Химия платинум при онкологии: Химиотерапия с платиной

Содержание

Химиотерапия с платиной — карбоплатин

Противоопухолевый препарат карбоплатин выпускается сегодня также под торговыми наименованиями кемокарб, карботера, параплатин, циклоплатин, паракт. Его специально искали, потому что целую пятилетку своей результативностью удивляло онкологов первое платиновое производное — цисплатин, побочно тяжело повреждающее почки. И во второй половине 70-х годов прошлого века из самой настоящей платины был синтезировано лекарство второго поколения карбоплатин, обладающее таким же противоопухолевым эффектом, но совсем не повреждающее почки.

Механизм действия карбоплатина

Молекула препарата не имеет заряда, что позволяет легко просачиваться через клеточные мембраны. Внутри клетки она отбрасывает часть своих атомов и становится положительно заряженной и готовой для взаимодействия с отрицательно заряженными частицами спирали ДНК. При этом взаимодействии образуются внеплановые соединения внутри спирали, которые её спутывают и приводят клетку к гибели.

Показания к назначению

«Химиотерапия с платиной» имеет широкий спектр противоопухолевого действия, не применяется только при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической системы. Наибольшая эффективность карбоплатина отмечена при раке яичников и яичек, а химиотерапию называют «золотым стандартом».

Карбоплатин входит в основные комбинации терапии рака лёгкого мелкоклеточного и немелкоклеточного. Обязательно используется при злокачественных опухолях головы и шеи, раке шейки и тела матки, мочевого пузыря. Это не первоочередное средство для лечения рака молочной железы, но при некоторых его формах совершенно незаменим. Помогает при меланоме и ретинобластоме, при саркомах мягких тканей и костей.

Способы введения

Эффективность и токсичность карбоплатина определяются не только введённой дозой, но и скоростью его выведения из организма. Поэтому, в отличие от всех остальных противоопухолевых препаратов, его доза рассчитывается не в миллиграммах на площадь тела пациента, а по формуле, где задействован креатинин крови, определяемый при биохимическом анализе крови. По уровню креатинина определяется способность почек к выведению токсинов.

Препарат платины в расчётной дозе вводится внутривенно капельно от четверти часа до часа и может даже целые сутки вводиться инфузоматом. Разовую дозу можно вводить за один раз или разбить на 3–5 дней, повторяется курс через 3–4 недели. При токсическом повреждении крови и почек дозу препарата можно снижать на четверть.

Побочные действия после химиотерапии с платиной

Карбоплатин может сильно испортить картину крови, причём не столько снизить лейкоциты, сколько тромбоциты и эритроциты. Как правило, максимальное снижение лейкоцитов и тромбоцитов регистрируется через две-три недели, а гемоглобин зависим от суммарной дозы принятого внутрь препарата за все курсы. В некоторых случаях процесс восстановления крови сильно затягивается и может потребоваться заместительная терапия тромбомассой или эритроцитарной массой.

Как и все производные платины, препарат повреждает нервные окончания, вызывая сначала снижение чувствительности, а после и двигательные нарушения. Пациентам должна проводиться динамическая аудиометрия — исследование слуха, — потому что производное платины повреждает слуховые нервы и без контроля может довести до глухоты. Нейротоксическое повреждение может проявляться только длительной слабостью — астенией.

Лекарственное средство вызывает тошноту и рвоту, поэтому капельницу предваряют приёмом и введением противорвотных препаратов, но и после лечения тошнота и рвота может продержаться сутки и более. Поэтому пациенту назначают программы по снижению неприятных последствий.

Как правило, карбоплатин не вызывает тотальной алопеции. Не рекомендуют при химиотерапии производным платины делать вакцинации, так как возможно развитие инфекции при ослаблении иммунитета.

Если вам назначена химиотерапия с карбоплатином, мы поможем пройти лечение с наименьшими потерями и лучшим качеством жизни, предложив программу подготовки к курсу лечения и восстановления после химиотерапии. Узнайте больше: +7 (495) 023-10-24.

Что делать, если химиотерапия не помогает?

Основная причина

Основная и самая частая причина того, почему химиотерапия не помогает, — это генетические изменения в клетке. Как правило, в РФ химиотерапия назначается на основании диагноза и, в некоторых случаях, результатов нескольких генетических тестов на наличие мутаций в опухоли. Этого критически недостаточно для подбора наиболее подходящей терапии для пациента.

В Европе и США пациентам уже давно назначается расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли для определения наиболее эффективной и наименее токсичной терапии. Такое генетическое исследование позволяет определить, какие препараты будут работать конкретно для данного пациента.

Узнайте больше — оформите заявку на сайте, мы свяжемся с вами в ближайшее время и ответим на все интересующие вопросы.

Оформить заявку на консультацию

Когда химиотерапия не помогает?

Онкологические пациенты часто сталкиваются с проблемой, когда химиотерапия не помогает, и рак не реагирует на химиотерапию. К признакам относятся:

продолжение роста опухоли
появление метастазов
возвращение прежних или появление новых симптомов основного заболевания
другие признаки (рост маркеров, появление асцита/плеврита и др.)

