( 2-й симпозиум по промышленной гигиене )

MAPFRE, Мадрид

Пересмотр стратегии взятия проб и растворителей, а также токсикология металлов .

Fundación Valenciana de Estudios Avanzados (1983)

Saturnismo profesional; estado actual ( Профессиональный сатурнизм; современное состояние )

Facta, Валенсия

Лекции симпозиума по отравлению свинцом.

del Giorgio, JA (1977)

Contaminacion Atmosférica ( Air Pollution )

Alhambra, Madrid

После общего рассмотрения источников загрязнения и загрязняющих продуктов, а также метеорологических последствий характеристики сети наблюдения и контроля загрязнения воздуха.

Gisbert-Calabuig, J. A. (1985)

Medicina Legal y Toxicología ( Судебная медицина и токсикология )

Fundación García Muñoz, Валенсия

Обширный учебник и справочник по судебной медицине для студентов.В основном направлено на судебную токсикологию с некоторыми клиническими показаниями.

Kozma, C., and Aranjo, A. (1980)

Medicamentos y embarazo ( Medicines and Pregnancy )

Cirde, Madrid

Клинические, токсикологические и фармакокинетические аспекты использования лекарственных средств во время беременности и наблюдение за ней.

Ladrón de Guevara, J., and Moya, V. (1995)

Toxicología Meídica ( Medical Toxicology )

McGraw-Hill, Madrid

Содержит общий раздел, несколько глав по основам клиническая токсикология и токсикология на рабочем месте, сопровождаемая описательным словарем ядовитых соединений.

Lopez-Gomez, L., and Gisbert-Calabuig, J. A. (1962)

Toxicología Forense , 3d Vol. del Tratado de Medicina Legal ( Судебная токсикология ) Сабер, Валенсия

Это независимый том обширной общей работы по судебной медицине.

Манзанера, Р., Торральба, И., и Соланес, П. (1995)

Муниципальный план действий по борьбе с наркозависимостью ( Муниципальный план действий по борьбе с наркозависимостью )

Corporation, Барселона

Муниципальные планы профилактики, лечения и реабилитации наркоманов.

Marruecos, L., Nogué, S., and Nolla, J. (1993)

Toxicología Clínica ( Clinical Toxicology )

Springer Verlag Ibérica, Барселона

Эпидемиологическое исследование лабораторная и клиническая диагностика; также рассматриваются методы лечения основных типов острых отравлений с особым вниманием к наиболее частым группам ядов.

Марти, А. (1983)

Guia para el analysis de metales en el aire ( Руководство по анализу металлов в воздухе )

Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo, Мадрид

Матеу, Дж.(1994)

Toxicología Meídica ( Medical Toxicology )

Дойма, Барселона

Подборка симптомов и лечения отравлений бытовыми продуктами, косметикой и средствами личной гигиены, моющими и мыльными средствами, дезинфицирующими средствами, пестициды, топливо и т. д. и ядовитыми животными.

Mateu, J. (1995)

El niño intoxicado ( The Poisoned Child )

McEdiciones, Barcelona

Очень красиво оформленная книга; адресовано населению, а не специалистам в области здравоохранения, с целью предотвращения отравлений и оказания первой помощи отравленным.

Menéndez, M. (1975)

Manual técnico de Higiene Industrial. Toxicología ( Техническое руководство по промышленной гигиене. Токсикология )

Servicio Social de Higiene y Seguridad del Trabajo, Madrid

Представлены различные классификации загрязняющих веществ, характерных для производственной среды, в соответствии с их физическими и химическими характеристиками и физиопатологическими эффектами.

Пикерас, Дж. (1996)

Intoxicaciones por plantas y hongos ( Отравления растениями и поганками )

Массон, Барселона

Обобщает опыт автора в лечении пациентов, отравленных растениями. поганками, с подробной классификацией и описанием ботанических и токсикологических аспектов.

Repetto, M. (1978)

Toxicología de los Aerosoles ( Токсикология аэрозолей )

Universidad, Sevilla

В этой книге изучаются физико-химические свойства коллоидных дисперсий, а также использование и применение аэрозолей. как для военных, сельскохозяйственных или медицинских целей, так и для метеорологических. Он пересматривает знания о всасывании при вдыхании, очищении легких, а также о местных или системных патологиях, которые могут вызывать аэрозоли.В этой книге также представлена соответствующая методология тестирования токсичности.

Repetto, M. (1997)

Toxicología Fundamental, 3-е изд. ( Fundamental Toxicology )

Díaz de Santos, Madrid

Это многопрофильный текст, в котором, исходя из биологических, химических, анатомических и физиологических знаний, объясняются физиопатологические процессы токсического происхождения. Также некоторые главы посвящены основам токсикологического анализа и лечению отравленных.

Repetto, M., et al. (1985)

Toxicología de la Drogadicción ( Токсикология наркозависимости )

Díaz de Santos, Madrid

Это коллективная книга, авторы которой — врачи, химики, биологи, фармацевты, судьи. , и психолог — подходят к различным аспектам проблемы наркомании со своей личной точки зрения.

Repetto, M., et al. (1995)

Toxicología Avanzada ( Advanced Toxicology )

Díaz de Santos, Madrid

Эта коллективная работа представляет собой глубокое исследование нескольких токсикологических тем, охватывающих от самых древних до новейших знаний. , основанный на обширном исследовании литературы.

Репетто, М. и Санс, П. (1995)

Glosarios de términos usados enxicología ( Глоссарий терминов, используемых в токсикологии )

Doble Cero, Sevilla

Это испанская версия глоссария ИЮПАК (Duffus et al. , 1993), включая более 1000 терминов.

Родригес, К. (1992)

Допинг ( Допинг )

Interamericana, McGraw-Hill, Мадрид

Описывает историю допинга, используемых веществ и методов, а также предоставляет списки запрещенных веществ. их химия, фармакология и анализ.Обсуждаются меры контроля и предупреждения.

Tena, G., and Piga, A. (1971)

Compendio de Toxicología Practica ( A Compendium of Toxicología Practica )

Antibióticos, León

Небольшой том с исключительно практической информацией и исключительно практическими советами для лечения острого отравления.

Валледор А. (1994)

Envenenamiento por animales ( Отравление животными )

Диас де Сантос, Мадрид

Обзор привычек и характеристик животных (позвоночных и беспозвоночных) весь мир, поведение которого вызывает отравление или крапивницу, а также профилактические и терапевтические меры, применимые в каждом конкретном случае.

Vega, A. (1993)

La acción social ante las drogas ( Social Action on Drugs )

Narcea, Madrid

Обсуждаются социальные аспекты образования и предотвращения потребления наркотиков. .

Villalon, A., and Monclus, A. (1974)

Contaminación ambiental ( Air Pollution )

Jims, Barcelona

Рассмотрены основные загрязняющие вещества, их физико-химические и токсикологические свойства. физиопатологические риски, профилактические и неотложные меры, аналитические методы.

Villanúa, L. (1977)

Toxicología ( Toxicology )

Мадридский университет, Мадрид

Первая часть посвящена общей токсикологии, а вторая, более обширная, аналитическим методикам.