В этой статье вы узнаете, почему химиотерапия не помогает, и получите эффективный способ подбора подходящей терапии. Для того, чтобы правильно построить план по поиску эффективного лечения, нужно понимать возможные причины неэффективности терапии.

Почему не помогла химиотерапия?

Резистентность или невосприимчивость опухоли к химиотерапии может возникать как на первых этапах лечения ввиду недостаточной молекулярной диагностики, так и в дальнейшем, когда опухоль изначально контролировалась теми или иными препаратами, но в дальнейшем перестала отвечать на лечение или начала расти. Резистентность опухолевых клеток — это сложный молекулярный механизм.

Есть несколько возможных причин:

Гетерогенность опухоли: злокачественная опухоль состоит из субпопуляций клеток с различными генетическими и эпигенетическими свойствами. К сожалению, в процессе химиотерапевтического лечения не всегда удается убить все опухолевые клетки: оставшаяся клеточная популяция приобретает новые мутации, что делает опухоль нечувствительной к предыдущему лечению;

Опухолевое микроокружение, включающее неопухолевые клетки и внеклеточные молекулы, так же может способствовать резистентности опухоли посредством сложного взаимодействия между раковыми клетками и нормальными клетками;
Инактивация противоопухолевых препаратов. Взаимодействие между лекарственными препаратами и разными белками может изменять молекулярные характеристики препаратов: опухолевые клетки приобретают резистентность, и активность лекарственных средств снижается;
Множественная лекарственная устойчивость – это способность раковых клеток выживать несмотря на применение различных противоопухолевых препаратов с различными механизмами действия. Например, раковые клетки способны выталкивать лекарственные средства посредством белков-транспортеров (семейство АВС-транспортеров), таких как Р-гликопротеид, который под воздействием гидролиза изменяет свои свойства и выбрасывает лекарственное вещество во внеклеточное пространство;

Также при смене клеточной популяции может происходить смена молекулярной мишени опухолевых клеток, что способствует устойчивости в том числе к таргетным препаратам.

Как понять, какое лечение будет эффективным?

Рак — это генетическое заболевание, развивающееся из-за накопления в клетках мутаций. Ключ к эффективному лечению — поиск мутаций в опухоли. Ввосприимчивость опухоли к препаратам определяется по наличию в ней определенных мутаций. Например:

Мутация в генах BRCA1, BRCA2 говорит об эффективности PARP-ингибиторов, фторпиримидинов при раке молочной железы. При обнаружении мутаций генов BRCA1/2 при раке яичников также возможно применение PARP-ингибитора (Олапариб) в качестве монотерапии пациенток с платиночувствительным рецидивом;

Активирующие мутации в 7, 9, 20 экзонах гена PIK3CA обнаруживаются почти у 40% пациенток с гормон-рецептор позитивным/HER2-негативным раком молочной железы и у 10% пациенток с тройным негативным подтипом, что определяет резистентность опухоли как к гормональной терапии, так и к химиотерапии. В случае обнаружения мутаций (h2047R, E545K, E542K, N345K и h2047L), могут применяться селективные ингибиторы PI3Ka (с добавлением Фулвестранта в случае гормон-рецептор позитивного рака), что может способствовать, в том числе, преодолению гормональной резистентности болезни;
Мутации EGFR способствуют гиперактивации тирозинкиназного пути, что создает благоприятные условия для выживания опухолевых клеток немелкоклеточного рака легкого. Однако, для таких пациентов открывается терапевтическое окно в виде применения таргетной терапии с использованием ингибиторов тирозинкиназы EGFR (Гефитиниб и Эрлотиниб). Результаты исследований свидетельствуют о значительном увеличении выживаемости без прогрессирования при использовании данной группы препаратов по сравнению лечением препаратами платины. Мутации Del19 и L858R (реже G719X, L861Q, S768I и др.) являются предикторами чувствительности к терапии ингибиторами тирозинкиназы, а возникновение мутации T790M в гене EGFR является наиболее частой причиной резистентности к проводимой таргетной терапии;

Семейство генов RAS включает гены KRAS и NRAS. Мутации гена KRAS встречаются в основном во 2 экзоне (12, 13 кодоны) генов KRAS и NRAS, однако, так же описаны в 3 (61 кодон) и 4 экзонах (117 и 146 кодоны) служат предикторами резистентности опухоли к анти-VEGF-терапии у пациентов с колоректальным раком. Реже и, в основном, у пациенток старшей возрастной группы с заболеванием восходящей ободочной кишки, встречается мутация гена BRAF V600, ассоциированная с более агрессивным течением заболевания. Для таких пациентов необходимо добавление к стандартной терапии ингибитора BRAF-киназ Вемурафениба;

В настоящее время, назначение иммунотерапии возможно вне зависимости от локализации и морфологического подтипа опухоли. Пациенты с высоким показателем микросателлитной нестабильности (MSI-High) или с дефицитом коррекции неспаренных оснований (dMMR/mismatch repair deficiency), пациенты с высокой мутационной нагрузкой или TMB-high (Tumor Mutation Burden), а так же пациенты с мутацией гена NTRK выигрывают от назначения иммунотерапевтических препаратов.