Метаболические агенты среди наркотиков, обычно используемых пьющими

22 января 2015

1 мин чтения

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.Подписывайся Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, обратитесь по адресу [email protected].
Вернуться в Healio
Согласно результатам, опубликованным в Alcoholism: Clinical and Experimental Research , среди взрослых в США преобладает одновременное воздействие алкоголя и алкогольных интерактивных рецептурных препаратов, причем метаболические агенты являются одними из наиболее часто используемых.
Данные Национального обследования здоровья и питания показывают, что более 5% пациентов, сообщавших о потреблении алкоголя в предыдущем году, получали противодиабетическую терапию и более 11% принимали антигиперлипидемические препараты, при этом показатель распространенности среди терапевтических препаратов превышал 14%. класс лекарства в целом. Среди употребляющих алкоголь в возрасте не менее 65 лет 36,5% принимали метаболические агенты.
«Учитывая неблагоприятные риски для здоровья, связанные с сочетанием алкоголя с рецептурными лекарствами, взаимодействующими с алкоголем, в будущем необходимы усилия по сбору данных для определения фактической одновременной распространенности», — пишут исследователи.
Агенты, вызывающие сердечно-сосудистую и центральную нервную систему, также входили в число препаратов, взаимодействующих с алкоголем (AI), которые чаще всего использовались пьющими.
Розалинд А. Бреслоу, доктор философии, магистр здравоохранения , Отдел эпидемиологии и профилактических исследований,
Национальный институт злоупотребления алкоголем и алкоголизма, NIH, и его коллеги изучили данные о потреблении алкоголя в прошлом году и использовании рецептурных лекарств в прошлом месяце для 26 657 взрослых в возрасте не менее 20 лет.
Исследователи скорректировали анализ с учетом возраста, расы / этнической принадлежности, образования, семейного положения и курения.Стратификация опроса, кластеризация и неполучение ответов учитывались в статистических процедурах.
Общая распространенность использования лекарств от AI составила 42,8% (95% ДИ, 41,5–44). Среди лиц, употребляющих алкоголь в настоящее время, распространенность составляла 41,5% (95% ДИ, 40,3–42,7).
Среди участников в возрасте не менее 65 лет общая распространенность использования лекарств от ИИ составила 78,6% (95% ДИ, 77,3–79,9). Распространенность среди пьющих в настоящее время составила 77,8% (95% ДИ, 75,7–79,7).
По словам исследователей, высокая распространенность лекарств от AI среди пьющих предполагает, но не доказывает и не дает количественной оценки существенной распространенности одновременного воздействия.
«Мы были удивлены отсутствием данных для определения одновременной распространенности с учетом серьезных последствий комбинированного приема алкоголя и ИИ», — пишут исследователи. «Результаты нашего исследования подчеркивают серьезный пробел в имеющихся данных и необходимость их сбора».
Исследователи назвали «критически важным» более детальное понимание взаимосвязи между употреблением алкоголя и лекарствами от ИИ в Соединенных Штатах, учитывая возможность негативных взаимодействий.
«Такая информация будет использоваться в будущих исследованиях, клинической практике и политике общественного здравоохранения», — написали они.
Раскрытие информации: Исследователи не сообщают о раскрытии соответствующей финансовой информации.
ДОБАВИТЬ ТЕМУ В ОПОВЕЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ
Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на
Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей. Подписывайся Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, попробуйте позже. Если у вас по-прежнему возникает эта проблема, обратитесь по адресу [email protected].
Вернуться в Healio
Метаболические агенты, усиливающие АТФ, могут улучшить когнитивные функции: обзор доказательств для глюкозы, кислорода, пирувата, креатина и L-карнитина
За последние четыре или пять десятилетий возрос интерес к нейрохимической регуляции познания. Эта область привлекла большое внимание в 1980-х годах, когда были выявлены возможные агенты, улучшающие познавательные способности, или «умные наркотики».Несмотря на то, что многие из оптимистических заявлений о некоторых агентах оказались преждевременными, данные свидетельствуют о том, что некоторые метаболические агенты могут оказаться эффективными для улучшения и сохранения когнитивных функций и могут привести к лучшему когнитивному старению на протяжении всей жизни. Старение характеризуется прогрессирующим ухудшением физиологических функций и обменных процессов. Есть ряд средств, которые могут улучшить метаболическую активность. В настоящее время начинаются исследования для выявления этих различных агентов и определения их потенциальной полезности для улучшения познавательной способности при здоровье и болезнях.В этом обзоре представлен краткий обзор метаболических агентов глюкозы, кислорода, пирувата, креатина и L-карнитина и их благотворного влияния на когнитивные функции. Эти агенты непосредственно отвечают за выработку АТФ (аденозинтрифосфата), основного клеточного источника энергии. Мозг является наиболее метаболически активным органом в организме и поэтому особенно уязвим для нарушения энергоресурсов. Поэтому вмешательства, поддерживающие уровни аденозинтрифосфата (АТФ), могут иметь значение для улучшения нейрональной дисфункции и потери.Более того, недавно было обнаружено, что условия окружающей среды и диета могут влиять на экспрессию трансгенерационных генов через эпигенетические механизмы. Метаболические агенты могут играть роль в регуляции эпигенетических эффектов питания. Таким образом, рассмотренные метаболические агенты представляют собой многообещающую стратегию улучшения когнитивных функций и, возможно, замедления или предотвращения снижения когнитивных функций.
Ключевые слова: L-карнитин; старение; познание; креатин; глюкоза; метаболические агенты; кислород; пируват.
Метаболические манипуляции при ишемической болезни сердца — новый подход к лечению | Европейский журнал сердца
Аннотация
Антиангинальные препараты, которые проявляют свое противоишемическое действие, прежде всего, изменяя метаболизм миокарда, недавно привлекли внимание. Они обладают потенциалом облегчения симптомов у пациентов с рефрактерной стенокардией, которые уже проходят «оптимальную» медикаментозную терапию и имеют заболевание, не поддающееся реваскуляризации, что делает эти препараты привлекательным дополнением к терапии, особенно для пожилого населения.В некоторых случаях они могут даже использоваться в качестве лечения первой линии. Эти препараты увеличивают метаболизм глюкозы за счет метаболизма свободных жирных кислот, повышая кислородную эффективность при ишемии миокарда. Хотя в нескольких клинических испытаниях было продемонстрировано, что они уменьшают ишемию, их использование остается ограниченным. Этот обзор призван привлечь внимание к этим «метаболическим» антиангинальным препаратам при изучении данных, подтверждающих их использование и механизм действия. Рассмотрены четыре метаболических антиангинальных препарата: пергексилин, триметазидин, ранолазин и этомоксир.Мы также обсуждаем метаболическое действие глюкозо-инсулин-калийных и β-адреноблокаторов и описываем метаболизм миокарда в нормальных и ишемических состояниях. Потенциал этих метаболических агентов может выходить за рамки лечения ишемии, вторичной по отношению к ишемической болезни сердца. Они открывают большие перспективы для лечения симптомов, возникающих из-за неоперабельного стеноза аорты, гипертрофической кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности.
Введение
За последние 25 лет был достигнут значительный прогресс в расширении терапевтических возможностей, доступных при ишемической болезни сердца, включая как фармакологические, так и интервенционные меры, улучшающие симптомы и прогноз.Тем не менее, многие пациенты продолжают испытывать трудноизлечимые симптомы, несмотря на то, что они проходят «оптимальную» медикаментозную терапию. Кроме того, все большее число пациентов, особенно пожилых, считаются непригодными для коронарной реваскуляризации. Новое лечение было бы особенно полезным для облегчения значительной заболеваемости, существующей в этой группе.
Механизмы действия большинства профилактических антиангинальных агентов включают гемодинамические изменения, такие как снижение системного сосудистого сопротивления, коронарную вазодилатацию или отрицательный инотропизм, таким образом улучшая дисбаланс в снабжении и потребности миокарда в кислороде.В последнее время стало очевидно, что некоторые антиангинальные методы лечения оказывают преимущественно метаболическое действие и имеют незначительное влияние или не оказывают никакого влияния на коронарную гемодинамику. Эти препараты обладают значительным потенциалом в качестве дополнительной терапии стенокардии, особенно у пациентов, невосприимчивых к стандартной терапии, и могут быть основным вариантом лечения при определенных обстоятельствах. Как правило, они не оказывают отрицательного воздействия на артериальное давление, частоту пульса или систолическую функцию левого желудочка, что дает значительное преимущество пациентам, у которых обычные агенты могут вызывать симптоматическую гипотензию, несоответствующую брадикардию или обострение сердечной недостаточности.Цель этого обзора — привлечь внимание к некоторым из этих «метаболических» агентов и в то же время изучить текущий уровень доказательств, подтверждающих их клиническое использование и механизм действия. Были включены два широко используемых метода лечения ишемической болезни сердца, которые также оказывают метаболическое действие (β-адреноблокаторы и глюкоза-инсулин-калий).
Метаболизм миокарда
В аэробных условиях преобладающим субстратом, используемым нормальным сердцем взрослого человека, являются свободные жирные кислоты (СЖК), на которые приходится 60–90% вырабатываемой энергии ¹ (рис.1). Длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA) являются основным компонентом использования FFA. Поступление LCFA в клетки миокарда — сложный процесс, которому способствуют несколько ферментов. После клеточного поглощения поступлению LCFA в митохондрии способствуют ферменты карнитин-пальмитоил-трансфераза (CPT) I и II (рис. 2). Затем происходит β-окисление, которое дает ацетил-КоА. Ацетил-КоА входит в цикл трикарбоновых кислот и в конечном итоге приводит к образованию АТФ, который имеет решающее значение для сокращения и расслабления миокарда.
Рис. 1
Метаболизм миокарда. CPT, карнитин-пальмитоил-трансфераза; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; OMM, внешняя митохондриальная мембрана; ПДГ, пируватдегидрогеназа. Окислительный путь свободных жирных кислот показан красным. Окислительный путь глюкозы отмечен синим цветом. Цветной рисунок доступен онлайн.
Рис. 1
Метаболизм миокарда. CPT, карнитин-пальмитоил-трансфераза; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; OMM, внешняя митохондриальная мембрана; ПДГ, пируватдегидрогеназа.Окислительный путь свободных жирных кислот показан красным. Окислительный путь глюкозы отмечен синим цветом. Цветной рисунок доступен онлайн.
Рис. 2
Поглощение длинноцепочечных жирных кислот митохондриями. CAT, карнитин-ацилкарнитин-транслоказа; CPT, карнитин-пальмитоил-трансфераза; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; LCFA, длинноцепочечные жирные кислоты; OMM, внешняя митохондриальная мембрана. Цветной рисунок доступен онлайн.
Рис.2
Поглощение длинноцепочечных жирных кислот митохондриями.CAT, карнитин-ацилкарнитин-транслоказа; CPT, карнитин-пальмитоил-трансфераза; IMM, внутренняя митохондриальная мембрана; LCFA, длинноцепочечные жирные кислоты; OMM, внешняя митохондриальная мембрана. Цветной рисунок доступен онлайн.
Углеводный обмен, с другой стороны, обеспечивает лишь около 10–40% энергии, вырабатываемой здоровым сердцем взрослого человека. ² Глюкоза, поглощаемая клеткой миокарда, либо хранится в виде гликогена, либо преобразуется в пируват путем гликолиза. Затем пируват окисляется в митохондриях пируватдегидрогеназой до ацетил-КоА.
Метаболические адаптации миокарда при ишемии
В отличие от сердца взрослого, сердце плода (которое работает в условиях гипоксии) использует глюкозу в качестве основного топлива. Переход на свободные жирные кислоты как преобладающий субстрат происходит в раннем постнатальном периоде. ³ Все метаболические адаптивные механизмы во время ишемии, физиологические или фармацевтические, эффективно воспроизводят энергетический метаболизм плода, смещая использование субстрата в сторону метаболизма глюкозы.Энергетические преимущества постепенного использования глюкозы проистекают из того факта, что, хотя окисление жирных кислот дает больше АТФ, чем гликолиз в аэробных условиях (в пересчете на АТФ на грамм субстрата), это происходит за счет большего потребления кислорода. Жирным кислотам требуется примерно на 10–15% больше кислорода для выработки эквивалентного количества АТФ по сравнению с глюкозой. ⁴
Во время субтотальной ишемии миокард продолжает получать большую часть своей энергии за счет окислительного метаболизма.¹ При умеренной и тяжелой ишемии наблюдается повышенное использование миокардом глюкозы в качестве субстрата для производства энергии. ^5,6 Тем не менее, окисление FFA продолжает оставаться преобладающим субстратом в ишемическом сердце ^4,7 (рис. 3).
Рис. 3
Метаболизм миокарда при ишемии (адаптировано из ⁶⁷). Синий путь: окислительный путь при нормальном коронарном кровотоке. Красный путь: окислительный путь при ишемии.Цветной рисунок доступен онлайн.
Рис. 3
Метаболизм миокарда при ишемии (адаптировано из ⁶⁷). Синий путь: окислительный путь при нормальном коронарном кровотоке. Красный путь: окислительный путь при ишемии. Цветной рисунок доступен онлайн.
Помимо того, что для выработки энергии требуется более высокий расход кислорода по сравнению с метаболизмом глюкозы, высокие уровни поглощения и катаболизма СЖК во время ишемического периода могут иметь пагубные последствия для миокарда.⁸ Высокие скорости окисления FFA подавляют окисление глюкозы за счет прямого ингибирующего действия на пируватдегидрогеназу, ⁹, тем самым увеличивая накопление лактата и протонов в ишемических клетках. ¹⁰ Повышенное содержание лактата и протонов (и, следовательно, снижение внутриклеточного pH) связано со снижением сократительной функции сегментов миокарда. ¹¹ Сердечная эффективность снижается, потому что АТФ требуется не только для поддержки сократительной функции, но и в большей степени для восстановления клеточного ионного гомеостаза.Кроме того, ранее было показано, что накопление промежуточных продуктов LCFA во время β-окисления снижает порог желудочковой аритмии ¹² и вызывает диастолическую дисфункцию ¹³ во время ишемии.
Физиологическое, патологическое или терапевтическое подавление поглощения и / или окисления FFA любыми способами стимулирует увеличение использования субстрата глюкозы в миокарде. ¹⁴ Таким образом, можно ожидать, что терапевтические вмешательства, направленные на изменение утилизации субстрата миокарда в сторону метаболизма глюкозы, принесут значительную пользу пациентам с ишемической болезнью сердца.Большинство доступных в настоящее время агентов достигают этого за счет подавления окисления FFA.
Однако существует теоретическая обратная сторона метаболической модуляции за счет ингибирования метаболизма FFA. Генетические аномалии окисления жирных кислот, особенно с участием ацил-КоА-дегидрогеназы (фермента, участвующего в β-окислении), причастны к возникновению дилатационной кардиомиопатии и аритмий у детей. ^15–17 Этот механизм, по-видимому, связан с накоплением промежуточных метаболитов метаболизма свободных жирных кислот (например, длинноцепочечных ацилкарнитинов).¹⁶ Также стоит отметить, что у пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией наблюдается метаболический сдвиг, аналогичный тому, который наблюдается при ишемической болезни сердца. ¹⁸ Остается определить, является ли это адаптивной или дезадаптивной реакцией при хронической сердечной недостаточности.
«Метаболические» агенты, обычно используемые в клинической практике
β-адреноблокаторы
β-Блокаторы улучшают симптомы стенокардии и являются общепризнанным, часто назначаемым средством лечения ишемической болезни сердца.Хотя их преобладающий способ действия заключается в снижении нагрузки на сердце, некоторые из положительных эффектов β-адреноблокаторов могут отражать метаболические изменения. Используя радиоактивные FFA и индикаторы глюкозы, Wallhaus et al. ¹⁹ продемонстрировали 57% снижение поглощения миокардией FFA после лечения карведилолом у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако в этом относительно небольшом исследовании ни среднее поглощение миокардом меченых индикаторов глюкозы [(18) F] -FDG, ни скорость утилизации глюкозы существенно не увеличились.Хотя это может отражать ошибку 2-го типа, демонстрация заметного падения отношения утилизации СЖК к глюкозе в миокарде действительно предполагает «метаболический сдвиг», вызванный карведилолом. Хотя авторы постулируют, что снижение поглощения FFA может отражать ингибирование CPT-1, ¹⁹ доказательства этого минимальны.
Важно отметить, что аналоговых исследований с другими β-блокаторами нет, и на сегодняшний день имеется мало доказательств прямой связи между метаболическими эффектами карведилола и его терапевтическими эффектами при сердечной недостаточности.
Глюкоза – инсулин – калий (ГИК)
Считается, что острое введение инсулина, отдельно (у гипергликемических диабетиков) или вместе с глюкозой и калием, вызывает потенциальные положительные эффекты при острой ишемии миокарда за счет изменения метаболизма миокарда. Использование инсулина при диабете было хорошо изучено со времени исследования DIGAMI, которое продемонстрировало значительное улучшение долгосрочной смертности у пациентов с диабетом, получавших инсулин после инфаркта миокарда (ИМ).²⁰ Несмотря на то, что в задачу данного обзора не входит представление всех доказательств полезности ГИК у недиабетиков во время острого инфаркта миокарда, мы суммировали некоторые из ключевых исследований, изучающих полезность ГИК в условиях острой ишемии.
Мета-анализ, проведенный Fath-Ordoubadi и Beatt ²¹, предполагает, что инфузия GIK улучшает исход после инфаркта миокарда даже у пациентов без сахарного диабета. Наблюдаемое улучшение смертности после инфузии ГИК после инфузии миокарда, по-видимому, сохраняется даже в контексте современного лечения с помощью тромболизиса или чрескожного коронарного вмешательства, как продемонстрировало исследование ECLA.²²
Два исследования, проведенных в условиях постинфекционного миокарда, ^23,24, однако, не смогли продемонстрировать значительного краткосрочного улучшения смертности при терапии ГИК. Голландское исследование, проведенное в сочетании с первичным чрескожным коронарным вмешательством, показало при ретроспективном анализе снижение смертности только у пациентов без сердечной недостаточности на момент обращения. ²³ Хотя теоретически это может отражать более ранний доступ GIK к ишемической зоне (через коллатерали), эти результаты должны быть подтверждены на перспективной основе.В отрицательном польском исследовании ²⁴ использовались более низкие дозы ГИК, чем в других положительных исследованиях и в когорте с более низким риском. Поэтому было высказано предположение, что пациенты с более высоким риском могут получить большую пользу от ГИК, особенно при наличии побочного кровотока. ²⁵
Считается, что положительный эффект инфузии GIK обусловлен усилением гликолиза и снижением поглощения и метаболизма FFA клетками миокарда. ^26,27 Предполагается, что это приведет к снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению накопления протонов и свободных радикалов, ²⁸ и улучшит энергетику миокарда.²⁷ Однако остается возможным, что компонент эффектов инсулина в снижении восприимчивости к индуцированному ишемией клеточному некрозу может быть независимым от этих метаболических эффектов. ²⁹ Для доставки GIK к месту повреждения миокарда во время острого ИМ требуется некоторый кровоток в коронарной артерии. Предыдущие исследования показали, что во время инфаркта миокарда сохраняется некоторый приток в пораженные области, в первую очередь из-за коллатерализации. ³⁰ И ECLA ²², и голландское исследование ²³ показали, что GIK был эффективен только тогда, когда его применяли совместно с реперфузией.
Противоишемические препараты, действующие главным образом за счет метаболических манипуляций
Пергексилин
Пергексилин часто назначали антиангинальным средством в 1970-х годах. Ранние рандомизированные контролируемые испытания с участием пациентов с ишемической болезнью сердца продемонстрировали, что он заметно облегчает симптомы стенокардии, улучшает переносимость физической нагрузки и увеличивает рабочую нагрузку, необходимую для индукции ишемии, при использовании в качестве монотерапии. ³¹ Совсем недавно рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали, что пергексилин оказывает заметное возрастающее антиангинальное действие у пациентов, получающих β-адреноблокаторы ³² или даже «тройную» профилактическую антиангинальную терапию.³³
Хотя первоначально он был обозначен как блокатор кальциевых каналов, очевидно, что он не обладает значительной активностью блокирования кальциевых каналов в терапевтических концентрациях. ³⁴ Пергексилин не является отрицательно инотропным и не изменяет в значительной степени системное сосудистое сопротивление при уровнях в плазме, которые находятся в терапевтических пределах. ³⁵ В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что он действует, сдвигая утилизацию миокардиального субстрата с жирных кислот на углеводы ³⁶ посредством ингибирования СРТ-1 и, в меньшей степени, СРТ-2, что приводит к увеличению утилизации глюкозы и лактата.¹³
Использование пергексилина резко сократилось в начале 1980-х после сообщений о гепатотоксичности ³⁷ и периферической невропатии. ³⁸ Позднее было продемонстрировано, что эти эффекты чаще всего возникают у пациентов, которые являются «медленными гидроксилаторами», носителями генетического варианта семейства ферментов цитохрома Р-450. ³⁹ Эти пациенты являются медленными метаболизаторами пергексилина из-за насыщения метаболических путей в печени, что приводит к накоплению препарата и токсичности.Механизм токсичности, по-видимому, связан с накоплением фосфолипидов, ⁴⁰, что является прямым следствием ингибирования СРТ-1. Следовательно, это потенциальный побочный эффект любого лекарства, ингибирующего СРТ-1, включая амиодарон, который проявляет слабые свойства ингибитора СРТ-1. ⁴¹ Считается, что это механизм, ответственный за периферическую невропатию и гепатит, иногда наблюдаемый при применении амиодарона.
Однако с тех пор было продемонстрировано, что риск токсичности можно резко снизить, поддерживая концентрации в плазме от 150 до 600 нг / мл без ущерба для эффективности препарата.⁴² Действительно, во время краткосрочной терапии риск побочных эффектов ограничивается тошнотой и головокружением, связанными с повышенными уровнями в плазме ⁴³ и гипогликемией у диабетиков. При длительном лечении существует значительный риск развития гепатита, опосредованного фосфолипидозом, или периферической невропатии, если препарат не титруется в соответствии с уровнями в плазме. Cole et al. ³³ подтвердил безопасность пергексилина в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании после начала приема пергексилина в дозе 100 мг два раза в день с последующим титрованием дозы под контролем плазмы; ни у одного из пациентов не было серьезных стойких побочных эффектов.Они также подтвердили стойкую клиническую эффективность пергексилина с этой стратегией, продемонстрировав заметное улучшение частоты стенокардии и переносимости физической нагрузки при добавлении пергексилина к «тройной» профилактической антиангинальной терапии.
Эти открытия привели к возрождению использования пергексилина в некоторых частях мира, особенно в Австралии, для лечения рефрактерной стенокардии. Однако его использование в Европе остается ограниченным. Пергексилин в настоящее время доступен в большинстве европейских стран для конкретных пациентов, обычно в качестве дополнительного лечения рефрактерной стенокардии у пациентов, которые не подходят для коронарного вмешательства или ожидают его, но его использование должно сопровождаться мониторингом уровня в сыворотке крови.
Недавнее исследование показало, что у пациентов с хронической стабильной стенокардией или нестабильными коронарными синдромами пергексилин может также повышать чувствительность тромбоцитов к антиагрегационным эффектам оксида азота. ⁴⁴ Пока не ясно, отражает ли это взаимодействие пергексилина с функцией тромбоцитов изменения в активности CPT тромбоцитов. Этот эффект может иметь терапевтическое значение, особенно у пациентов с нестабильными коронарными синдромами.
Кроме того, отсутствие значительных отрицательных инотропных эффектов пергексилина в сочетании с его невазоактивными свойствами повысило его потенциальную полезность при стенокардии, возникающей при систолической сердечной недостаточности и / или стенозе аорты.Одно открытое исследование показало улучшение симптоматического профиля у пожилых пациентов с неоперабельным стенозом аорты. ⁴⁵ В настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, изучающее этот вопрос.
В настоящее время постулируемая терапевтическая роль пергексилина заключается в краткосрочной терапии (продолжительность менее 3 месяцев) у пациентов с тяжелой ишемией, ожидающих коронарной реваскуляризации, или в долгосрочной терапии у пациентов с ишемическими симптомами, резистентными к другим терапевтическим мерам.
Триметазидин
Триметазидин (дигидрохлорид 1- [2,3,4-триметоксибензил] пиперазина — замещенное соединение пиперазина, аналогичное ранолазину) — это лекарство, которое в последнее время привлекло значительный интерес. Он не проявляет значительных отрицательных инотропных или сосудорасширяющих свойств ни в покое, ни во время динамических упражнений. ^46,47 Несколько клинических испытаний продемонстрировали потенциальные преимущества триметазидина при ишемической болезни сердца. В двух отдельных небольших исследованиях с использованием добутаминовой стресс-эхокардиографии было обнаружено, что триметазидин увеличивает систолическое утолщение в ишемических сегментах миокарда.^48,49 В более крупном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Польше (TRIMPOL II), приняли участие 426 пациентов со стабильной стенокардией, которые были рандомизированы либо на триметазидин 20 мг три раза в день, либо на плацебо в дополнение к метопрололу. ⁵⁰ Это исследование продемонстрировало улучшение времени до депрессии сегмента ST при тестировании на толерантность к физической нагрузке (ЭТТ), общей физической нагрузке, среднем потреблении нитратов и частоте стенокардии у пациентов, рандомизированных для приема триметазидина. У препарата был благоприятный профиль побочных эффектов.Недавний метаанализ 12 клинических испытаний триметазидина при стабильной стенокардии продемонстрировал значительное снижение частоты стенокардии, но лишь незначительную тенденцию к увеличению продолжительности упражнений на беговой дорожке. ⁵¹
Однако крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 19 725 пациентов с острым инфарктом миокарда в центрах по всей Европе, не продемонстрировало краткосрочного или долгосрочного улучшения показателей смертности при внутривенном введении триметазидина сразу после инфаркта миокарда в течение 48 часов. .⁵² Анализ подгрупп продемонстрировал тенденцию к снижению смертности, которая была незначительной в зависимости от намерения лечить, но значимой при анализе по группе протокола (13,34% против 15,10%,
\ (p = 0,027 \)
⁠). Совсем недавно небольшое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало улучшение переносимости физической нагрузки и депрессию сегмента ST во время тестирования с физической нагрузкой после ИМ. ⁵³
Хотя потенциальные клинические преимущества триметазидина установлены, механизм его клинических эффектов все еще обсуждается.Первоначальная работа, проведенная на моделях крыс, продемонстрировала сильное ингибирующее действие триметазидина на окисление пальмитоилкарнитина без значительного влияния на окисление пирувата. ⁵⁴ Триметазидин является слабым ингибитором СРТ-1, ⁵⁵, но это действие слабее, чем у пергексилина или даже амиодарона, поэтому маловероятно, что он внесет значительный вклад в антиангинальное действие препарата. Однако было показано, что производное триметазидина, S-15176, проявляет более сильные ингибирующие свойства CPT-1.⁵⁶
Kantor et al. ⁴⁷ продемонстрировали, что триметазидин снижает скорость окисления FFA с сопутствующим увеличением скорости окисления глюкозы на 210% во время ишемии с низким потоком. Их данные также предполагают, что вероятным путем, которым это достигается, является ингибирование фермента длинноцепочечной 3-кетоацил-кофермента А тиолазы (LC 3-KAT), который является важным ферментом в пути β-окисления. Напротив, MacInnes et al. ⁵⁷ исследовали молекулярную мишень триметазидина на β-окисление в неочищенных и очищенных сердцах крыс и не смогли продемонстрировать какие-либо ингибирующие эффекты триметазидина на LC 3-KAT.Они также не продемонстрировали какого-либо значительного ингибирования β-окисления триметазидином в дозах, превышающих те, которые ранее были признаны клинически эффективными при стенокардии. Авторы пришли к выводу, что триметазидин не оказывает своего антиангинального действия посредством метаболической модуляции, хотя они подтвердили улучшение ишемической функции миокарда сердца крыс. В ответ на это исследование Lopaschuk et al. ⁵⁸ представили данные, демонстрирующие, что отсутствие ингибирования LC 3-KAT в исследовании MacInnes et al.может быть связано с высокими концентрациями субстрата, использованными в их экспериментах, что приводит к отмене частичного ингибирующего действия триметазидина на LC 3-KAT. Они также подтвердили свои первоначальные наблюдения из предыдущего исследования. ⁴⁷ Таким образом, молекулярный механизм триметазидина остается нерешенным. Однако вполне вероятно, что индукция метаболического сдвига представляет собой основной механизм его антиангинального эффекта.
К настоящему времени клиническая эффективность триметазидина была продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях, и он остается потенциальным средством лечения в будущем.Однако до сих пор не проводилось рандомизированных исследований триметазидина, что привело к неопределенности в отношении его роли, особенно с точки зрения профиля безопасности при более высоких дозах. Его влияние на интервал QT при более высоких дозах еще не определено. В настоящее время проводится испытание для решения этой проблемы.
Ранолазин
Ранолазин ((±) — N — (2,6-диметифенил) -4- [2-гидрокси-3- (2-метоксифенокси) пропил] -1-пиперазинацетамид) представляет собой замещенное пиперазиновое соединение, подобное триметазидину.На основании недавно завершенных клинических испытаний фазы 3, кажется, что он обладает значительным потенциалом. Хотя целевой фермент, с помощью которого он проявляет свое метаболическое антиангинальное действие, еще не определен, было показано, что ранолазин стимулирует окисление глюкозы и действует как частичный ингибитор окисления жирных кислот (ингибитор pFOX). ⁵⁹ Термин «ингибитор pFOX» был придуман после того, как было обнаружено, что ранолазин ингибирует окисление жирных кислот только в периоды повышенных уровней FFA в плазме, связанных с ишемией миокарда.⁵⁹ Как и триметазидин, MacInnes et al. ⁵⁷ не смог продемонстрировать какого-либо значительного ингибирования LC 3-KAT ранолазином. Однако они подтвердили частичное ингибирование β-окисления ранолазином в зависимости от дозы. Кажется вероятным, что ранолазин оказывает метаболические эффекты, аналогичные эффектам триметазидина, и может даже действовать тем же молекулярным путем.
Одним из первых проведенных клинических испытаний было рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с участием 318 пациентов с хронической стабильной стенокардией, которым ранолазин или плацебо рандомизировали в дозе 30–120 мг три раза в день.⁶⁰ Не наблюдалось различий между группами лечения по сравнению с плацебо при последующем наблюдении за ЭТТ с точки зрения времени до депрессии сегмента ST на 1 мм или по зарегистрированным еженедельным эпизодам стенокардии. Таким образом, авторы пришли к выводу, что их данные не подтверждают ранее проведенные более мелкие исследования, которые продемонстрировали, что ранолазин превосходит плацебо при хронической стабильной стенокардии. Однако использовались низкие дозы ранолазина (по сравнению с последующими исследованиями), что, вероятно, объясняет отрицательные результаты.
Совсем недавно были проведены два исследования с использованием гораздо более высоких доз ранолазина (до 1500 мг два раза в день). Исследование MARISA (Оценка монотерапии ранолазином при стабильной стенокардии) ⁶¹ представляет собой рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование, в котором оценивали 191 пациента с хронической стабильной стенокардией, получавшего ранолазин в качестве монотерапии после отмены всех других антиангинальных препаратов. Во время последующего наблюдения ЭТТ у пациентов было значительно больше времени до стенокардии и депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме ранолазина, чем у плацебо.
В исследовании CARISA (Комбинированная оценка ранолазина при стабильной стенокардии) ⁶² изучали 823 пациента с хронической стабильной стенокардией на фоне антиангинальной терапии β-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов, которые были рандомизированы для получения ранолазина (750 или 1000 мг). два раза в день) или плацебо. При последующем наблюдении за ЭТТ пациенты, рандомизированные для приема ранолазина, имели значительно увеличенную продолжительность физических упражнений, время до начала депрессии сегмента ST и время до стенокардии, а также сообщали о меньшем количестве эпизодов стенокардии еженедельно по сравнению с группой плацебо.Это преимущество наблюдалось независимо от исходного антиангинального лечения. Ранолазин не оказывал значительного влияния на артериальное давление или частоту сердечных сокращений, но наблюдалось незначительное удлинение интервала QT в группе ранолазина. Случаев torsade de pointes не было, но этого значительного удлинения интервала QT было достаточно, чтобы вызвать опасения относительно рутинного использования препарата.
Клинические испытания MARISA и CARISA предлагают обнадеживающие данные и показывают, что ранолазин оказывает значительный антиангинальный эффект как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами.Однако его долгосрочная безопасность, особенно в отношении удлинения интервала QT, еще предстоит установить. Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассмотрело вопрос о предоставлении ограниченной лицензии на его использование при условии, что будет проведено исследование ранолазина у пациентов с рефрактерной стенокардией.
Этомоксир
Этомоксир еще предстоит исследовать в рандомизированном контролируемом исследовании, но исследования ex vivo предполагают, что он обладает потенциалом в качестве антиангинального агента.Первоначально он был введен в качестве потенциального диабетического агента из-за его гипогликемических эффектов. ⁶³ Это мощный ингибитор СРТ-1, который широко изучался на животных моделях ишемии, гипертрофии левого желудочка и нарушения левого желудочка. В ишемизированных сердцах крыс, перфузированных пальмитатом, этотоксир снижает потребление кислорода во время ишемического восстановления, а также предотвращает угнетение функции миокарда. ⁶⁴ Turcani and Rupp ⁶⁵ перфузируемое этимоксиром сердце крыс с перегрузкой давлением, гипертрофией и отказом сердца, что приводит к улучшению показателей дисфункции левого желудочка.
На сегодняшний день только одно клиническое испытание изучило потенциальные преимущества этаоксира для сердца человека. В этом открытом неконтролируемом пилотном исследовании, проведенном с участием 15 пациентов с сердечной недостаточностью II-III классов по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, этотоксир в дозе 80 мг вводился ежедневно. ⁶⁶ После 3 месяцев открытого лечения у пациентов улучшились фракция выброса левого желудочка, сердечный выброс при максимальной нагрузке и клинический статус. Однако в настоящее время нет исследований, изучающих долгосрочную безопасность этогооксира.Как и все ингибиторы СРТ-1, он может вызывать фосфолипидоз. Эффективность этогооксира еще не установлена.
Заключение
«Метаболические» антиангинальные методы лечения вызывают переход от свободных жирных кислот к использованию миокардом преимущественно глюкозы для увеличения выработки АТФ на единицу потребления кислорода. Три таких агента (триметазидин, ранолазин и пергексилин) обладают хорошо документированными противоишемическими эффектами. Однако пергексилин, наиболее сильнодействующий агент, доступный в настоящее время, требует мониторинга уровня в плазме, чтобы предотвратить гепатонейротоксичность.Триметазидин и ранолазин не вызывают фосфолипидоз из-за их относительно слабых ингибиторных свойств CPT-1 и, по-видимому, действуют дальше в метаболическом пути FFA. Следовательно, мониторинг уровня плазмы для этих двух агентов обычно не требуется. Однако долгосрочная безопасность обоих агентов, в частности ранолазина, еще не установлена.
Помимо их более устоявшейся роли в качестве антиангинальных препаратов при ишемической болезни сердца, эти агенты теоретически также могут быть полезны для пациентов со стенокардией, вторичной по отношению к гипертрофической кардиомиопатии и стенозу аорты, из-за их антиишемического действия в отсутствие вазодилатации.Кроме того, возможность их использования при хронической сердечной недостаточности получает признание по мере появления данных, показывающих улучшение функции миокарда после лечения некоторыми из этих препаратов.
Будущие применения этой линии лечения многообещающи и требуют дополнительных исследований. В частности, необходимы крупные рандомизированные контролируемые испытания, изучающие влияние этих агентов на смертность и частоту госпитализаций из-за ишемической болезни сердца.
Др.Ли — научный сотрудник по кардиологии, финансируемый British Heart Foundation. Профессор Френно возглавляет кафедру кардиологии сэра Томаса Льюиса Британского кардиологического фонда.
Список литературы
[1]
, Лопащук Г.Д., Холл Ю.Л. и соавт. Регуляция углеводного обмена миокарда в норме и при ишемии. Возможность фармакологического вмешательства.
Кардиоваск. Res
.
1997
;
33
(2):
243
–257.[2]
, Wisneski JA, Stanley WC et al. Утилизация миокардиального субстрата при физических нагрузках у человека. Эксперименты с двойным меченным углеродом изотопом углеводов.
J. Clin. Инвестируйте
.
1988
;
82
(6):
2017
–2025. [3]
, Харрингтон Л.С., Джонассен А.К. и др. Координированная регуляция метаболических ферментов, кодирующих гены, во время сердечного развития и после терапии карведилолом у спонтанно гипертонических крыс.
Кардиоваск. Наркотики Ther
.
2000
;
14
(1):
31
–39. [4]
. Нарушения углеводного и липидного обмена при острой ишемии сердца.
Прог. Кардиоваск. Dis
.
1981
;
23
(5):
321
–336. [5]
, Jagasia D, Cline GW et al. Стойкие изменения метаболизма глюкозы в миокарде in vivo во время реперфузии коронарной окклюзии ограниченной продолжительности.
Тираж
.
2000
;
101
(8):
917
–922. [6]
, Benzi R, Papageorgiou I et al. Конкуренция субстратов в постишемическом миокарде. Влияние доступности субстрата во время реперфузии на метаболическое и сократительное восстановление в изолированных сердцах крыс.
Circ. Res
.
1994
;
75
(6):
1103
–1112. [7]
.Сердечная энергетика во время ишемии и обоснование метаболических вмешательств.
Coron. Артерия. Dis
.
2001
;
12
(Дополнение 1):
S3
–S7. [8]
, Робертс А.Ф., Рейн А.Е. Энергетический метаболизм в реперфузированной сердечной мышце: метаболизм коррелирует с восстановлением функции.
J. Am. Coll. Кардиол
.
1985
;
6
(4):
864
–870. [9]
, Вановершельде Дж. Л., Тэгтмайер Х.Глюкоза для сердца.
Тираж
.
1999
;
99
(4):
578
–588. [10]
, Вамболт РБ, Барр РЛ. Дисбаланс между гликолизом и окислением глюкозы является возможным объяснением пагубного воздействия высоких уровней жирных кислот во время аэробной реперфузии ишемизированного сердца.
J. Pharmacol. Exp. Ther
.
1993
;
264
(1):
135
–144. [11]
.Спящий миокард.
Physiol. Ред.
.
1998
;
78
(4):
1055
–1085. [12]
. Влияние жирных кислот на порог желудочковой аритмии в изолированном сердце кролика.
руб. J. Pharmacol
.
1981
;
73
(4):
909
–915. [13]
, Kiosoglous AJ, Мерфи Г.А. и др. Влияние пергексилина и оксфеницина на функцию миокарда и метаболизм во время ишемии / реперфузии с низким потоком в изолированном сердце крысы.
J. Cardiovasc. Pharmacol
.
2000
;
36
(6):
794
–801. [14]
. Сердце: физиология, от клетки к кровообращению. Филадельфия: Липпинкорт-Рэйвен; 1998 г.
[15]
, Симс Х.Ф., Гопалакришнан Д. и др. Молекулярная гетерогенность дефицита ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью, вызывающая педиатрическую кардиомиопатию и внезапную смерть.
Тираж
.
1999
;
99
(10):
1337
–1343. [16]
, Мартин Д., Паскаль Д.Л. и др. Аритмии и дефекты проводимости как симптомы нарушения окисления жирных кислот у детей.
Тираж
.
1999
;
100
(22):
2248
–2253. [17]
, Пауэлл К.К., Хейл Д.Е. и др. Молекулярная основа дефицита митохондриальной ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью человека, вызывающего кардиомиопатию и внезапную смерть в детстве.
Proc. Natl. Акад. Sci. США
.
1995
;
92
(23):
10496
–10500. [18]
, Vedala G, Herrero P et al. Изменение метаболизма жирных кислот и глюкозы в миокарде при идиопатической дилатационной кардиомиопатии.
J. Am. Coll. Кардиол
.
2002
;
40
(2):
271
–277. [19]
, Тейлор М., ДеГрадо Т.Р. и др. Использование свободных жирных кислот и глюкозы в миокарде после лечения карведилолом у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Тираж
.
2001
;
103
(20):
2441
–2446. [20]
, Райден Л., Хамстен А. Влияние лечения инсулином на однолетнюю смертность и заболеваемость у диабетиков с острым инфарктом миокарда. Исследовательская группа DIGAMI. Диабет инсулин – глюкоза при остром инфаркте миокарда.
евро. Сердце J
.
1996
;
17
(9):
1337
–1344. [21]
, Beatt KJ.Глюкозо-инсулинно-калиевая терапия для лечения острого инфаркта миокарда: обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований.
Тираж
.
1997
;
96
(4):
1152
–1156. [22]
, Паолассо Э.А., Пьегас Л.С. и др. Метаболическая модуляция острого инфаркта миокарда. Совместная группа ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica).
Тираж
.
1998
;
98
(21):
2227
–2234.[23]
, Zijlstra F, van’t Hof AW et al. Стационарные пациенты с инфузией глюкозы, инсулина и калия, получавшие первичную ангиопластику по поводу острого инфаркта миокарда: исследование глюкозы, инсулина и калия: рандомизированное исследование.
J. Am. Coll. Кардиол
.
2003
;
42
(5):
784
–791. [24]
, Budaj A, Czepiel A et al. Низкие дозы глюкозы, инсулина и калия неэффективны при остром инфаркте миокарда: результаты рандомизированного многоцентрового исследования Pol-GIK.
Кардиоваск. Наркотики Ther
.
1999
;
13
(3):
191
–200. [25]
, Opie LH. Глюкоза-инсулин-калий (ГИК) при остром инфаркте миокарда: отрицательное исследование с положительным значением.
Кардиоваск. Наркотики Ther
.
1999
;
13
(3):
185
–189. [26]
, Opie LH. Влияние глюкозы и жирных кислот на ишемию и аритмию миокарда.
Ланцет
.
1994
;
343
(8890):
155
–158. [27]
, Ingwall JS, Friedrich J et al. Синтез АТФ при малопоточной ишемии: влияние повышенного гликолитического субстрата.
Тираж
.
2000
;
101
(17):
2090
–2096. [28]
, Okabe E, Poland J et al. Защита глюкозы, инсулина и калия во время гипотермической глобальной ишемии и реперфузии: новый предложенный механизм улавливания свободных радикалов.
J. Cardiovasc. Pharmacol
.
1983
;
5
(1):
35
–43. [29]
, Yellon DM. Инсулинотерапия как дополнение к реперфузии после острой коронарной ишемии: предполагаемый прямой эффект выживания миокардиальных клеток, не зависящий от метаболической модуляции.
J. Am. Coll. Кардиол
.
2003
;
41
(8):
1404
–1407. [30]
, Giebel DW, Christian TF et al.Пора лечить и спасать инфаркт миокарда.
J. Am. Coll. Кардиол
.
1998
;
31
(6):
1246
–1251. [31]
, Машфорд ML. Пергексилин малеат в лечении тяжелой стенокардии.
Мед. Дж. Ост
.
1979
;
1
(11):
485
–488. [32]
, Лоу Дж. Б. Антиангинальная эффективность малеата пергексилина у пациентов, невосприимчивых к блокаде бета-адренорецепторов.
Внутр. Дж. Кардиол
.
1983
;
3
(2):
145
–155. [33]