Для того, чтобы найти все возможные мутации, проводится расширенное молекулярно-генетическое исследование опухоли.

Если пациенту не проводилось расширенное генетическое исследование, или проводилось не в полном объеме, то заранее определить эффективность назначенного лечения нельзя.

Именно поэтому часто назначенная химиотерапия не работает.

Как найти правильное лечение?

Чтобы узнать, какая терапия подходит именно в вашем случае, необходимо проанализировать несколько сот генов опухоли на наличие мутаций. Для этого проводится комплексное генетическое исследование опухоли ONCOGENOTEST. Исследование позволит понять, какие препараты будут работать для данной опухоли, а какие будут неэффективны и даже токсичны.

Какое лечение возможно, если химиотерапия не помогла?

Исследование ONCOGENOTEST анализирует эффективность препаратов всех типов лекарственной терапии: химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии. Например, эффективным может оказаться:

Химиотерапевтическое лечение для 2-й и последующих линии терапии, подобранное на основании индивидуальной чувствительности опухоли по результатам расширенного генетического исследования опухоли
Таргетная и иммунотерапия на при нахождении биомаркеров эффективности таких препаратов

Эффективность данного подхода показана на примере частых, в последнее время, включений в стандарты лечения подходов, ранее доступных только для персонализированной онкологии:

Последние рекомендации по лечению распространенного рака почки, где уже на первой линии могут быть применены сочетание препаратов таргетной и иммунотерапии (Акситиниб + Пембролизумаб)
Внедрение в лечение плохо поддающихся химиотерапии опухолей мочевого пузыря иммунотерапевтическими и таргетными препаратам (недавнее одобрение в развитых странах препарата Бельверса для отобранных генетическим тестированием групп пациентов)
Рекомендации в развитых странах для диагностики и лечения рака поджелудочной железы — считается необходимым расширенное молекулярно-генетическое исследование уже при первичном обследовании (ASCO 2020)

Как заказать генетическое исследование опухоли?

Для того, чтобы заказать исследование ONCOGENOTEST, необходимо:

заполнить заявку на сайте https://oncogenotest.com/form
предоставить генетический материал опухоли

Исследование выполняется в течение 24 рабочих дней.

Что является результатом генетического исследования опухоли?

По результату исследования ONCOGENOTEST вы получаете отчет, в котором будет перечислены списки эффективных, неэффективных и токсичных препаратов, а также клинические испытания, в которых пациент может принять участие.

У меня есть вопросы, кто может ответить?

Обратитесь за бесплатной консультацией в ONCOGENOTEST

Источники

Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, Shirjang S, Baradaran B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review. Adv Pharm Bull. 2017;7(3):339-348. doi:10.15171/apb.2017.041

Xing Ke, Lisong Shen Molecular targeted therapy of cancer: The progress and future prospect. Frontiers in Laboratory Medicine, Volume 1, Issue 2, 2017, Pages 69-75, ISSN 2542-3649, doi:10.1016/j.flm.2017.06.001

Химиотерапия при раке — лечение онкологии с помощью лекарственных препаратов

Химиотерапия: что это?

Многие из нас слышали термин «химиотерапия», давайте разберем, что же это такое.

Если быть точным, химиотерапия – один из современных высокотехнологичных методов лечения различных видов злокачественных новообразований с помощью введения в организм человека специальных химических веществ или лекарственных препаратов.

Данный лечебный метод оказывает системное воздействие на организм онкобольного за счет того, что, проникая во все клетки организма, препараты скапливаются в патологических тканях и уничтожают их.

Универсального подхода к выбору схемы лечения нет, ее назначают индивидуально.

Выбор программы химиотерапии определяется рядом факторов:

Локализацией очага опухоли;
Ее структурой;
Состоянием здоровья пациента;
Его психологическим состоянием.

В онкологическом центре Onco.Rehab химиотерапия как лечебный метод является важным элементом интегративной онкологии.

Когда метод применим

Химиотерапии может быть назначена в ряде случаев:

Высокая чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам;
Подготовительный этап к хирургическому вмешательству;
Профилактика метастазирования;
Дополнительная мера к облучению или операции;
Гипертермия.

Химиотерапия: виды по времени проведения

Выделим несколько видов химиотерапии по времени проведения.

Терапия адъювантная поддерживающая

Это комплекс вспомогательных лечебных мер, которые ставят целью предупреждение рецидива уже выявленного и купированного очага атипии.

Цитостатики, применяемые здесь, вызывают эффект торможения и угнетения патологических процессов в тканях, что благоприятно влияет на активное деление и размножение тканей здоровых.

Наблюдается минимизация рецидива, шансы на выздоровление у пациента повышаются значительно, так как данная методика воздействует губительно на метастазы.

Терапия неадъювантная

Данная методика представляет собой использование цитостатиков на предоперационном этапе.

Главная задача лечения – выявить реакцию злокачественного новообразования на вводимые препараты, воздействующие на уменьшение размеров опухолевого очага.

Кроме этого, вводимые препараты воздействуют на микрораковые поражения, метастазы, повышают резектабельность опухоли.