, Beamer AD, McGowan N. et al. Эффективность и безопасность малеата пергексилина при рефрактерной стенокардии. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание нового антиангинального агента.
Тираж
.
1990
;
81
(4):
1260
–1270. [34]
, Горовиц Дж. Д., Смит Т. В..Сравнение отрицательной инотропной активности, обратимости и эффектов на приток кальция шести антагонистов кальциевых каналов в культивируемых клетках миокарда.
руб. J. Pharmacol
.
1985
;
85
(1):
51
–59. [35]
, Schang SJ, Bemiller CR. Влияние пергексилина на коронарную гемодинамику и метаболические ответы миокарда на тахикардию.
Тираж
.
1974
;
49
(5):
887
–893.[36]
, Альварес Л., Дичку В. и др. Прямые доказательства того, что пергексилин изменяет утилизацию миокардиального субстрата с жирных кислот на лактат.
J. Cardiovasc. Pharmacol
.
1995
;
25
(3):
469
–472. [37]
, Кон Д., Петров В. и др. Заболевание печени, вызванное малеатом пергексилина.
Мед. Дж. Ост
.
1981
;
2
(10):
553
–554.[38]
, Bousser MG, Peytour MA et al. Пергексилин малеат и периферическая невропатия.
Неврология
.
1979
;
29
(5):
739
–743. [39]
, Решеф Р., Шах Р. Р. и др. Нарушение окисления дебризохина у пациентов с пергексилиновым поражением печени.
Кишка
.
1984
;
25
(10):
1057
–1064. [40]
, Wahllaender A, Hess CW et al.Пергексилин-индуцированный липидоз у темных крыс агути (DA). Животная модель генетически обусловленной нейротоксичности.
Мозг
.
1986
;
109
(Pt 4):
649
–660. [41]
, Унгер С.А., Горовиц Дж.Д. Ингибирование карнитин пальмитоилтрансферазы-1 в сердце и печени крыс пергексилином и амиодароном.
Biochem. Pharmacol
.
1996
;
52
(2):
273
–280. [42]
, Sia ST, Macdonald PS et al.Лечение пергексилина малеата при тяжелой стенокардии — корреляция с фармакокинетикой.
Внутр. Дж. Кардиол
.
1986
;
13
(2):
219
–229. [43]
, Voss DW, Northey DL et al. Взаимосвязь между концентрацией пергексилина в плазме и симптоматическим статусом во время краткосрочной терапии пергексилином.
Ther. Препарат Монит
.
1996
;
18
(6):
635
–639. [44]
, Стюарт С., Чирков Ю.Ю. и др.Благоприятные клинические эффекты пергексилина у пациентов со стабильной стенокардией и острыми коронарными синдромами связаны с усилением чувствительности тромбоцитов к оксиду азота.
евро. Сердце J
.
2002
;
23
(24):
1946
–1954. [45]
, Робинсон М.А., Горовиц Дж.Д. Пергексилин улучшает симптоматический статус у пожилых пациентов с тяжелым стенозом аорты.
Aust. Новый Z. J. Med
.
1997
;
27
(1):
24
–28. [46]
, Харпей С., Аллал Дж. И др. Отсутствие эффектов триметазидина на системную гемодинамику у пациентов с ишемической болезнью сердца: плацебо-контролируемое исследование.
Clin. Испытания Метаанал
.
1994
;
29
(1):
49
–56. [47]
, Люсьен А., Козак Р. и др. Антиангинальный препарат триметазидин сдвигает метаболизм сердечной энергии с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, ингибируя митохондриальную длинноцепочечную 3-кетоацил-кофермент А тиолазу.
Circ. Res
.
2000
;
86
(5):
580
–588 [48]
, Пуркаро А. Влияние триметазидина на сократительную реакцию хронически дисфункционального миокарда на низкие дозы добутамина при ишемической кардиомиопатии.
евро. Сердце J
.
2001
;
22
(23):
2164
–2170. [49]
, Dabrowski P, Fragasso G et al.Влияние триметазидина на ишемическую дисфункцию левого желудочка у пациентов с ишемической болезнью сердца.
Am. Дж. Кардиол
.
1998
;
82
(7):
898
–901. [50]
, Садовски З., Эликовски В. и др. Комбинированное лечение стабильной стенокардии напряжения с использованием триметазидина и метопролола: результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования (TRIMPOL II). ТРИМетазидин в ПОЛЬШЕ.
евро. Сердце J
.
2001
;
22
(24):
2267
–2274. [51]
, Klein WW. Эффективность и переносимость триметазидина при стабильной стенокардии: метаанализ рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований.
Coron. Артерия. Dis
.
2003
;
14
(2):
171
–179. [52]
Влияние 48-часового внутривенного триметазидина на краткосрочные и отдаленные исходы пациентов с острым инфарктом миокарда, с тромболитической терапией и без нее; двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование.Группа EMIP-FR. Европейский проект инфаркта миокарда — свободные радикалы. Eur Heart J 2000; 21 (18): 1537–46.
[53]
, Eryonucu B, Gunes A et al. Влияние триметазидина на субмаксимальную нагрузку у пациентов с острым инфарктом миокарда.
Кардиоваск. Наркотики Ther
.
2003
;
17
(4):
371
–374. [54]
, Demaison L, Sentex E et al.Некоторые биохимические аспекты защитного действия триметазидина на кардиомиоциты крыс во время гипоксии и реоксигенации.
J. Mol. Сотовый Кардиол
.
1994
;
26
(8):
949
–958. [55]
, Горовиц JD. Влияние триметазидина на карнитин пальмитоилтрансферазу-1 в сердце крысы.
Кардиоваск. Наркотики Ther
.
1998
;
12
(4):
359
–363. [56]
, Urien S, Le Louet H et al.Ингибирование митохондриальной карнитинпальмитоилтрансферазы-1 производным триметазидина, S-15176.
Pharmacol. Res
.
2001
;
44
(2):
99
–104. [57]
, Fairman DA, Binding P et al. Антиангинальный агент триметазидин не оказывает своего функционального преимущества за счет ингибирования митохондриальной длинноцепочечной 3-кетоацил-кофермента А тиолазы.
Circ. Res
.
2003
;
93
(3):
e26
–e32.[58]
, Барр Р., Томас П.Д. и др. Благоприятные эффекты триметазидина на ex vivo работающие ишемические сердца обусловлены стимуляцией окисления глюкозы, вторичной по отношению к ингибированию длинноцепочечной 3-кетоацил-кофермента тиолазы.
Circ. Res
.
2003
;
93
(3):
e33
–e37. [59]
, Барр Р.Л., Вольф А.А. и др. Ранолазин стимулирует окисление глюкозы в нормооксических, ишемизированных и реперфузированных ишемизированных сердцах крыс.
Тираж
.
1996
;
93
(1):
135
–142. [60]
, Эзековиц М., Фенни Л. и др. Двойное слепое исследование эффективности и безопасности нового противоишемического средства ранолазина по сравнению с плацебо у пациентов с хронической стабильной стенокардией. Группа изучения ранолазина.
Тираж
.
1994
;
90
(2):
726
–734. [61]
.Исследователи MARISA и CV Therapeutics. МАРИСА: Оценка монотерапии ранолазином при стабильной стенокардии.
J. Am. Coll. Кардиол
.
2000
;
35
(Дополнение A):
408A
. [62]
, Pepine CJ, Parker JO et al. Влияние ранолазина с атенололом, амлодипином или дилтиаземом на переносимость физической нагрузки и частоту стенокардии у пациентов с тяжелой хронической стенокардией: рандомизированное контролируемое исследование.
JAMA
.
2004
;
291
(3):
309
–316. [63]
, Чанг Х., Хоффман ББ. Аддитивные гипогликемические эффекты лекарств, которые изменяют метаболизм свободных жирных кислот с помощью различных механизмов у крыс с диабетом, индуцированным стрептозоцином.
Диабет
.
1988
;
37
(1):
28
–32. [64]
, Wall SR, Olley PM et al. Этомоксир, ингибитор карнитинпальмитоилтрансферазы I, защищает сердце от ишемического повреждения, вызванного жирными кислотами, независимо от изменений в длинноцепочечном ацилкарнитине.
Circ. Res
.
1988
;
63
(6):
1036
–1043. [65]
, Рупп Х. Этомоксир улучшает работу левого желудочка крысиного сердца, перегруженного давлением.
Тираж
.
1997
;
96
(10):
3681
–3686. [66]
, Holubarsch C. Первое клиническое испытание этогооксира у пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью.
Clin. Sci. (Лондон)
.
2000
;
99
(1):
27
–35. [67]
. Изменения сердечного метаболизма: критический шаг от стабильной стенокардии к ишемической кардиомиопатии.
евро. Сердце J
.
2001
;
3
(Дополнение O):
O2
–O7.
Европейское общество кардиологов
Триметазидин: метаболическое средство для лечения стабильной стенокардии | European Heart Journal Supplements
Недавно было продемонстрировано, что триметазидин, который годами был известен как эффективное антиангинальное средство, сдвигает метаболизм сердечной энергии с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, ингибируя митохондриальную длинноцепочечную 3-кетоацилкофермент А тиолазу.Уменьшая окисление жирных кислот, триметазидин стимулирует утилизацию глюкозы, восстанавливая связь между гликолизом и окислением углеводов и приводя к выработке аденозинтрифосфата с меньшим потреблением кислорода. Антиангинальные свойства этого агента не зависят от гемодинамических изменений и значительно улучшают восстановление механической функции после ишемии. Несколько исследований проверяли эффективность триметазидина и продемонстрировали, что это средство по меньшей мере так же эффективно и лучше переносится, чем гемодинамические средства.При стабильной стенокардии напряжения триметазидин улучшает переносимость физической нагрузки и повышает ишемический порог до степени, сопоставимой с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Комбинация триметазидина и бета-блокатора оказывается более эффективной, чем комбинация нитратов и бета-блокатора, а добавление триметазидина улучшает симптомы у пациентов, устойчивых к дилтиазему. Кардиозащитные эффекты триметазидина были недавно подтверждены при ишемии-реперфузии у людей, в том числе у пациентов, перенесших чрескожную реваскуляризацию коронарных артерий и шунтирование с остановкой сердца.Вскоре будет представлена новая форма триметазидина с модифицированным высвобождением (MR). Было показано, что режим приема этих новых таблеток MR два раза в день биоэквивалентен режиму приема три раза в день предыдущего состава и был клинически протестирован на пациентах со стабильной стенокардией, устойчивой к бета-адреноблокаторам. В многоцентровом международном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании добавление таблеток триметазидина MR два раза в день к атенололу 50 мг значительно продлило время до депрессии ST на 1 мм и время до развития стенокардии с благоприятной безопасностью. профиль.Клиническая безопасность этого нового препарата была подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 234 пожилых пациентов, получавших лечение в течение 1 года. Безопасность и эффективность триметазидина MR обещают расширить роль метаболических агентов в лечении ишемической болезни сердца.
Метаболические и эндокринные | Лекарства, безрецептурные препараты и травы
О медицинских препаратах и болезнях
Клинический справочник
Medscape — это самый авторитетный и доступный медицинский справочник для врачей и медицинских работников, доступный в Интернете и на всех основных мобильных устройствах.Весь контент бесплатный.
Клиническая информация отражает опыт и практические знания ведущих врачей и фармацевтов из ведущих академических медицинских центров США и всего мира.
Предоставленные темы являются всеобъемлющими и охватывают более 30 медицинских специальностей, включая:
Заболевания и состояния
Более 6000 научно обоснованных и проверенных врачами статей о болезнях и состояниях организованы для быстрого и исчерпывающего ответа на клинические вопросы и предоставления подробной информации в поддержку постановки диагноза, лечения и принятия других клинических решений.Темы богато иллюстрированы более чем 40 000 клинических фотографий, видео, диаграмм и рентгенографических изображений.
Процедуры
Более 1000 статей о клинических процедурах содержат четкие пошаговые инструкции и включают обучающие видео и изображения, позволяющие клиницистам освоить новейшие методы или улучшить свои навыки в процедурах, которые они выполняли ранее.
Анатомия
Более 100 статей по анатомии содержат клинические изображения и схемы основных систем и органов человеческого тела.Статьи помогают понять анатомию, связанную с лечением определенных состояний и выполнением процедур. Они также могут облегчить беседы между врачом и пациентом.
Монографии по лекарствам
Предоставлено более 7100 монографий по рецептурным и безрецептурным лекарствам, а также по соответствующим фирменным лекарствам, травам и добавкам. Также включены изображения наркотиков.
Средство проверки взаимодействия с наркотиками
Наша программа проверки взаимодействия с лекарствами обеспечивает быстрый доступ к десяткам тысяч взаимодействий между фирменными и непатентованными лекарствами, лекарствами, отпускаемыми без рецепта, и добавками.Отнесите умеренные взаимодействия к серьезным противопоказаниям одновременно с 30 лекарствами, травами и добавками.
Формулярная информация
Получите доступ к справочной информации по лекарственным средствам в рамках плана медицинского страхования при поиске конкретного лекарства и сэкономьте время и силы для вас и вашего пациента. Выберите из нашего полного списка из более чем 1800 планов страхования во всех 50 штатах США. Настройте свою учетную запись Medscape с учетом планов медицинского страхования, которые вы принимаете, чтобы необходимая вам информация сохранялась и была готова каждый раз, когда вы ищите лекарство на нашем сайте или в приложении Medscape.Легко сравнивайте статус уровня препаратов одного класса при выборе альтернативного препарата для вашего пациента.
Медицинские калькуляторы
Medscape Reference содержит 129 медицинских калькуляторов, охватывающих формулы, весы и классификации. Кроме того, в нашем справочнике по лекарствам есть более 600 монографий по лекарственным препаратам, в которых есть встроенные калькуляторы дозирования.
Коллекции изображений
Сотни слайд-шоу с богатыми изображениями визуально привлекают читателей и бросают им вызов, расширяя их знания как об общих, так и о необычных заболеваниях, презентациях клинических случаев и текущих противоречиях в медицине.
MEDLINE
Щелкните ссылки по темам о лекарствах и заболеваниях в нашем клиническом справочнике, чтобы просмотреть клинические данные в MEDLINE. Кроме того, поищите в базе данных MEDLINE журнальные статьи.
Medscape — ведущее онлайн-направление для медицинских работников, ищущих клиническую информацию. В дополнение к клиническим справочным инструментам Medscape предлагает:
Новости медицины Узнать больше
Дополнительное медицинское образование Узнать больше
Моделирование метаболических сетей отдельных бактериальных агентов в гетерогенных и динамических почвенных средах обитания (IndiMeSH)
Abstract
Естественная почва характеризуется как сложная среда обитания с пятнистыми гидратированными островками и пространственно изменяемыми питательными веществами, которая находится в постоянном состоянии изменения из-за динамики увлажнения-высыхания.Микробная активность почвы часто сосредоточена в редко распределенных горячих точках, которые непропорционально способствуют макроскопическому биогеохимическому круговороту питательных веществ и выбросам парниковых газов. Механическое представление таких динамических горячих точек требует новых подходов к моделированию, способных представить взаимодействие между динамическими местными условиями и разнообразными микробными метаболическими адаптациями. Мы разработали IndiMeSH (модель индивидуальной метаболической сети для почвенных местообитаний) в качестве пространственно явной модели для физических и химических микроокружений почвы в сочетании с индивидуальным представлением подвижности и роста бактерий с использованием адаптивных метаболических сетей.Модель использует угловые сети пор и физически обоснованное описание водной фазы как основы для диффузии питательных веществ и бактериального рассеивания в сочетании с анализом динамического баланса потоков для расчета скорости роста в зависимости от местных условий питательных веществ. Чтобы максимизировать вычислительную эффективность, метаболические сети уменьшенного масштаба используются для сценариев моделирования и стратегически оцениваются в масштабной модели генома. IndiMeSH сравнивали с хорошо зарекомендовавшей себя популяционной моделью пространственно-временной метаболической сети (COMETS) и с экспериментальными данными бактериальной пространственной организации в поровых сетях, имитирующих почвенные агрегаты.Затем IndiMeSH использовался для стратегического изучения динамической реакции бактериального сообщества на резкие изменения окружающей среды и влияние геометрии среды обитания и условий гидратации. Результаты показывают, что IndiMeSH способен отображать трофические взаимодействия между видами бактерий, предсказывать пространственную организацию и сегрегацию бактериальных популяций из-за градиентов кислорода и углерода, а также дает представление о динамических реакциях сообщества как следствие изменений окружающей среды.Модульный дизайн IndiMeSH и его реализация адаптируются, что позволяет ему представлять широкий спектр экспериментальных и микробных систем in silico, .
Информация об авторе
Сообщества почвенных бактерий являются ключевыми участниками глобальных биогеохимических циклов и управляют другими регулятивными и временными функциями почвенных экосистем. Несмотря на относительно высокую численность бактерий в плодородной почве, бактерии занимают лишь небольшую часть поверхности почвы и часто образуют очаги с непропорционально большим вкладом в наблюдаемые биогенные потоки.Поскольку непрозрачность и сложность почвы ограничивают подробные наблюдения за такими горячими точками in situ , мы разработали платформу моделирования IndiMeSH (индивидуальная модель метаболической сети для почвенных местообитаний), чтобы обеспечить систематическое изучение плотных многовидовых бактериальных сообществ в структурированной среде обитания, напоминающей (но не ограничиваясь) почвой. Модель способна отображать трофические взаимодействия нескольких видов и пространственную самоорганизацию в ответ на градиенты питательных веществ, что подтверждается сравнением с опубликованными результатами.IndiMeSH предлагает новые возможности для количественной оценки образования и динамики очагов бактериального заражения, а также для наблюдения за их сопротивляемостью и реакцией на нарушения гидратации и условий содержания питательных веществ.
Образец цитирования: Borer B, Ataman M, Hatzimanikatis V, Or D (2019) Моделирование метаболических сетей отдельных бактериальных агентов в гетерогенных и динамических почвенных средах обитания (IndiMeSH). PLoS Comput Biol 15 (6): e1007127. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127
Редактор: Дженнифер Л.Рид, Университет Висконсин-Мэдисон, СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ
Поступила: 5 сентября 2018 г .; Дата принятия: 23 мая 2019 г .; Опубликован: 19 июня 2019 г.
Авторские права: © 2019 Borer et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.
Финансирование: Финансовая поддержка этой работы была предоставлена за счет расширенного гранта DO от Европейского исследовательского совета (ERC-3200499-‘SoilLife ‘) (https://erc.europa.eu/) и от RTD SystemsX. ch проект ‘MicroscapesX’ в DO и VH (http://www.systemsx.ch). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.
Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.
Введение
Почва является местом наибольшего разнообразия и изобилия микробной жизни во всей биосфере, более 10 ⁹ клеток на грамм почвы [1], что выражается от тысяч до миллионов различных операционных таксономических единиц в небольших объемах [2,3 ]. Тем не менее, учитывая огромную площадь поверхности на единицу объема типичной почвы, бактериальные клетки редко распределены в матрице почвы, покрывая менее 1% всей доступной поверхности почвы [4,5]. Это крайне неоднородное распределение дополнительно усиливается локальным распределением ресурсов, приводящим к возникновению микробных очагов, таких как агрегаты почвы, ризосфера, биопоры или детритосфера [6].Эти горячие точки важны для крупномасштабных биогеохимических циклов углерода и азота и для выбросов парниковых газов [6–9]. Улучшенное прогнозирование экологического функционирования почвы, опосредованного бактериальными процессами, требует лучшего понимания того, как функционируют эти бактериальные горячие точки, и их реакции на динамические условия и комплексное влияние на крупномасштабные процессы.
Помимо присущей ему сложности, непрозрачность почвы ограничивает прямую визуализацию распределения бактерий в почве [10,11].Хотя использование тонких срезов почвы и искусственных микрометрических сетей пор дает представление о пространственной количественной оценке бактериального распределения и самоорганизации [12,13], одновременное получение динамического химического ландшафта еще не решено. Механистические модели способны устранить некоторые экспериментальные пробелы и облегчить систематические исследования взаимодействия физических, химических и биологических факторов и их пространственно-временного взаимодействия. Индивидуальные модели (IBM) приобрели популярность благодаря представлению взаимодействий в локальном масштабе и на уровне клеток, которые предлагают полезную платформу для прогнозирования возникающих пространственных закономерностей и численности популяций, возникающих в результате микромасштабных взаимодействий.ИБМ использовались для исследования ряда вопросов микробной экологии, таких как альтруизм в биопленках [14], влияние метаболических переключений на структуру биопленок [15], сосуществование бактерий из-за динамики гидратации [16], пространственная организация бактерий в агрегатах почвы. [17], а также динамика разнообразия бактериального сообщества пустынных почв [18]. Общей чертой моделей IBM является оценка скорости роста отдельных бактерий и потребления питательных веществ на основе простой кинетики роста (например,грамм. Monod kinetics) со стехиометрическими параметрами, заданными эмпирически. Гибкий подход к расчету реакции бактериальных клеток на местные условия и возможное переключение метаболических стратегий стал доступен с решением метаболических сетей, которые не делают никаких предварительных предположений о темпах роста [19].
Новые подходы, использующие пространственно-временное метаболическое моделирование с метаболическими сетями в масштабе генома, позволяют количественно оценить скорость роста клеток и связанное с этим потребление питательных веществ и выведение промежуточных (побочных продуктов) метаболитов.Такие подходы использовались для создания моделей биопленок посредством расширения Matlab с NetLogo под названием MatNet [20], популяционной модели трофически взаимодействующих бактериальных сообществ [21], расширения подхода MatNet для включения многовидовых сообществ [22], а также для исследования бактериальной неоднородности питательных веществ внутри колоний [23]. Общим для этих подходов к моделированию является их способность описывать трофические зависимости видов микробов, которые автоматически адаптируются к меняющимся в пространстве и времени условиям питания.Однако все вышеупомянутые пространственно-временные метаболические модели используют основные и нерешенные представления о физических средах обитания микробов, которые значительно проще, чем условия в почве. Для реалистичного моделирования бактериальной жизни в сложных и частично насыщенных средах обитания, например, в почве, необходимо описание физических (поровые пространства и поверхности) и характеристик водных сред обитания с результирующими диффузионными полями [5].