Химиотерапия индукционная

Еще один предоперационный этап, суть его – подготовка организма пациента к оперативному вмешательству.

В медицинской практике эта методика широко используется для повышения качества жизни пациента, когда опухоль признана неоперабельной.

Химиотерапия паллиативная

Когда становятся невозможными иные методы лечения, прибегают к химиотерапии паллиативной.

Это могут быть случаи:

Новообразования значительного размера;
Обширной локализации метастазирования.

Вводимые же цитостатики замедляют рост опухоли, помогают снизить болевой синдром, тем самым облегчая состояние пациента и продлевая его жизнь.

Химиотерапия: виды по окраске медикаментов

Медикаменты, используемые в химиотерапии, подразделяют по окраске входящих в них компонентов.

Учитывая это, можно выделить следующие виды химиотерапии:

Красный вариант – наиболее агрессивный, токсичный для организма. Вводимые препараты антациклиновой подгруппы могут вызвать понижение иммунных барьеров и противоинфекционную защиту. Правильно подобранная схема лечения разрушает злокачественные клетки, предупреждает дальнейшее их размножение и распространение. Перерывы между курсами обязательны, чтобы организм пациента очистился от токсинов, восстановился.
Желтый вариант – наиболее щадящие противораковые лекарства, легче переносимые больными. Организму пациента после их введения требуется меньше времени для восстановления.
Белый вариант – в его основе такие медикаменты, как Таксол либо Такосел.

Чтобы повысить эффективность курсов лечения, врачи, как правило, рекомендуют полихимиотерапию в сочетании с другими методами.

Если говорить о препаратах, используемых в клинике Onco.Rehab, то необходимо отметить, что по итогам 2019 года закупка оригинальных препаратов составила более 80% (в финансовом выражении). Среди них:

Вемурафениб (Зелбораф)
Дабрафениб (Тафинлар) + Траметиниб (Мекинист)
Ленватиниб (Ленвима)
Лапатиниб (Тайверб)
Абиратерон
Акситиниб
Вандетаниб
Висмодегиб
Кризотиниб
Олапариб
Энзалутамид
Осимертиниб
Сунитиниб
Трастузумаб
Пертузумаб
Регорафениб
Сорафениб
Эверолимус
Церитиниб
Нинтеданиб
Палбоциклиб
Рибоциклиб

Химиотерапия таргентная

Это один из быстроразвивающихся методов химиотерапии. Благодаря ему происходит воздействие на атипичные клетки на молекулярно-генетическом уровне.

Избирательное и сверхточное расстройство тонких механизмов клеточного метаболизма приводит к тому, что вводимые препараты значительно тормозят рост атипичных клеток и даже инициирует их самоуничтожение, тогда как обмен веществ в здоровых элементах почти не подвергается негативному влиянию. А это значит, риск пациента столкнуться с нежелательными последствиями от химиотерапии минимален.

Химиотерапия индукционная

К индукционной химиотерапии прибегают:

С целью лечебной;
Как одному из направлений паллиативной тактики лечения.

К данной методике обычно прибегают в 3-х случаях:

Стадия заболевания делает операцию неэффективной;
Злокачественный очаг чрезвычайно восприимчив по отношению к вводимым медикаментам;
У пациента отягощающие соматические патологии.

Химиотерапия гипертермическая

Медицинская практика доказывает, что введение медицинских препаратов в организм больного совместно с гипертермией повышает эффективность лечения онкозаболеваний. Эту тактику применяют:

При диагностировании крупных новообразований;
При внутриорганическом метастазировании.

Неоспоримое преимущество гипертермической химиотерапии – существенное снижение токсических последствий на организм пациента.

Химиотерапия платиновая

Медикаменты на основе платины отлично зарекомендовали себя в борьбе с очагами атипичных изменений. Такие лекарства способны воздействовать на мутированные клетки, которые локализуются в зонах, где иные медикаменты неэффективны.

Платиновые медикаменты помогают в борьбе с опухолями в:

Легочных структурах;
Яичниках;
Мочевом пузыре;
Яичках.

Щадящая химиотерапия – это лечение очагов опухоли цитостатическими медикаментами, которые минимизируют побочные эффекты. При этом надо понимать, что цитостатики менее эффективнее, нежели остальные антираковые препараты.

Чаще всего данную методику используют:

При легких формах злокачественных опухолей на 2–3 этапе их формирования, чтобы предотвратить возможные отдаленные единичные метастазы;
При лечении ослабленных больных, для минимизации токсического воздействия на их организм.

Дозы химиопрепаратов повышают в случае, если диагностированы любые формы лимфом, так как риск быстрого роста и метастазирования даже на раннем этапе заболевания очень высок.

При высокодозной химиотерапии наблюдается выраженное токсическое воздействие на организм пациента – тошнота, рвота, диарея.

Чтобы дать возможность организму онкобольного восстановиться, периоды медикаментозных пауз несколько больше.

При выборе вида химиотерапии специалист всегда руководствуется важнейшим принципом – не нанести вреда пациенту.

Клиника интегративной онкологии «Onco.Rehab» предлагает лекарственную терапию при онкологии.

Системное лечение и реабилитация проводится, как москвичам, так и жителями ДРУГИХ РЕГИОНОВ РФ, имеющих полис ОМС.

Для получения системного лечения/реабилитации требуется СПРАВКА 057У с направлением на лечение/реабилитацию в ООО «Онкоклиника» (Onco.Rehab).

Если вы хотите получить лечение в первой в России клинике интегративной онкологии «Onco.Rehab» в вашей выписке НЕ ДОЛЖНО БЫТЬ УКАЗАНО: «проведение лечения по месту жительства».

Позвоните нам, и мы Вам обязательно поможем!

Химиотерапия рака яичников

Рецидив опухоли в предстательной железе: выжить вопреки всему (пациенту 80 лет)

Существуют врачи, хорошие врачи и врачи от бога. В сети клиник Медскан работают именно такие специалисты, которые сражаются за жизнь пациента до последнего.

В этом интервью мы познакомим Вас с Сергеем Владимировичем Усычкиным — заведующим отделением лучевой терапии Медскан. Опыт работы доктора – более 12 лет. В течение нескольких лет он проходил стажировку и работал в испанской клинике лучевой терапии и радиохирургии Grupo IMO (Мадридский Институт Онкологии), а также длительное время работал под руководством профессора Цви Фукса, известного мирового эксперта по лучевой терапии рака предстательной железы (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью Йорк).

История пациента Сергея Владимировича заставляет верить в лучшее тогда, когда, казалось бы, не осталось надежды.

— Сергей Владимирович, расскажите нам об успешном лечении мужчины с рецидивом рака предстательной железы. Ваши коллеги называют этот случай чудом не иначе.

— Не скрою, я и сам был впечатлен результатом, которого мы добились с Александром. Мужчина обратился ко мне спустя 5 лет после брахитерапии, проведенной в одном из федеральных государственных центров. Лечение не остановило патологию, как результат — локальный рецидив рака. Врачи-урологи рекомендовали Александру пройти паллиативную гормональную терапию. По их прогнозам, радикальное хирургическое вмешательство вызвало бы осложнения, учитывая пожилой возраст пациента и его предыдущий опыт лучевого воздействия. При обследовании Александра я убедился, что опухолевый очаг в предстательной железе – единственное проявление заболевания в организме. В этой ситуации существует только две возможности лечения рецидива – либо радикальная операция, в которой уже отказали пациенту, либо повторная лучевая терапия. Теоретически второй метод также связан с высоким риском осложнений, так как нормальные ткани вокруг предстательной железы уже «выбрали» дозу облучения. Но все же, обсудив с пациентом все возможные последствия, мы остановились на варианте с повторной лучевой терапией. Этот выбор помог нам добиться успеха.

— Как проходили процедуры и сколько ушло времени на лечение?

— В 2016 году на линейном ускорителе Varian TrueBeam мы провели стереотаксическую лучевую терапию за 5 сеансов на рецидив опухоли в предстательной железе без каких-либо осложнений в процессе лечения. Современное оборудование, высокоточное планирование облучения и специальная техника защиты нормальных тканей позволили добиться основной цели лечения – подвести радикальную дозу на рецидив и «пощадить» нормальные ткани – прямую кишку, мочевой пузырь и уретру.

— Как себя чувствует пациент в настоящее время? Поддерживаете ли Вы связь?

— Разумеется, мы продолжаем общаться. Я никогда не бросаю своих пациентов после лечения. Они у меня все молодцы, регулярно сдают анализы на ПСА, заносят их в специальные дневники, заполняют опросники по побочным эффектам и качеству жизни. Александр – не исключение, он исправно проверяет свое состояние. Уже в течение первого года после лечения у него была отмечена выраженная положительная динамика в виде снижения ПСА с 4,3 нг/мл до 0,040 нг/мл. Пациент при этом не получал гормональную терапию. Никаких осложнений со стороны мочевого пузыря, уретры или прямой кишки не было отмечено. Сейчас, спустя более 4-х лет после повторной лучевой терапии, пациент следит за уровнем ПСА и этот показатель все эти годы остается низким (

«Мне повезло, что меня лечил профессионал Сергей Владимирович Усычкин. В 2016 г. он провел ювелирную операцию по лучевой терапии моей бедной простаты. Дело в том, что это был рецидив, т.е. дело рискованное. Тем не менее была проведена блестящая работа, результаты которой на лицо. Сейчас у меня хорошие показатели ПСА и такое чувство, что этот врач буквально вытащил меня из опасной ситуации. Большое ему спасибо!»

Меня очень растрогало это письмо.

— Что бы Вы пожелали людям, которые оказались в ситуации Александра?

Никогда не отчаивайтесь. Не тяните время, ищите того самого врача, который найдет выход из вашей ситуации. Скажу банальную фразу, но онкология сегодня – не приговор. На моих глазах в Медскане сотни пациентов побеждают страшную болезнь, потому что получают качественное лечение и ежедневный контроль со стороны докторов. Нам есть чем гордиться!

*Имя пациента изменено с целью сохранения анонимности и врачебной этики.