В этом исследовании мы разработали и протестировали новый тип пространственно-временной метаболической модели, которая назначает метаболические сети отдельным агентам, способным к хемотаксическому движению в пространственно разрешенных почвенных средах обитания.Физическая область состоит из угловых сетей пор, представляющих поры почвы. Условия гидратации налагаются заданным матричным потенциалом, который взаимодействует с физической областью и приводит к конфигурациям водной фазы, аналогичным тем, которые ожидаются в почве (с двойным заполнением жидкой и газовой фаз в угловых порах). Матричный потенциал — это составляющая общего водного потенциала почвы, связанная с капиллярными и адсорбционными силами между водой и твердой матрицей почвы, со значениями в диапазоне от 0 для насыщенной почвы до большого отрицательного значения по мере высыхания почвы (часто выражается как отрицательное давление).Физическая область, включая водную фазу, служит основой для числовой диффузии питательных веществ и промежуточных метаболитов с явным учетом диффузионных узких мест для кислорода, когда поры насыщены, или для диффузии питательных веществ в ненасыщенной почве, при сохранении связности водной фазы на протяжении всего моделирования. домен. Наконец, бактериальные клетки представлены как отдельные агенты, обладающие способностью автономно перемещаться и рассеиваться, перехватывать питательные вещества и расти со скоростью, определяемой местными (часто пространственно изменчивыми) условиями питания, благодаря интеграции метаболических сетей.Модель сравнивается с предсказаниями, полученными из ранее опубликованной популяционной пространственно-временной метаболической сети [21], и с наблюдениями бактериальной пространственной сегрегации на основе экспериментальных данных и результатов моделирования из предыдущей IBM [13]. Кроме того, модель использовалась для имитации экспериментов по перфузии глюкозы в агрегатах почвы [24] и стратегически подчеркивала влияние распределения пор по размеру во влажных и сухих условиях с контрастирующими результатами — основное различие между IndiMeSH и другими моделями пространственно-временной метаболической сети.
Методы
Цель IndiMeSH — количественная оценка взаимодействий между отдельными бактериальными агентами и их непосредственным окружением в реалистичном изображении почвенных доменов и ненасыщенных условий. В частности, мы выбрали бактериальную жизнь в псевдодвумерных сетях пор, чтобы имитировать процессы в поперечных сечениях почвенных агрегатов и на других гидратированных неровных поверхностях почвы. Мы используем анализ баланса потоков (FBA) [25] для расчета местного потребления питательных веществ и темпов роста наряду с образованием побочных продуктов подвижных бактериальных агентов в сети пор.Гетерогенное поле диффузии питательных веществ и местные трофические стратегии (потребление и выделение) активируют многогранные метаболические возможности рассматриваемых видов почвенных бактерий; концептуальное представление модели изображено на рис. 1. Модель содержит четыре области: физическая область, содержащая фактическую структуру пор и топологию сети, (микро) гидрологическая область для представления состояния и свойств поровой воды, химическая область, имитирующая концентрации питательных веществ. и диффузия, и биологический домен, содержащий признаки видов бактерий и свойства отдельных бактериальных агентов.Эти компоненты описаны более подробно ниже. Модель написана на языке программирования Matlab, оптимизирована в вычислительном отношении для работы на портативных компьютерах и разработана для пользователей, практически не имеющих опыта программирования.
Рис. 1. Концептуальное изображение компонентов и методов модели IndiMeSH.
a) IndiMeSH использует двумерные угловые сети пор, представляющие поперечные сечения почвы (здесь почвенный агрегат) в качестве основы для конфигурации водной фазы, химической диффузии и в качестве среды обитания для бактерий, представленных как отдельные агенты.Угловые поры обеспечивают двойное заполнение как водной, так и газовой фазы в отдельных порах. Рост и потребление питательных веществ рассчитываются с использованием метаболических сетей, что позволяет запускать принципиально разные стратегии роста в зависимости от местных питательных веществ и окислительно-восстановительных условий. б) Для одной и той же сети пор конфигурация водной фазы, определяемая матричным потенциалом (влажные и сухие условия), определяет связность и, следовательно, возможности распространения бактерий, а также характеристики диффузии питательных веществ за счет ограничения водных пленок, удерживаемых в угловых порах.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.g001
Физическая область: топология поровой сети и индивидуальная поровая архитектура
Псевдодвумерная сеть пор, состоящая из взаимосвязанных пор, соединенных узлами, образующими решетку, определяет пространственный компонент модели. Координационное число выражает количество пор, соединенных с каждым узлом в решетке (например, 4 для шахматной доски, 6 для сот). Каждая пора имеет угловую площадь поперечного сечения, представленную либо равнобедренными треугольниками [17], либо прямоугольниками (когда они используются для представления микрофлюидных сетей [13]).Угловые поры были выбраны из-за их способности одновременно иметь жидкую и газовую фазы в ненасыщенных условиях, что невозможно в цилиндрических порах [26]. Различные размеры пор включаются путем изменения радиуса вписанной окружности каждой отдельной поры (например, взятого из логнормального распределения для представления пор почвы [17]). Геометрия треугольника определялась изменением центрального угла равнобедренного треугольника. Для прямоугольных пор ширина и высота могут быть определены для каждой отдельной поры (более подробная информация представлена в [17] и [13]).Наглядное представление параметров, определяющих геометрию поры, представлено на S1 Рис.
.
Гидрологическая область: водонасыщенность и толщина пленки
Важным аспектом модели является ее способность представлять различные условия гидратации, используя энергетическое состояние воды или матричный потенциал. Матричный потенциал определяет конфигурацию водной фазы (количество, удерживаемое в порах и связность), следовательно, он также формирует ландшафт диффузии питательных веществ и ограничивает диапазоны распространения бактерий.Площадь поперечного сечения, заполненного водой в каждой поре, вычисляется из матричного потенциала и геометрических соображений [27], как показано в уравнении 1. Здесь A _w — это площадь поперечного сечения, заполненная водой (m ²), A _t общая площадь поперечного сечения поры (м ²), матричный потенциал (Па), σ поверхностное натяжение воды (Нм ^-1) и γ _i угол i в пределах угла угловой поры.
(1)
Поры считаются ненасыщенными всякий раз, когда присутствует воздушная фаза, в частности, когда имеется непрерывное соединение ненасыщенных пор на границе раздела жидкость-воздух на границе с рассматриваемой порой.Мы отмечаем, что заполненная водой площадь поперечного сечения поры определяет доступные пути диффузии питательных веществ и для расчета общего запаса питательных веществ в каждой поре (в зависимости от размера пор, длины и локальной концентрации питательных веществ). Важным параметром водной фазы в каждой поре является эффективная толщина пленки воды, определяемая как диаметр самой большой сферы, полностью вписанной между границей раздела жидкость-воздух и стенкой поры [28], и рассчитываемая с использованием уравнения 2. Здесь WFT — это Толщина водяной пленки определяется как наименьший радиус вписанной окружности между поверхностью раздела жидкость-воздух и стенкой поры (м), матричный потенциал (Па), σ поверхностное натяжение воды (Нм ^-1) и γ ^i. угол внутри рассматриваемого угла угловой поры.
(2)
Толщина водной пленки влияет на скорость и диапазон подвижности бактерий, как описано ниже. Особое значение имеет тот факт, что поры с различной угловой геометрией (например, поры с тупыми углами) могут удерживать водные пленки, которые слишком тонкие, чтобы поддерживать движение жгутиков бактерий, следовательно, отсоединять эту связь от других частей сети с точки зрения дисперсии клеток [ 29]. Несмотря на значительные упрощения по сравнению с естественными сетками пор, эта формулировка архитектуры физической сети пор и связанных с ними конфигураций воды сохраняет характерные особенности водной фазы почвы, такие как непрерывность путей жидкости для диффузии питательных веществ и диспергирования клеток, а также двойное заполнение жидкости и газа. фазы в угловых порах.
Химическая область: диффузия питательных веществ и граничные условия
Диффузионные потоки растворенных субстратов в водной фазе описываются законом Фика и оцениваются между узлами с учетом баланса масс в узлах, как определяется: (3) где C — концентрация субстрата (M), D — коэффициент диффузии в воде (m ² s ^-1), A _w площадь поперечного сечения жидкости (m ²), V _w объем воды, отнесенный к узлу (m ³), x пространственная координата вдоль пор (m) и R член стока (mols ^-1), отнесенный к комбинированному потреблению отдельных бактериальных клеток.Объем в каждом узле рассчитывается по формуле 4, где V _w объем воды, отнесенный к узлу (m ³), A _w площадь поперечного сечения жидкости соединенной поры j (m ²) , L _j длина соединенной поры j (м) и d степень узла.
(4)
Предполагается, что жидкие пленки пор, разделяющих один и тот же узел, являются непрерывными. Без учета потребления бактерий, которое рассчитывается отдельно с использованием FBA, уравнение 1 решается численно с использованием неявной схемы.Источники питательных веществ представлены фиксированными границами концентрации (например, рассчитанное максимальное насыщение кислородом по закону Генри). Потребление и производство питательных веществ рассчитывается как сумма вкладов отдельных бактериальных клеток и вычитается из местного содержания питательных веществ перед расчетом диффузии.
Биологическая область: распространение бактерий, местный рост и потребление питательных веществ
Бактерии представлены как отдельные агенты, способные диспергироваться (за счет подвижности, если позволяет толщина водной пленки) внутри поровой сети, улавливать питательные вещества и расти в соответствии с местными условиями питательных веществ.Бактериальные клетки реагируют локально и независимо, не зная о глобальных свойствах системы, таких как поля концентрации или плотность бактерий, даже в ближайшей поре. Таким образом, глобальные явления, такие как экспоненциальный рост популяции, пространственная организация видов бактерий или диффузионные поля, обусловленные потреблением бактерий, являются возникающими свойствами, основанными на локальных взаимодействиях отдельных агентов с их непосредственным химическим и физическим окружением. Бактериальные клетки делятся, когда достигают заданной массы при делении; они могут быть удалены из моделирования, если они истощают внутреннюю энергию и достигают критической биомассы [30].
Рост бактерий и потребление питательных веществ.
Мы используем динамический анализ баланса потоков (dFBA) для количественной оценки роста видов бактерий в зависимости от их физиологических характеристик и местных концентраций питательных веществ [21–23,31]. В это исследование мы не включили внутривидовые вариации, упрощение, которое позволяет интегрировать бактериальную биомассу в каждую пору. Поэтому мы решаем dFBA для каждого узла, а не для каждой отдельной бактериальной клетки, что приводит к значительному повышению эффективности вычислений.Скорость поглощения питательных веществ в каждом узле рассчитывается на основе местных концентраций, объема воды и бактериальной биомассы. Скорость поглощения ограничена максимальной скоростью, указанной для каждого вида и конкретного субстрата на основе литературных значений (подробности указаны в таблице S1). Скорости роста, предсказанные FBA, используются для расчета прироста биомассы для каждой отдельной клетки с использованием уравнения 2, где m _t и m _{t + 1} — массы клеток (кг) на временном шаге t и t + dt, соответственно, μ — скорость роста (с ^-1), рассчитанная с использованием FBA, и dt — числовой временной шаг (с).Наконец, потребление питательных веществ бактериями рассчитывается на основе скорости поглощения субстрата на сухой вес клетки, предсказанной dFBA и местной биомассой.
(5)
Подвижность бактерий и хемотаксическая чувствительность.
Подвижность бактерий — важный аспект локальных взаимодействий и самоорганизации. Хемотаксическая подвижность реализуется как серия шагов «беги и падай» [32], где клетки бегут в прямом направлении (вдоль поры) с постоянной скоростью, за которым следует движение, которое меняет направление их тока случайным образом.В рамках математической модели пробеги и кувырки происходят в пределах одного временного шага, поскольку время вращения намного короче среднего времени пробега (примерно на порядок [32]) и рассчитывается для каждой отдельной ячейки. Бактериальные клетки бегут по одномерным порам с постоянной скоростью, определяемой локальной толщиной водной пленки [33,34], рассчитанной по формуле 6, где V — ограниченная скорость бактериального плавания (мс ^-1), V ₀ неограниченное бактериальное плавание скорость, F _м жгутиковая движущая сила (Н), F _λ гидродинамические взаимодействия клеточной поверхности (Н) и Fc сила закрепления капилляров (Н).Вывод этого уравнения был ранее опубликован [34] и основан в первую очередь на простых геометрических соображениях.
(6)
Хемотаксис позволяет смещать результирующее направление плавания в сторону благоприятных условий (например, аэротаксис в сторону кислородных условий). Этот процесс включен в математическую модель путем вычисления вероятности опрокидывания на основе градиента скорости роста отдельных клеток путем сравнения индивидуальных темпов роста на временном шаге t и t-1 [18] и рассчитывается с использованием уравнения 7.Здесь p _t — вероятность кувырка с хемотаксисом, p ₀ вероятность кувырка при отсутствии какого-либо хемотаксического поведения, X хемотаксическая чувствительность (m ² с ^-1), v скорость плавания, зависящая от гидродинамической взаимодействий (ms ^-1), u _max максимальная скорость роста (s ^-1) и Δμ испытанный градиент скорости роста (m ^-1 s ^-1).
(7)
Биномиальное распределение, основанное на индивидуальных вероятностях переворачивания, используется для определения того, кувыркается ли ячейка на текущем временном шаге.При падении внутри поры ячейка имеет 50% -ную вероятность изменить направление. При достижении узла новое направление выбирается случайным образом из всех соединенных пор. При входе в пору, где клетка была бы неподвижной из-за тонких пленок воды, клетка имеет 10% шанс на каждом временном шаге отсоединиться обратно в предыдущий узел. Растущее количество данных свидетельствует о том, что подвижные клетки могут извлекать себя из труднодоступных мест [35], но информации недостаточно для количественной оценки эффективности таких процессов. Таким образом, мы присвоили небольшую вероятность возникновения таких относительно редких событий.
Детали моделирования: метаболические сети и граничные условия
Мы оценили предложенную структуру IndiMeSH, сравнив ее с популяционной метаболической моделью (COMETS) [21] и экспериментальными данными [13], и использовали ее для имитации экспериментов по перфузии глюкозы в почвенных агрегатах [24], чтобы оценить потенциал IndiMeSH для прогнозирования динамических сдвигов в общей численности бактериального сообщества из-за нарушений граничных условий. Кроме того, были созданы модели с контрастными условиями гидратации и различным распределением пор по размеру, чтобы подчеркнуть способность IndiMeSH моделировать жизнь бактерий в почве.Список всех определяемых пользователем параметров можно найти в таблице S2 в дополнительном материале.
Сокращение метаболической сети.
Чтобы уменьшить вычислительную нагрузку моделирования и сосредоточить внимание на связанных частях метаболизма, метаболические сети в масштабе генома (GEM) систематически сокращались с использованием двух ранее опубликованных алгоритмов, redGEM [36] и lumpGEM [37]. Эти полуавтоматические алгоритмы используют алгоритмы поиска на основе графов и пользовательскую информацию (представляющую интерес подсистему, возможные источники углерода и потенциальные выделяемые метаболиты) для определения основных реакций и представляющих интерес метаболитов, а затем создают сосредоточенные реакции с использованием смешанно-целочисленного линейного программирования, которое сбалансированы относительно всех промежуточных предшественников и кофакторов на пути синтеза.В среднем это уменьшило количество реакций в метаболических сетях на порядок, как показано в таблице 1. Согласованность метаболической сети уменьшенного масштаба (rGEM) с ее GEM оценивалась по схеме, основанной на анализе изменчивости потока ( FVA) [38]. Подобный подход использовался ранее для сравнения специальной редуцированной сети с сетью в масштабе генома, хотя и с учетом только одного физиологического состояния популяции [39]. Поскольку нас интересует широкий диапазон условий окружающей среды, мы сравнили прогнозы FVA с различными процентными значениями (100%, 60% и 20%) от максимальной скорости поглощения для каждого субстрата.Например, в случае глюкозы скорости поглощения были ограничены до 8 ммоль / гДМ / ч, 4,8 ммоль / гДМ / ч и 1,6 ммоль / гДМ / ч. Эти значения были объединены с процентным содержанием всех других субстратов (например, с максимальной скоростью поглощения 30 ммоль / гДМ / ч, 18 ммоль / гДМ / ч и 6 ммоль / гДМ / ч в случае кислорода), что привело к множеству условий, таких как ограничение глюкозы в насыщенных кислородом средах или изобилие глюкозы в ограниченных кислородом средах. Для каждого условия FVA рассчитывалась как для модели в масштабе генома, так и для модели в уменьшенном масштабе, и прогнозируемые огибающие потока для каждой из общих реакций сравнивались, чтобы наблюдать процент реакций, несущих аналогичные потоки.Это позволило более точно сравнить модели метаболизма в масштабе генома с моделями метаболизма в уменьшенном масштабе в зависимости от условий питания, и в результате было получено в общей сложности 81 и 27 условий для четырех и трех субстратов, соответственно. Ацетат, метионин и кислород использовали для сравнения моделей метаболизма Escherichia coli и Salmonella enterica в уменьшенном масштабе и в масштабе генома (с дополнительной лактозой в случае E. coli). Для Pseudomonas putida и P. stutzeri были включены источники углерода цитрат и ацетат, а также кислород (с дополнительным нитратом в случае P.Stutzeri). Эти питательные вещества были выбраны из-за их доступности в сценариях моделирования.
Таблица 1. Краткое изложение размеров метаболической сети в масштабе генома и уменьшенного масштаба для всех видов.
Для всех видов количество реакций и метаболитов было уменьшено на порядок с помощью алгоритма redGEM [36]. Это значительно снизило вычислительную нагрузку.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.t001
Сравнение IndiMeSH с популяционной моделью пространственно-временной метаболической сети.
Мы сравнили IndiMeSH с COMETS (расчет микробных экосистем во времени и пространстве), моделью, разработанной в первую очередь для исследования роста и взаимосвязи бактериальных сообществ в космосе с использованием FBA и популяционных подходов. Сравнивая IndiMeSH с прогнозами COMETS, мы стремились проверить потенциал IndiMeSH в моделировании трофических зависимостей многовидовых бактериальных сообществ, не делая предварительных предположений. По этой причине были созданы модели, имитирующие консорциум из двух членов, исследованный в исходной публикации [21].Этот консорциум состоял из двух мутантных штаммов E . coli K-12 дефицит метионина и S . enterica LT2. E . coli зависит от производства метионина S . enterica , тогда как S . enterica зависит от высвобождения ацетата E . coli в микроаэробных условиях из-за его неспособности непосредственно метаболизировать лактозу, таким образом вступая в мутуалистические отношения, при которых ни один вид не может расти в отсутствие другого [40].S. enterica была генетически сконструирована для производства метионина, который включается в метаболическую сеть, связывая выведение метионина с функцией биомассы. Сводку граничных условий для всех метаболических сетей можно найти в таблице S1 в дополнительном материале.
Для моделирования микробной жизни на двумерной поверхности в IndiMeSH была создана прямоугольная насыщенная сеть пор (координационное число: 4) с той же топологией, что и при моделировании COMETS (подробности см. На рис. S1A в дополнительном материале).Каждая пора имеет размеры 500x250x70 микрон (ДхШхВ). Ширина пор была уменьшена (т.е. не квадратным пятном, как в COMETS), чтобы сохранить общую площадь поверхности (с учетом перекрывающихся углов пор). Глубина пор рассчитывалась исходя из характерной диффузионной длины в пределах одного временного шага. Добавляли лактозу и кислород в концентрациях 2,92 мМ и 0,1 мМ соответственно. Ацетат и метионин производятся исключительно в результате метаболизма бактерий и не имеют внешних источников.Фиксированный коэффициент диффузии питательных веществ в воде 5 * 10 ⁻¹⁰ м ² с ^-1 используется для всех расчетов [21]. Поскольку моделирование представляет бактериальные колонии, растущие на агаре, популяция была представлена с использованием «суперагентов» в IndiMeSH, каждый из которых представляет 100 идентичных бактериальных клеток с синхронизированной подвижностью. Посевной материал размером 3 * 10 ^-7 г бактериальной биомассы, таким образом, содержит 3000 суперагентов (при условии клеточной массы 10 ^-15 кг [41]). 100 случайно выбранных узлов были заражены 3000 суперагентами с предписанным E . coli от до S . enterica с соотношением 99: 1 или 1:99, что дает начальное сообщество из 300 000 суперагентов. Общее время моделирования составило 48 часов с 10-секундным временным шагом. Этот временной шаг намного короче, чем указано в моделировании COMETS (6 минут), и был выбран для поддержания функции подвижности бактерий в качестве механизма псевдобегания и вращения. Чтобы моделировать рост и разрастание колоний на поверхности агара, скорость бактериальных клеток была снижена до 2,2 * 10 ^-9 мс ^-1, чтобы получить хорошее соответствие между диффузией биомассы COMETS и дисперсией биомассы IndiMeSH (рис. S3 на рис. дополнительный материал).