Показать полностью

Препараты платины в лечении трофобластических опухолей | Маркина

1. Новикова Л.А., Григорова Т.М. Хорионэпителиома матки: клиника и лечение. Л.: Медицина, 1968.

2. Толокнов Б.О., Махова Е.Е., Лактионов К.П. и др. Хориокарцинома матки (классификация, диагностика, лечение, прогноз). М.: URSS, 2000.

3. Онкогинекологический атлас. Классификация и определение стадии опухолей и принципы диагностики и лечения. Под ред. Дж. Р. Смита, Д. Хили. М.: Практическая медицина, 2010.

4. Краткое руководство по лечению опухолевых заболеваний. Под ред. М.М. Боядзиса, П.Ф. Лебоуица. М.: Практическая медицина, 2009.

5. Berkowitz R.S., Kohorn E.I., Goldstein D.P., Fisher R.A. Advances in the management of gestational trophoblastic disease: presentations from the XIIIth World Congress on Gestational Trophoblastic Disease. Journal Reprod Med 2006;(10).

6. Толокнов Б.О., Махова Е.Е., Мартышина Я.А., Шмаков Г.С. Возможности излечения и сохранения детородной функции у больных хориокарциномой матки. В сб.: Материалы V российского форума «Мать и дитя». Тезисы докладов. М., 2003.

7. Yang J.-J., Xiang Y., Wan X., Yang X.-Y. Prognosis of malignant gestational trophoblastic neoplasia – 20 years of experience. J Reprod Med 2008;53:600–7.

8. Lurain J.R. Management of high-risk gestational trophoblastic disease. J Reprod Med 1998;43:44–52.

9. Newlands E.S., Bower M., Rustin J.S. Management of resistant gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 1998;43:111–8.

10. Evans A.C. Jr., Soper J.T., Clarke- Pearson D.L. et al. Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system. Gynecol. Oncol. 1995; 59 (2): 226–230.

11. Hextan Y.S., Ngan M.D., Karen K.L. et al. Chan relapsed gestational trophoblastic neoplasia: a 20-year experience. J Reproduct Med 2006;51:829–34.

12. Fülöp V., Szigetvi I., Szepesi J. et al. Diagnosis and treatment of high-risk metastatic gestational trophoblastic neoplasia in Hungary. J Reprod Med 2008;53(7):541–6.

13. Toloknov B., Makhova E., Laktionov K. Platinum compounds in the treatment at patients with uterus choriocarcinoma. Intern J Gynecol Cancer 2003;13(Suppl 1).

14. Мещеряков А.А. Лечение резистентных трофобластических опухолей. Практ онкол 2008;9(3):171–8.

15. Bagshawe K.D. Gynecologic oncology 1995; Trophoblastic tumors: diagnostic hiethods, epidemiology, clinical features and management: 1027–1043.

16. Piamsomboon S., Kudelka A.P., Termrungruanglert W. et al. Remission of refractory gestational trophoblastic disease in the brain with ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE): first report and review of literature. Eur J Gynecol Oncol 1997; 18 (6): 453–456.

Лечение рака 4 стадии | Онкологическая клиника De Vita в СПб

Четвертая стадия рака означает, что онкологическое заболевание прогрессирует, и опухоль дала метастазы, то есть появились вторичные очаги в отдаленных органах (кости, легкие, печень, головной мозг и др.), поэтому необходимо принимать меры и подбирать адекватное лечение. Онкология не стоит на месте, и сейчас в арсенале онкологов есть большое количество новых возможностей для лечения рака 4 стадии, которых не было пять-десять лет назад. Мы помогаем всем пациентам с онкологическим диагнозом, независимо от стадии заболевания. Наш опыт показывает, что назначение адекватных и современных международных схем лечения даже при 4 стадии рака позволяет существенно продлевать жизнь пациента и улучшать его состояние.

Узнайте больше – позвоните по любому из телефонов клиники: +7 (812) 952-83-73, +7 (812) 318-59-90 — и запишитесь на консультацию к онкологу.

Какое лечение возможно при 4 стадии рака?

В настоящее время появилось множество новых противоопухолевых препаратов, которые стабилизируют метастатический процесс и не дают заболеванию прогрессировать, при этом обладают незначительными побочными эффектами.

Достижения клинической онкологии сегодня позволяют онкологам активно применять таргетную и иммунотерапию при 4 стадии рака, и существенно улучшать качество жизни пациентов, продлевая ее на максимально возможный срок.

Более того, при правильно подобранной схеме лечения некоторые виды рака на 4 стадии можно перевести в разряд хронических (как сахарный диабет или бронхиальная астма). К сожалению, терапия, соответствующая мировым стандартам, не всегда возможна в условиях муниципальных и государственных учреждений, в силу того, что она зачастую не входит в программу ОМС.

При обширном опухолевом поражении и общей интоксикации пациент слабеет, теряет вес, у него ухудшаются показатели крови, нарастает болевой синдром, а также появляются другие тягостные симптомы. Если противоопухолевое лечение (химиотерапия, таргетная, иммунотерапия, лучевая терапия или паллиативная операция) невозможно, то пациента направляют на симптоматическое лечение по месту жительства, под наблюдение районного онколога. Симптоматическая терапия по месту жительства в государственных и муниципальных учреждениях практически не проводится, пациенты предоставлены сами себе. Если такими пациентами никто не занимается, то онкологическое заболевание стремительно прогрессирует, пациенты отправляются в хоспис или погибают дома «под наблюдением онколога по месту жительства».

А задача симптоматической терапии, какой она должна быть на самом деле, — вернуть пациента в курабельное состояние, помочь ему «выйти из ямы», реализовать скрытые резервы организма, чтобы он компенсировался. Когда его общее самочувствие и клинико-лабораторные показатели крови улучшатся, то будет вновь возможно специализированное лечение, что уменьшит темпы роста опухоли и будет сдерживать прогрессирование опухолевого процесса.

Теперь расскажем подробнее о возможностях лечения рака 4 стадии в нашей клинике при конкретных локализациях:

Роль препаратов платины в лечении злокачественных опухолей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

удк 616-006. 04-085. 277. 3 Л. Д. Яценко

роль препаратов платины в лечении злокачественных

опухолей

национальный институт рака (г. Киев)

Данная работа является фрагментом НИР Национального института рака «Розробити методи пщ-вищення ефективност лкування хворих на злоякю-н пухлини оргаыв грудно! порожнини 111-1^^ стадм», № государственной регистрации 010311003014.

Химиотерапия, наряду с хирургическим и лучевым лечением, является важнейшим направлением терапии онкологических больных [28, 29]. Но если возможности дальнейшего прогресса хирургического и лучевого лечения почти исчерпаны (резектабельность опухолей органов пищеварения не превышает 18-20 %, то перспективы химиотерапии весьма значительны, в особенности в лечении неоперабельных и метастатических новообразований [26]. Гигантская исследовательская работа, ведущаяся в мире по поиску и испытанию новых эффективных противоопухолевых препаратов, уже привела к широкому использованию около 50 средств химиотерапии опухолей [34], и еще десятки препаратов проходят различные стадии испытания и отбора. Однако пока эффективность химиотерапии опухолей также оставляет желать много лучшего: 40-50 % больных изначально не реагируют на химиотерапию (в силу первичной устойчивости, недостаточной концентрации препарата в опухоли, ограничиваемой токсичностью и др. побочными эффектами), а чувствительные к химиотерапии опухоли более или менее быстро приобретают резистентность к ней, что делает неэффективным и даже вредным проведение повторных курсов. Пессимизм в отношении химиотерапии рака был в 80-е годы почти всеобщим. Применение алкилирующих химиопрепаратов в 60-70-е годы мало повлияло на исходы рака основных локализаций, сопровождалось даже сокращением жизни больных и развитием тяжелых побочных эффектов. Особенно важно, что у ~85 % больных, например, раком легких, на протяжении курса химиотерапии развивались отдаленные метастазы.

Важнейшим, поистине революционным прорывом в области химиотерапии опухолей в 80-е годы XX столетия, явилось применение препаратов платины, противоопухолевая активность которых была открыта в 1969 г. Препараты платины, в особенности цисплатин, карбоплатин, существенно увеличили процент опухолей, отвечающих на химиотерапию, в особенности распространенных. Рандомизированные исследования 80-х годов [25]

показали, что химиотерапия, базирующаяся на ци-сплатине, существенно повышает выживаемость, качество жизни пациентов, улучшает симптоматику у большинства неоперабельных больных IV стадии. При мелкоклеточном раке легких применение цисплатина увеличило продолжительность жизни больных с 6 до 10 мес., а в 111А и 111В стадии до 14-18 мес. [1]. Цисплатин оказался эффективным и при операбельном раке легких с наличием метастазов в лимфатические узлы [2, 19]. Цитотокси-ческая активность соединений платины, угнетение пролиферации клеток опухоли обусловлены множественностью возникающих повреждений, блокадой клеточного цикла в контрольных пунктах 02-М и 0,-3, угнетением синтеза и повреждением ДНК и хромосом (образованием делеций и др. аберраций хромосом, анеуплоидией), усилением апоптоза [1]. Через 8 лет после открытия противоопухолевой активности координационных соединений платины, в 1977 г. в клиническую практику вошел препарат цисплатин — вначале как эффективное средство лечения семином (опухолей яичек). Сейчас этот препарат применяют при лечении злокачественных новообразований легких, головы и шеи, мочеполовой сферы (прежде всего рака яичников), ЛОР-органов, молочной железы, а также остеогенной саркомы, меланомы, нейробластомы и др. [4, 5, 11]. Цисплатин и карбоплатин увеличили выживаемость больных раком легких IV стадии с 10 до 16-26 недель, а годичная выживаемость достигает 15-25 %.