Сравнение с ранее опубликованными экспериментальными данными о пространственной организации бактерий.
Подобное ядро IBM (без компонента FBA) использовалось в предыдущих исследованиях для исследования экспериментальной системы, предназначенной для визуализации и количественной оценки пространственной организации бактерий в поровых сетях [13]. Экспериментальная система состояла из микрометрических сетей пор, в которых можно было контролировать граничные условия, имитирующие условия в почвенных агрегатах. Два вида бактерий, облигатный аэроб и факультативный анаэробы, были использованы для выяснения пространственной организации и сосуществования в ответ на градиенты счетчиков углерода и кислорода.Основным недостатком предыдущей математической модели было представление P . veronii 1YdBTEX2 как облигатный анаэробный вид, использующий простую кинетику роста типа Monod. Реально P . veronii может расти как в аэробной, так и в анаэробной среде, адаптируясь к своему метаболизму. Отсутствие метаболической гибкости в приложении на основе Monod привело к определенному расхождению между экспериментальными результатами и результатами моделирования, особенно для случаев, когда факультативные анаэробы приближались к источнику кислорода [13].В этом исследовании мы повторяем эти симуляции с использованием метаболических сетей уменьшенного масштаба в модели IndiMeSH с той же настройкой физических, гидрологических и химических областей. Физический домен представлял собой полностью связанную гексагональную решетку (координационное число: 6) с каждой порой, имеющей форму куба 200x40x15 микрон (ДxШxВ) и общим размером домена 1 см на 1 см. В моделирование были включены четыре питательных вещества: цитрат (центральный источник, 10 мМ), нитрат (центральный источник, 10 мМ), кислород (периферический источник, 0.27 мМ) и ацетат (продуцируется анаэробно бактериальными клетками, физический источник отсутствует). Для P . putida KT2440, была реализована сокращенная базовая модель метаболической сети в масштабе генома iJN746 [42]. В отсутствие курируемой метаболической сети для P . veronii 1YdBTEX2, мы использовали уменьшенную модель P . stutzeri A1501 (iPB890) [43] из-за сходства, особенно в факультативных анаэробных возможностях использования денитрификации в бескислородных условиях.Было использовано восемь реализаций с различными числами прививки и соотношениями, соответствующими оригинальной публикации. Краткое изложение схемы моделирования показано на фиг. S2B в дополнительном материале.
Перфузия глюкозы в почвенных агрегатах.
Основным преимуществом модели IndiMeSH является ее способность фиксировать конфигурацию водной фазы и связанные с этим ограничения в отношении распространения бактерий и диффузии питательных веществ. Ранее проведенные эксперименты, проведенные на 2-миллиметровых агрегатах почвы, исследовали эффект перфузии углерода путем добавления глюкозы после 7-дневного инкубационного периода, как описано в [24].Эти эксперименты были воспроизведены в рамках IndiMeSH для описания и количественной оценки наблюдаемого сдвига в общей численности бактерий из-за возмущения углерода. Граничные условия моделирования пытались имитировать экспериментальные условия, хотя неизвестные, касающиеся начального распределения и количества бактериальных клеток, остаются, а распределение и количество углерода во время предварительной инкубации, а также матричный потенциал во время добавления глюкозы не сообщаются. В соответствии с экспериментальной системой, моделирование проводилось в сети пор диаметром 2 мм, представляющей поперечные сечения заполнителей почвы.Приблизительное распределение пор по размерам было взято из экспериментальных данных (логнормальное распределение со средним диаметром пор 10 микрон и дисперсией 5 микрон). Первоначально гомогенно инокулированное бактериальное сообщество выращивали в стационарной фазе в течение 7 дней, после чего к моделированию добавляли импульс глюкозы (333 мМ). Матричный потенциал поддерживали на уровне -10 кПа. В течение 7-дневного инкубационного периода присутствовал центральный источник глюкозы и нитратов (постоянная концентрация 0,5 мМ и 0.4 мМ соответственно). Кислород подавался с периферии, который полностью проникал в агрегат из-за ненасыщенных условий. Видовой анализ в эксперименте не проводился. Для моделирования была выбрана сокращенная метаболическая сеть P. stutzeri A1501 (iPB890), где 1000 клеток были инокулированы однородно по всей сети пор. Общее время моделирования составляло 9 дней при временном шаге 10 с с добавлением глюкозы через 7 дней.
Контрастные условия гидратации с различным распределением пор по размеру.
Предыдущие тематические исследования включали сценарии с насыщенными (пространственная самоорганизация) и ненасыщенными (перфузия глюкозы) условиями. Однако стратегическое сравнение моделирования во влажных и сухих условиях в одной и той же сети пор отсутствует. По этой причине было создано окончательное тематическое исследование, содержащее три сети пор (большие, средние и маленькие поры) и два уровня гидратации (-1 кПа для влажных и -10 кПа для сухих условий). Область моделирования состояла из горячей точки углерода диаметром 4 мм, представляющей собой почвенный агрегат или поперечное сечение ризосферы.Длины пор были адаптированы для каждой сети для сохранения пористости. Распределение пор по размерам было взято из логнормального распределения со средним радиусом 5, 50 и 200 микрон для мелких, средних и крупных сетей пор, соответственно, с соответствующими стандартными отклонениями 5, 10 и 50 микрон. Моделирование включало центральные источники глюкозы и нитратов с периферическим источником кислорода (0,27 мМ). Концентрации глюкозы и нитратов были адаптированы для каждой сети для представления граничных условий постоянного потока.Ацетат был включен в моделирование как промежуточный метаболит без каких-либо физических источников. Pseudomonas stutzeri A1501 использовался в качестве модельного организма (восстановленная метаболическая сеть iPB890) из-за его факультативной анаэробной способности к росту. Общее время моделирования составляло пять дней с шагом по времени 10 с.
Результаты
Оценка GEM и rGEM
Характеристики метаболических сетей в масштабе генома (GEM) и их сетей уменьшенного масштаба (rGEM) сравнивались с использованием анализа изменчивости потока в различных условиях окружающей среды.Таблица 2 суммирует средний процент и стандартное отклонение общих реакций, которые различаются в различной степени максимальным или минимальным потоком между моделями GEM и rGEM для всех условий окружающей среды. В целом характеристики модели уменьшенного масштаба были очень похожи на модели в масштабе генома, примерно 85% всех реакций в моделях имели минимальный поток и максимальные различия потоков менее 1 ммоль / гДВт / ч. Кроме того, стандартные отклонения были небольшими для большинства сравнений метаболических сетей, за исключением E . coli метаболических сетей. S4 Рис. В дополнительном материале связывает сравнение метаболических сетей с условиями окружающей среды для выяснения потенциальных предубеждений из-за конкретных комбинаций скоростей поглощения питательных веществ. Метаболические сети E . coli работают по-разному при сочетании высокого содержания лактозы, низкого содержания метионина и среднего и высокого потребления кислорода.
Таблица 2. Оценка сокращения метаболической сети и сопоставимость с метаболическими сетями в масштабе генома.
Было проведено сравнение метаболических сетей в масштабе генома и уменьшенного масштаба с использованием анализа изменчивости потока в различных условиях окружающей среды. Процент максимальной скорости поглощения (20%, 60% и 100%) для каждого питательного вещества был перекрестно объединен со всеми другими уровнями питательных веществ, чтобы создать 81 условие в случае четырех питательных веществ и 27 условий в случае трех питательных веществ. . Представлен средний процент всех реакций с минимальным потоком или максимальной разностью потоков, попадающих в соответствующую категорию (со стандартным отклонением в скобках).
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.t002
Прогнозы IndiMeSH против COMETS
— Целью сравнения COMETS с IndiMeSH было проверить способность IndiMeSH прогнозировать трофические взаимодействия бактериального сообщества при отсутствии предварительных предположений относительно поглощения питательных веществ (в отличие от кинетических моделей Monod). На рис. 2 показано окончательное соотношение E . coli и S . enterica после 48 часов моделирования роста, включая экспериментальные результаты и моделирование из оригинальной публикации COMETS [21].Оба соотношения инокуляции (99: 1 и 1:99, как E . coli : S . enterica , инокулированное в 100 случайно выбранных узлах) были включены, демонстрируя метаболическую взаимозависимость двух видов и конвергенцию системы к тому же стабильному составу сообщества. Не было обнаружено значительных различий между моделированием IndiMeSH и результатами экспериментов и моделирования COMETS (значение p 0,66 и 0,33, соответственно, двусторонний t-критерий). Было проведено дополнительное моделирование, чтобы гарантировать, что алгоритм подвижности IndiMeSH и переход на суперагенты привели к таким же характеристикам дисперсии биомассы, как и в алгоритме диффузии, используемом в COMETS.S3 На рис. В дополнительном материале показана дисперсия биомассы для алгоритма COMETS и алгоритма «беги и падай» IndiMeSH, как с суперагентами, так и без них.
Рис. 2. Относительная численность E . coli и S . enterica в моделированиях IndiMeSH и исходных моделированиях COMETS и экспериментальных результатах.
Комбинированная относительная численность исходных соотношений инокуляции (99: 1 и 1:99 для E . coli S . enterica , по три повтора в каждой, засеянное в 100 случайных узлах) для экспериментальных результатов, моделирования COMETS и моделирования IndiMeSH после 48 часов роста. Планки погрешностей представляют собой одно стандартное отклонение.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.g002
Пространственная организация с использованием IndiMeSH
Чтобы оценить способность IndiMeSH предсказать пространственную организацию бактериального сообщества в поровых сетях за счет перекрестных градиентов питательных веществ (где требуется другой метаболизм), мы сравнили прогнозы IndiMeSH с ранее опубликованными экспериментальными данными [13].На рис. 3 показано результирующее пространственное распределение P . putida (далее — аэробы) и P . веронии / П . stutzeri (далее называемые факультативными анаэробами) вдоль кратчайшего пути от центрального к периферийным портам физической и моделируемой сети пор (подробности физической области и химических граничных условий описаны в методах и показаны на S2 Рис. материал). Аэробы размножаются ближе к периферии, чем факультативные анаэробы, с небольшой субпопуляцией факультативных анаэробов, проживающих в богатых кислородом периферических портах.Величина популяций обоих видов хорошо фиксируется как в центральном, так и в периферийном портах, хотя прогнозируется, что расположение аэробов будет ближе к периферийному порту, чем наблюдается экспериментально. Для факультативных анаэробов моделирование охватывает как центральную популяцию, использующую анаэробный метаболизм (ферментацию), так и периферическую подгруппу, использующую аэробное дыхание.
Рис. 3. Распределение облигатно-аэробных P . putida (голубой) и факультативно анаэробный P . veronii (пурпурный) вдоль градиента счетчика углерода и кислорода от центрального порта к периферийным портам.
Объединенные экспериментальные результаты (прямоугольные диаграммы, усы указывают минимум и максимум данных) и результаты моделирования (заштрихованная область с 95% всех ячеек, жирная линия представляет среднее значение) в хорошо связанной искусственной сети пор с использованием IndiMeSH (слева) и параметризации Monod (Правильно). Разделение факультативных анаэробов на анаэробно растущую (центральный порт, аноксический) и периферическую, аэробно растущую субпопуляцию можно наблюдать в результатах с использованием IndiMeSH, которые отсутствуют в результатах с использованием параметризации Monod.Наблюдаемое смещение облигатных аэробов к периферии связано с выбранным каноническим коэффициентом половинного насыщения в IndiMeSH (0,05 мМ) по сравнению с коэффициентом половинного насыщения Моно в исходной модели (0,0063 мМ).
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.g003
Метаболическая адаптация к быстрым изменениям
Мы оценили способность IndiMeSH прогнозировать изменение общей численности бактериальной популяции из-за нарушений граничных условий в виде перфузии глюкозы в агрегаты почвы, ранее находившихся в определенном устойчивом экологическом состоянии.Моделирование было настроено для имитации экспериментов, проведенных на агрегатах почвы размером 2 мм, где бактериальное сообщество сначала выращивалось до устойчивого состояния в течение 7 дней, после чего добавлялась глюкоза в высоких концентрациях для наблюдения краткосрочного воздействия на функцию и пространственное распределение почвы. бактерии и грибы [24]. На рис. 4 изображена сеть пор, использованная для моделирования, соответствующая заявленному распределению пор по размерам в эксперименте (рис. 4A), результирующая диффузионная схема сети пор, рассчитанная с использованием уравнения Миллингтона-Квирка (рис. 4B), а также общий временной отклик. сообщества во время предварительной инкубации и динамический ответ на добавление пульса глюкозы (рис. 4C).Из-за ненасыщенных условий (выраженных матричным потенциалом -10 кПа) диффузия питательных веществ, ограниченных водной фазой, была сильно ограничена, тогда как кислород в газовой фазе мог быстро проникать в сетку пор. Таким образом, основным способом роста было аэробное дыхание во всех областях сети пор. Во время прединкубационного периода популяция бактерий достигла устойчивого состояния, определяемого несущей способностью подаваемого углерода. Добавление глюкозы через 7 дней запускало вторичную фазу быстрого роста, пока максимум не был достигнут примерно через 8 дней после начала моделирования.Затем численность населения начинает сокращаться из-за отсутствия углерода, стремясь к ранее установленной численности населения из-за пропускной способности системы. Перфузия глюкозы не оказывает однородного воздействия на население в космосе. Относительное увеличение численности населения фракции внешнего агрегата (отслаивание 1 мм агрегата концептуально) по сравнению с внутренней фракцией составляет от 2,5 до 1,1, соответственно. Это похоже на наблюдение, сделанное в ходе экспериментов, в которых сообщалось об общем увеличении числа клеток на 1.6 и 1.3 для внешней и внутренней фракции соответственно. В рамках моделирования это в основном связано с наличием углерода на периферии, который в противном случае улавливается населением ближе к центру агрегата. Таким образом, первоначальное пространственное распределение сообщества было нарушено изменением доступности углерода, что привело к более неоднородному распределению населения.
Рис. 4. Реакция бактериальной популяции на изменение граничных условий, представленная перфузией глюкозы в поперечный разрез агрегата почвы.
(a) Сеть пор, использованная для моделирования, соответствует агрегатам почвы, использованным в эксперименте. Распределение глюкозы в сети пор визуализируется до перфузии глюкозы. (b) Относительная диффузия по сравнению с насыщенной сеткой пор рассчитывается с использованием уравнения Миллингтона-Квирка. Пунктирная оранжевая линия указывает на состояние сети пор при матричном потенциале, установленном экспериментально и в рамках моделирования, ограничивая диффузию питательных веществ в водной фазе, одновременно облегчая диффузию газов из-за ненасыщенных пор.(c) Кривая роста бактериальной популяции, показывающая вторичную фазу роста после добавления глюкозы с уменьшением размера популяции, приближающимся к ранее установленному стабильному размеру популяции из-за несущей способности системы.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.g004
Контрастные условия гидратации с различным распределением пор по размеру
Наконец, мы создали моделирование с двумя контрастирующими условиями гидратации в трех разных сетях пор, чтобы подчеркнуть способность IndiMeSH улавливать и прогнозировать изменение метаболической активности из-за взаимодействия физики почвы, конфигурации водной среды и бактериального метаболизма.Распределение пор по размерам, напоминающее различные почвы, показано на фиг. 5A, а соответствующие кривые характеристик воды в почве показаны на фиг. 5B. Матричный потенциал -1 кПа и -10 кПа был применен для моделирования влажных и сухих условий, соответственно, с глубокими последствиями для условий гидратации для каждой сети, как показано зелеными линиями на рис. 5В. Степень насыщения, в свою очередь, определяет относительную диффузию газообразных и водных питательных веществ, как показано на рис. 5C. В сухих условиях водные питательные вещества ограничены в их диффузионной способности из-за тонких водных пленок, в то время как газообразные питательные вещества диффузии (например.грамм. кислород) облегчается. Из-за постоянных граничных условий потока популяции бактерий достигают таких же величин во влажных условиях, как показано на рис. 5D. В сухих условиях диффузия субстрата в крупной сетке пор ограничена более глубоко по сравнению с мелкой сеткой пор, что приводит к более низкой общей несущей способности. Основное различие между насыщенным и ненасыщенным моделированием также заключается в метаболической активности популяции. Из-за проникновения кислорода глубоко в агрегат для всех размеров пор в сухих условиях, единственный способ роста — через аэробное дыхание, как показано на схеме потребления для области пор малого размера на фиг. 5E.Во влажных условиях дополнительное потребление нитратов указывает на использование путей денитрификации. В этих условиях метаболизм переполнения происходит в центре из-за дисбаланса в соотношении доноров и акцепторов электронов, что приводит к выработке ацетата, который расходуется на периферии с использованием аэробного дыхания, как показано на рис. 5F.
Рис. 5. Стратегический анализ распределения пор по размерам и условий гидратации.
Визуализация степени связанности всех трех сетей пор с различным средним размером пор при двух условиях гидратации.(а) Гистограмма размеров пор, полученная из логнормальных распределений с различными средними и стандартными отклонениями. (b) Полученная в результате характеристическая кривая почвенной влаги, включая показатели матричного потенциала, взятые для влажных (-1 кПа) и сухих (-10 кПа) условий. (c) Расчетная относительная диффузия для всех сетей пор с использованием уравнения Миллинга-Куирка. (d) Динамика роста бактерий в зависимости от сети пор и состояния гидратации в течение всего времени моделирования 120 часов. (e) Бактериальное потребление для сети мелких пор и различных условий гидратации.(f) Пространственное распределение производства и потребления ацетата. Ацетат образуется в центре, богатом углеродом, из-за избыточного метаболизма (ограниченный акцептор электронов) и потребляется на периферии посредством аэробного дыхания.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.g005
Обсуждение
Модель IndiMeSH была разработана для отражения многогранного бактериального метаболизма индивидуальных агентов, населяющих сложную среду обитания, такую как почва. Использование адаптивных метаболических сетей обеспечивает естественный переход между аэробными и анаэробными условиями по сравнению с эмпирическими и произвольными кинетическими моделями.Кроме того, FBA прогнозирует скорость поглощения и секреции в зависимости от локально изменяющихся условий питания и, таким образом, позволяет моделировать трофически взаимодействующие виды бактерий в сложной среде, такой как, помимо прочего, почва. Тяжелая вычислительная нагрузка, связанная с подвижностью отдельных бактериальных клеток и многочисленными итерациями FBA, требует сокращения метаболических сетей в масштабе генома с использованием ранее опубликованных алгоритмов redGEM [36] и lumpGEM [37]. Внедрение уменьшенных метаболических моделей (rGEM) значительно сократило время вычислений, сохранив при этом характерные особенности и предсказуемость, предлагаемые моделями в масштабе генома (GEM) (таблица 1).Хотя такое сокращение (GEM до rGEM) может не иметь решающего значения для очень малых физических областей, моделирование экологически значимых систем, в которых сохраняются градиенты переменных окружающей среды, потребует пространственных областей с несколькими тысячами узлов. Например, при сравнении микромоделей (рис. 3) мы рассмотрели приблизительно 3000 узлов и два вида, таким образом решая 6000 проблем FBA за один временной шаг; следовательно, использование rGEM значительно повысило вычислительную эффективность. По сравнению с другими метаболическими моделями, основанными на индивидуальном подходе, основное преимущество сокращенных моделей связано не с размером физического домена (например,грамм. BacArena моделирует домены, содержащие 100 на 100 узлов сетки [22]), но малый временной шаг продиктован алгоритмом подвижности и связан с большим количеством итераций в целом. За исключением E . coli , все модели в уменьшенном масштабе работают очень аналогично их аналогам в масштабе генома. Реакции, у которых чистая разница потоков превышает 10 ммоль / гДвт / ч, в основном объясняются внутренними циклами в моделях в масштабе генома или циклическим перемещением питательных веществ между частями модели в масштабе генома, которые отсутствуют в модели уменьшенного масштаба, как сообщалось ранее [39].Существует несоответствие в метаболизме ацетата между моделями E в уменьшенном масштабе и в масштабе генома. кишечная палочка . Это связано с чрезмерно оптимистичными предсказаниями модели в масштабе генома, где предсказанные высокие потоки могут быть достигнуты только за счет чистой фиксации CO ₂, что маловероятно [39].
Основное различие между группой пространственно-временных моделей метаболизма и недавно разработанным IndiMeSH заключается в способности последнего представлять сложные среды обитания, такие как почва, включая поровые пространства, конфигурации водной фазы и связанные с этим ограничения для химической диффузии и дисперсии бактерий.Модель IndiMeSH разработана для другого диапазона приложений, чем модель COMETS; тем не менее, мы получили сопоставимые сценарии моделирования путем простых корректировок физической и биологической области модели. К ним относятся представление бактериальных клеток как суперагентов, а также снижение скорости роста с учетом роста на агаре. Использование суперагентов было реализовано в прошлом [44,45], и в других исследованиях было показано, что они оказывают ограниченное влияние на результаты моделирования, пока коэффициент масштабирования достаточно мал [46].Используя эти модификации, IndiMeSH точно воспроизвел результаты COMETS. Эти симуляции основаны на соответствующем сокращении моделей в масштабе генома, сохраняющих стехиометрические отношения между потребляемыми и выделенными питательными веществами, и демонстрируют способность IndiMeSh воспроизводить и прогнозировать рост бактерий на основе трофических взаимодействий, процесс, повсеместно распространенный в плотных бактериальных очагах. Поскольку и COMETS, и IndiMeSH представляют собой по существу двумерное моделирование, концентрация кислорода поддерживалась искусственно низкой, чтобы имитировать условия, в которых находится слой клеток, близкий к самому агару.В действительности, бактериальная колония, растущая на агаре, представляет собой динамическую систему, в которой кислород потребляется на периферии, что приводит к возникновению множества микрониш и окислительно-восстановительных условий внутри самой колонии [47]. Индивидуальные модели в сочетании с метаболическими сетями, ориентированными на рост колоний, способны хорошо уловить это явление [23], однако масштаб этих моделей ограничивает моделирование большого домена с сотнями колоний.
Важность возникающих пространственных паттернов и пространственной организации бактерий побудила нас изучить, как IndiMeSH воспроизводит ранее опубликованные экспериментальные данные о распределении бактерий в микрометрических сетях пор, в которых преобладают градиенты счетчика углерода и кислорода [13].Первоначально IBM представляла факультативные анаэробы как облигатные анаэробы, что приводило к постоянным расхождениям между модельными и экспериментальными результатами, особенно для факультативных анаэробов, размножающихся вблизи оксигенированных периферических портов. Интеграция метаболических сетей в качестве средства расчета роста позволила нам зафиксировать сегрегацию факультативных анаэробов на денитрифицирующую популяцию, близкую к источнику углерода, и субпопуляцию, используя аэробное дыхание (рис. 3). Несмотря на возможность представления факультативных анаэробов с использованием кинетики Monod и произвольной стратегии переключения порогового значения кислорода (например,грамм. [15]), IndiMeSH удалось уловить факультативное поведение более естественно без искусственной конструкции бимодального метаболизма. Первоначально взаимодействие между двумя видами предполагало косвенный комменсализм, когда от анаэробов требовалось выделять достаточно углерода на периферию для полного потребления кислорода аэробами и обеспечения аноксической ниши. Благодаря интеграции метаболических сетей и дополнительных промежуточных метаболитов в форме ацетата (для обеспечения баланса массы углерода в рамках моделирования) сотрудничество между видами было показано как пассивное взаимодействие, при котором ацетат производился из-за отсутствия акцептора электронов. (недостаточно нитратов) в центральном порту.Распространение ацетата на периферию позволило аэробному сообществу (как факультативным анаэробам, так и облигатным аэробам) приблизиться к богатому кислородом периферийному порту. Этот механизм менее восприимчив к возмущениям и обеспечивает более правдоподобное объяснение сотрудничества по сравнению со сценарием, когда один вид «выращивает» другой.
Внезапные возмущения распространены повсеместно во всех природных системах, таких как почва, либо из-за быстрых изменений в условиях гидратации после дождя или орошения, либо из-за химического изменения, вызванного внесением удобрений или загрязняющих веществ в почву, или физических изменений, таких как обработка почвы или быстрое уплотнение почвы. .Чтобы проверить способность IndiMeSH моделировать такие динамические изменения в условиях окружающей среды, был создан сценарий моделирования, в котором изменение доступности доноров электронов изменяет макроскопические условия в поперечном сечении почвенных агрегатов на основе экспериментальных результатов перфузии глюкозы в почвенных агрегатах [24 ]. Эти экспериментальные результаты описывают неоднородный эффект в космосе, о чем свидетельствует отслаивание 1 мм агрегата с увеличением общей численности бактерий на периферии в 1,6 раза по сравнению с 1.3 в ядре (в численном эксперименте мы наблюдали 2,5 раза внешний к 1,1 внутреннему). Интерпретация, которую мы даем этим интересным экспериментальным результатам, заключается в том, что перфузия глюкозой снижает ограничения потока углерода в естественных агрегатах, который контролируется внутренней (в основном анаэробной) популяцией. Перфузия создает ситуацию, когда углерод и кислород становятся доступными на периферии и способствуют быстрому росту в течение периода доступности (до тех пор, пока углеродный импульс не будет израсходован).В моделировании общая численность популяции начинает уменьшаться после достижения пика примерно через 8 дней после начала моделирования. Это нелегко проверить на экспериментальных данных, но следует признать, что только часть общей популяции, как сообщалось, делилась (примерно от 4,5% до 8,2% от общей популяции [24]), предполагая, что популяция достигла устойчивого состояния или снижение не кажется надуманным. Эти симуляции представляют собой сценарий, в котором физическое представление почвы в виде угловых сетей пор играет решающую роль в формировании диффузионного ландшафта микробной среды обитания и общего роста популяции — уникальная особенность представленной модели.
Важным аспектом, отличающим IndiMeSH от других современных пространственно-временных моделей метаболических сетей, является точность, с которой представлена физическая среда обитания бактериальных клеток. Угловые сети пор позволяют связать конфигурацию водной фазы, продиктованную геометрией пор, с лежащими в основе химическими условиями и, в конечном итоге, с пространственным ландшафтом бактериального метаболизма. Для одного и того же матричного потенциала сети пор разного среднего диаметра подвергают бактерии принципиально разным условиям роста, как показано, например, на фиг. 5B при -1 кПа.И средние, и мелкие сети пор насыщены (почти на 100%) при этом матричном потенциале, тогда как сеть пор, содержащая большие поры, ненасыщена с глубокими последствиями для динамики диффузии кислорода и подвижности бактерий. Потенциально более важной является способность IndiMeSH фиксировать изменение конфигурации водной фазы для одной и той же сети пор при различных матричных потенциалах. Как показано на фиг. 5E, изменение матричного потенциала не только изменяет величину потребления питательных веществ, но также и относительное отношение, например, потребления глюкозы к потреблению нитратов.Во влажных условиях сообщество делится на две отдельные субпопуляции, одна из которых растет анаэробно посредством денитрификации и продуцирования ацетата в центре, а вторая растет за счет аэробного дыхания ацетата на периферии домена (рис. 5F). В сухих условиях аэробное дыхание благоприятно из-за повышенной газовой диффузии при -10 кПа (рис. 5C). Разница в размере популяции в зависимости от условий гидратации связана с уменьшением диффузии углерода в сухих условиях.Важно отметить, что эти контрастирующие условия возникают из-за единственного изменения во входных файлах модели — матричном потенциале — что вызывает существенные изменения как в физико-химических аспектах модели, так и в стратегии роста бактерий. Следовательно, физическое описание среды обитания пор, связанных диффузионных ограничений и бактериальной самоорганизации в сложных поровых системах — это особенности, которые отличают IndiMeSH от других современных пространственно-временных метаболических моделей, таких как COMETS [21] или BacArena [22].
IndiMeSH демонстрирует метаболическую универсальность с помощью индивидуальной модели бактериальной жизни в почвенных средах обитания. Метаболические сети позволили естественный переход между аэробными и анаэробными путями и связанными с ними моделями потребления питательных веществ, вызывая трофические взаимодействия без предварительных предположений, как того требуют математические модели, использующие простую кинетику роста. Подробное описание физической среды обитания, водной фазы и возникающих полей диффузии питательных веществ приводит к возникновению сложных метаболических ландшафтов с изменениями метаболической активности в миллиметровом масштабе.Благодаря модульной конструкции модели IndiMeSH отдельные компоненты могут быть изменены для представления, например, другой физической среды обитания, метода подвижности или оптимизации метаболической сети (термодинамический FBA, FBA с молекулярным скоплением). Таким образом, применимость модели безгранична: от количественной оценки бактериального метаболизма в почве или роста бактерий во время порчи пищи до пролиферации синегнойной палочки в легких пациентов с муковисцидозом.
Дополнительная информация
S1 Рис.Определение геометрии угловых сечений пор.
Геометрия каждой треугольной поры в сети пор определяется радиусом вписанной окружности r и центральным углом γ. Геометрия прямоугольной поры определяется шириной W и высотой H для каждой поры. Кривизна поверхности раздела R (в зависимости от матричного потенциала Ψ) определяет общую заполненную водой площадь поперечного сечения A _w. Если Aw меньше общей площади поперечного сечения поры и имеет непрерывное ненасыщенное соединение с границей раздела с воздухом, пора считается ненасыщенной.Наконец, толщина водной пленки WFT, которая определяет скорость движения бактерий, определяется как радиус вписанной окружности между стенками поры и границей раздела жидкость-воздух.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.s001
(TIF)
S2 Рис. Геометрия среды обитания, граничные условия и место посева для всех сценариев моделирования.
(a) Геометрия среды обитания COMETS содержит прямоугольную сетку, состоящую из отдельных прямоугольных пор с однородным размером (Д x Ш x В равны 500, 250 и 70 микрон, соответственно).Постоянные границы концентрации 2,92 мМ лактозы и 0,10 мМ кислорода поступают равномерно по всему домену. Ацетат и метионин производятся исключительно в результате метаболизма бактерий. 100 случайно выбранных узлов заражены 3000 суперагентами каждый. (b) Для сравнения микромоделей используется гексагональная решетка из отдельных кубовидных пор (Д x Ш x В, равные 200, 40 и 15 микрон, соответственно) с периферийными источниками кислорода (0,27 мМ) и центральными источниками цитрата и нитрата (каждые 10 мМ). Все бактериальные клетки засеваются в центр.(c) Для сценария перфузии глюкозы используется гексагональная решетка с отдельными треугольными порами (длиной 100 микрон, различной шириной и высотой, как описано в Методиках) с периферическим источником кислорода (0,27 мМ) и центральными источниками глюкозы и нитратов (0,5 и 0,4 мМ соответственно). Через 7 дней добавляли дополнительный импульс глюкозы, равномерно распределяя 333 мМ глюкозы во всех порах. 1000 клеток были инокулированы случайным образом по всему домену.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.s002
(TIF)
S3 Рис. Сравнение прогнозов подвижности COMETS и IndiMeSH.
Алгоритмы сравнивали в одномерной поре (длина 2000 микрон со 100 узлами) и инокуляции 3 * 10 ^-7 г бактериальной биомассы в центральном узле. Прогнозы IndiMeSH были сделаны как для отдельных бактериальных клеток, так и для суперагентов с масштабным коэффициентом 100 (т.е. одна суперклетка содержит 100 отдельных бактериальных клеток). Прогнозы двух моделей совпадают со скоростью 8 микрон в час для подвижности бактерий при плавании в модели IndiMeSH.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.s003
(TIF)
S4 Рис. Сравнение
E. coli GEM и rGEM в различных условиях окружающей среды.
81 условия окружающей среды были созданы путем перекрестного сочетания 20%, 60% и 100% максимальной скорости поглощения для всех четырех питательных веществ, содержащихся в моделировании COMETS. Цвет указывает процент общих реакций в двух моделях, которые отличаются переносом потока менее 1 ммоль / гДВт / ч. Несоответствие в метаболизме заметно при высоком содержании лактозы и кислорода в зависимости от доступности ацетата.Это связано с чрезмерно оптимистичным прогнозом E . coli масштабная сеть генома (подробности см. В обсуждении).
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.s004
(TIF)
S1 Таблица. Сводная информация о максимальных показателях поглощения, установленных для всех метаболических сетей и сценариев моделирования.
Если доступно достаточное количество питательных веществ, клетки потребляют их с максимальной скоростью. При низких концентрациях питательных веществ это количество делится поровну между всеми клетками, находящимися в узле, в результате чего скорость поглощения ниже максимальной скорости поглощения.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.s005
(DOCX)
S2 Таблица. Список параметров, которые могут быть установлены пользователем модели.
Эта таблица содержит список всех параметров, которые могут быть установлены пользователем для моделирования, содержащего несколько субстратов и видов. Список является исчерпывающим, исключая фактическую топологию сети пор (то есть координаты узлов, матрицу смежности и местоположение границы).
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007127.s006
(DOCX)
Ссылки
1. Рейно X, Нунан Н. Пространственная экология бактерий на микромасштабе в почве. PLoS One. 2014; 9 (1).
2. Торсвик В, Гоксойр Дж, Дааэ Флорида. Высокое разнообразие ДНК почвенных бактерий. Appl Environ Microbiol. 1990. 56 (3): 782–7. pmid: 2317046
3. Schloss PD, Handelsman J. К переписи бактерий в почве. PLoS Comput Biol. 2006; 2 (7): 0786–93.
4. Янг И.М., Кроуфорд Дж. В., Нунан Н., Оттен В., Спирс А.Глава 4 Распространение микробов в почвах. Физика и масштабирование. Успехи в агрономии. 2009.
5. Tecon R, Or D. Биофизические процессы, поддерживающие разнообразие микробной жизни в почве. FEMS Microbiol Rev.2017; 41 (5): 599–623. pmid: 28961933
6. Кузяков Ю.В., Благодатская Е.Г. «Горячие точки» и «горячие точки» микробов в почве: концепция и обзор. Почва Биол Биохим. 2015; 83: 184–99.
7. Паркин ТБ. Почвенные микросайты как источник изменчивости денитрификации.Soil Sci Soc Am J. 1987; 51: 1194–9.
8. Дэвидсон EA, Savage KE, Finzi AC. Фреймворк большого микросайта для моделирования углерода почвы. Glob Chang Biol. 2014;
9. Эбрахими А., Ор Д. Динамика микробных сообществ в почвенных агрегатах формирует биогеохимические газовые потоки из почвенных профилей, увеличивая масштаб агрегированной биофизической модели. Glob Chang Biol. 2016; 22 (9): 3141–56. pmid: 27152862
10. Или Д, Сметс Б.Ф., Рэйф Дж.М., Дечесне А, Фридман С.П. Физические ограничения, влияющие на среду обитания и активность бактерий в ненасыщенных пористых средах — обзор.Adv Water Resour. 2007. 30 (6–7): 1505–27.
11. О’Доннелл А.Г., Янг И.М., Раштон С.П., Ширли М.Д., Кроуфорд Дж. У. Визуализация, моделирование и прогнозирование в почвенной микробиологии. Nat Rev Microbiol. 2007. 5 (9): 689–99. pmid: 17676055
12. Ранджард Л., Ришо А. Количественное и качественное микромасштабное распределение бактерий в почве. Res Microbiol. 2001. 152 (8): 707–16. pmid: 11686384
13. Borer B, Tecon R, Or D. Пространственная организация бактериальных популяций в ответ на кислородные и углеродные контрградиенты в поровых сетях.Nat Commun. 2018; 9 (1).
14. Kreft JU. Биопленки способствуют альтруизму. Микробиология. 2004; 150: 2751–60. pmid: 15289571
15. Лардон Л.А., Меркей Б.В., Мартинс С., Дёч А., Пичореану С., Крефт Ю.Ю. и др. iDynoMiCS: индивидуальное моделирование биопленок нового поколения. Environ Microbiol. 2011; 13: 2416–34. pmid: 21410622
16. Ван Г, Ор Д. Динамика гидратации способствует сосуществованию бактерий на шероховатых поверхностях. ISME J. 2013 февраль; 7 (2): 395–404.pmid: 23051694
17. Ebrahimi A, Or D. Процессы гидратации и диффузии формируют организацию и функционирование микробного сообщества в модельных агрегатах почвы. Water Resour Res. 2015; 51 (12): 9804–27.
18. Ким М., Ор Д. Индивидуальная модель микробной жизни на гидратированных неровных поверхностях почвы. PLoS One. 2016; 11 (1).
19. Оберхардт М.А., Палссон Б., Папин Я. Применение метаболических реконструкций в масштабе генома. Молекулярная системная биология.2009.
20. Биггс МБ, Папин Дж. Новый инструмент многомасштабного моделирования, применяемый к образованию биопленок Pseudomonas aeruginosa. PLoS One. 2013; 8 (10).
21. Харкомб В.Р., Риль В.Дж., Дуковски И., Грейнджер Б.Р., Беттс А., Ланг А.Х. и др. Распределение метаболических ресурсов в отдельных микробах определяет экосистемные взаимодействия и пространственную динамику. Cell Rep. 2014; 7 (4): 1104–15. pmid: 24794435
22. Бауэр Э., Циммерманн Дж., Бальдини Ф., Тиле И., Калета К.BacArena: индивидуальное метаболическое моделирование гетерогенных микробов в сложных сообществах. PLoS Comput Biol. 2017; 13 (5).
23. Коул Дж. А., Колер Л., Хедли Дж, Люти-Шультен З. Метаболическая кооперативность с пространственным разрешением в плотных бактериальных колониях. BMC Syst Biol. 2015; 9 (1): 1–17.
24. Чену С., Хассинк Дж., Блум Дж. Краткосрочные изменения пространственного распределения микроорганизмов в почвенных агрегатах под влиянием добавления глюкозы. Биол плодородные почвы.2001. 34 (5): 349–56.
25. Орт Дж. Д., Тиле I, Палссон Бё. Что такое анализ баланса потоков? Nat Biotechnol. 2010. 28 (3): 245–8. pmid: 20212490
26. Tuller M, Or D. Гидравлическая проводимость пористой среды с переменным насыщением: пленка и угловой поток в угловом поровом пространстве. Water Resour Res. 2001. 37 (5): 1257–76.
27. Таллер М., Дани О., Дадли Л. М.. Адсорбция и капиллярная конденсация в пористых средах: задержка жидкости и межфазные конфигурации в угловых порах.Water Resour Res. 1999. 35 (7): 1949–64.
28. Эбрахими А.Н., Ор Д. Распространение микробов в ненасыщенных пористых средах: характеристики движений подвижных бактериальных клеток в ненасыщенных угловых сетях пор. Water Resour Res. 2014. 50 (9): 7406–29.
29. Tecon R, Or D. Подвижность жгутиков бактерий на гидратированных шероховатых поверхностях контролируется толщиной водной пленки и связностью. Научный доклад 2016; 6: 19409. pmid: 26757676
30. Kreft JU, стенд G, Wimpenny JWT.BacSim, симулятор для индивидуального моделирования роста бактериальных колоний. Микробиология. 1998. 144: 3275–87. pmid: 9884219
31. Махадеван Р., Эдвардс Дж. С., Дойл Ф. Дж. Анализ динамического баланса потока при диауксическом росте Escherichia coli. Biophys J. 2002; 83 (3): 1331–40. pmid: 12202358
32. Берг ХК, Браун Д.А. Хемотаксис в Escherichia coli анализировали с помощью трехмерного отслеживания. Природа. 1972; 239: 500–4. pmid: 4563019
33. Дечесне А, Ван Г, Гулез Г или Д, Смец Б.Ф.Подвижность и распространение бактерий на поверхностях с контролем гидратации. Proc Natl Acad Sci. 2010. 107 (32): 14369–72. pmid: 20660312
34. Wang G, Or D. Водные пленки ограничивают подвижность бактериальных клеток и рост колоний на частично насыщенных шероховатых поверхностях. Environ Microbiol. 2010. 12 (5): 1363–73. pmid: 20192969
35. Phan T. V, Morris RJ, Lam HT, Hulamm P, Black ME, Bos J, et al. Появление Escherichia coli критически искривляло подвижные спирали под действием стресса. Proc Natl Acad Sci.2018; 115 (51): 12979–84. pmid: 30498027
36. Атаман М., Эрнандес Гардиол Д.Ф., Фенгос Г., Хатзиманикатис В. redGEM: систематическое сокращение и анализ метаболических реконструкций в масштабе генома для разработки согласованных основных метаболических моделей. PLoS Comput Biol. 2017; 13 (7): e1005444. pmid: 28727725
37. Атаман М., Хатзиманикатис В. lumpGEM: систематическая генерация подсетей и элементарно сбалансированные сосредоточенные реакции для биосинтеза целевых метаболитов.PLoS Comput Biol. 2017; 13 (7): e1005513. pmid: 28727789
38. Gudmundsson S, Thiele I. Вычислительный эффективный анализ изменчивости потока. BMC Bioinformatics. 2010; 11 (1): 489.
39. Hädicke O, Klamt S. EColiCore2: эталонная сетевая модель центрального метаболизма Escherichia coli и взаимосвязи с ее родительской моделью в масштабе генома. Научный доклад 2017; 7: 39647. pmid: 28045126
40. Гросскопф Т, Сойер ОС. Синтетические микробные сообщества.Curr Opin Microbiol. 2014; 18 (1): 72–7.
41. Филлипс Р., Кондев Дж., Териот Дж., Гарсия Х., Часан Б. Физическая биология клетки. Am J Phys. 2010; 78 (11): 1230.
42. Ногалес Дж., Палссон Бё, Тиле И. Метаболическая реконструкция в масштабе генома Pseudomonas putida KT2440: iJN746 как фабрика клеток. BMC Syst Biol. 2008; 2 (1): 79.
43. Бабаи П., Мараши С.А., Асад С. Реконструкция метаболической сети в масштабе генома у Pseudomonas stutzeri A1501.Мол Биосист. 2015; 11 (11): 3022–32. pmid: 26302703
44. Scheffer M, Baveco JM, Deangelis DL, Rose KA, Vannes EH. Супер-индивиды — простое решение для индивидуального моделирования больших популяций. Ecol Modell. 1995. 80 (2–3): 161–70.
45. Long T, Or D. Динамика роста и сосуществования микробов на шероховатых поверхностях с различной степенью насыщенности. Microb Ecol. 2009. 58 (2): 262–75. pmid: 19352771
46. Parry HR, Bithell M. Крупномасштабное агентное моделирование: обзор и рекомендации по масштабированию модели.В кн .: Агентные модели географических систем. 2012. с. 271–308.
47. Вимпенни Дж. У., Кумбс Дж. П. Проникновение кислорода в колонии бактерий.

Средства для улучшения метаболизма миокарда

Заказать препараты, улучшающие метаболизм миокарда

Показания к применению

Противопоказания

Формы выпуска

Страны изготовители

Препараты для метаболизма (обмена вещества)

Заказать препараты для ускорения метаболизма

Показания

Противопоказания

Формы выпуска

Страны-изготовители

Место комбинированной терапии в лечении больных с метаболическим синдромом | Жернакова

Метаболическая терапия в неврологии: новые подходы | Танашян М.М., Бархатов Д.Ю.

Возможности коррекции метаболических нарушений в ротовой жидкости с помощью гигиенических средств антиоксидантной направленности

Материалы и методы

Результаты и обсуждение

Выводы

Список литературы

Рецензенты:

Выбор метаболической терапии при лечении больных с ишемической болезнью сердца

Материалы и методика исследования

Результаты исследований и их обсуждение

Сравнительная характеристика переносимости и побочных явлений при приеме Тиотриазолина и триметазидина

Выводы

Средства,стимулирующие метаболические процессы

Metabolic Agent — обзор

Недавний

Метаболические агенты среди наркотиков, обычно используемых пьющими

Метаболические агенты, усиливающие АТФ, могут улучшить когнитивные функции: обзор доказательств для глюкозы, кислорода, пирувата, креатина и L-карнитина

Метаболические манипуляции при ишемической болезни сердца — новый подход к лечению | Европейский журнал сердца

Аннотация

Введение

Метаболизм миокарда

Метаболические адаптации миокарда при ишемии

«Метаболические» агенты, обычно используемые в клинической практике

β-адреноблокаторы

Глюкоза – инсулин – калий (ГИК)

Противоишемические препараты, действующие главным образом за счет метаболических манипуляций

Пергексилин

Триметазидин

Ранолазин

Этомоксир

Заключение

Список литературы

Триметазидин: метаболическое средство для лечения стабильной стенокардии | European Heart Journal Supplements

Метаболические и эндокринные | Лекарства, безрецептурные препараты и травы

Моделирование метаболических сетей отдельных бактериальных агентов в гетерогенных и динамических почвенных средах обитания (IndiMeSH)

Abstract

Информация об авторе

Введение

Методы

Физическая область: топология поровой сети и индивидуальная поровая архитектура

Гидрологическая область: водонасыщенность и толщина пленки

Химическая область: диффузия питательных веществ и граничные условия

Биологическая область: распространение бактерий, местный рост и потребление питательных веществ

Рост бактерий и потребление питательных веществ.

Подвижность бактерий и хемотаксическая чувствительность.

Детали моделирования: метаболические сети и граничные условия

Сокращение метаболической сети.

Сравнение IndiMeSH с популяционной моделью пространственно-временной метаболической сети.

Сравнение с ранее опубликованными экспериментальными данными о пространственной организации бактерий.

Перфузия глюкозы в почвенных агрегатах.

Контрастные условия гидратации с различным распределением пор по размеру.

Результаты

Оценка GEM и rGEM

Прогнозы IndiMeSH против COMETS

Пространственная организация с использованием IndiMeSH

Метаболическая адаптация к быстрым изменениям

Контрастные условия гидратации с различным распределением пор по размеру

Обсуждение

Дополнительная информация

S1 Рис.Определение геометрии угловых сечений пор.

S2 Рис. Геометрия среды обитания, граничные условия и место посева для всех сценариев моделирования.

S3 Рис. Сравнение прогнозов подвижности COMETS и IndiMeSH.

S4 Рис. Сравнение

S1 Таблица. Сводная информация о максимальных показателях поглощения, установленных для всех метаболических сетей и сценариев моделирования.

S2 Таблица. Список параметров, которые могут быть установлены пользователем модели.

Ссылки

Related Post