Однако вскоре выяснилось тяжелое побочное действие цисплатина — нефротоксичность [12]. Препарат второго поколения карбоплатин несколько менее нефротоксичен, но ограничивает его эффективность угнетение функции костного мозга [5]. Еще более важным ограничивающим фактором оказалось быстрое образование резистентных к препаратам платины клеточных популяций опухолей. В механизме формирования устойчивости к цисплатину, как и к другим противоопухолевым препаратам, играют роль несколько факторов. Активируются предсуществующие мембранные транспортные белки — Р-гликопротеин и белки множественной лекарственной устойчивости, осуществляющие ускоренный выброс ксенобиотиков из клетки [25]. Сверхэкспрессия металлотионени-нов — белков, связывающих и детоксицирующих тяжелые металлы, также увеличивает устойчивость

клеток к препаратам платины. Индукция тумор-супрессорных генов (р53 и др.) также вносит свой вклад в этот механизм. Наконец, в формированиии противоопухолевой резистентности клеток участвуют фермент глютатион-Б-трансфераза (изоформа Пи), алкилирующий химиопрепарат глютатионом, экспрессия генов теплового шока с образованием стрессовых белков, ферментов глюкуронизации ксенобиотиков [27]. Исследованы различные пути преодоления лекарственной резистентности опухолей. Предлагается малые дозы цисплатина комбинировать с другими препаратами, обладающими иным механизмом действия [15, 16, 17], либо вводить цисплатин путем длительных инфузий [30, 31], использовать отсутствие перекрестной резистентности к другим препаратам платины; наконец, использовать парадоксальное увеличение чувствительности цисплатин-резистентной опухоли к препаратам таксола [20], что является дополнительным аргументом в пользу комбинированной терапии этими препаратами [7].

Препараты платины (цисплатин, карбоплатин) и по сей день остаются базисным компонентом большинства схем полихимиотерапии опухолей, несмотря на серьезные ограничения в виде токсичности, врожденной и приобретенной резистентности клеток опухоли [32, 33]. В химиотерапии злокачественных новообразований легких, яичников, пищеварительного тракта в 80-90-е годы обычно применялись схемы полихимиотерапии, включающие, наряду с препаратами платины, также митомицин С, ифосфамид, этопозид, 5-фторура-цил ± митомицин, доксорубицин ± этопозид, 5-фто-рурацил ± доксорубицин [21] и т. п. И все же результаты оставались малоудовлетворительными.

Дальнейшие поиски велись и ведутся в двух направлениях. С одной стороны, широко развернулись исследования новых химиотерапевтических средств, с иными механизмами цитотоксического действия, с более избирательным действием на опухоль [22, 24, 25]. С другой стороны, делались попытки модификации координационных соединений платины с целью снижения их токсичности и увеличения биосовместимости [13,14]. Ряд новых платиновых препаратов (оксалиплатин, спиро-платин, ормаллатин) проявили более высокую противоопухолевую активность, но она оказалась сопряженной с нефротоксичностью [18, 23]. Принципиально важным шагом вперед явилось создание комплексов платины с биополимерами в реакциях нуклеофильного замещения, обладающих существенно более высокой биосовместимостью и низкой токсичностью. Нами было установлено, что иммобилизация цис-дихлорамминопдатины (ДДП, цисплатин) на ДНК значительно (~в 10 раз) снижает общую токсичность высоких доз препарата и обеспечивает преодоление лекарственной устойчивости [8, 9, 10]. ДНК в качестве носителя

способствует усиленному накоплению препарата растущей опухолью, при сохранении иммунологической активности, и существенно пролонгирует противоопухолевый эффект комплексного препарата. Ионы платины связываются с Ы7-атомами гуанина и аденина в двухцепочечных молекулах ДНК и с фосфатными группами. В среднем на четырех депротонированных нуклеотидах полианиона ДНК фиксируются до 6 атомов платины. По мере деградации иммобилизованного препарата в растущей опухолевой ткани ионы платины освобождаются и образуют необратимые соединения с ДНК опухолевых клеток, что и является основой эффекта. Фармакопейно полученный препарат полиплатил-лен — родоначальник принципиально нового класса противоопухолевых препаратов платины [3].

Препарат прошел I и II фазы клинических испытаний. В настоящее время начался его серийный выпуск фирмой «Новофарм». Полиплатил-лен преимущественно накапливается в клетках опухоли, выводится главным образом через кишечник (отсюда отсутствие нефротоксичнос-ти), не угнетает костномозговое кроветворение. Основные побочные эффекты — тошнота и рвота (10%) — обусловлены энтеротоксичностью и легко устраняются современными антиэметиками [13]. Возможны кратковременная диаррея, лихорадка, аллергические реакции (5 %). Полиплатиллен наиболее эффективен при лечении опухолей печени [3], легких, яичников, желчного пузыря, кишечника, желудка и поджелудочной железы, канцероматоза брюшины или плевры (внутрибрюшинное, внутри-артериальное или внутриплевральное введение), костей и мягких тканей, местнораспространенных форм рака, не имеющих иной терапевтической перспективы. Противопоказания: генерализация опухолевого процесса, терминальные состояния, тяжелые необратимые нарушения функции печени и почек. У 55 % больных применение полиплатил-лена вызывает стойкую ремиссию, а в 35 % случаев — стабилизацию процесса: увеличивается продолжительность жизни по сравнению с контрольной группой в 1,3 раза, улучшается качество жизни больных, исчезают боли и проявления эндогенной интоксикации, улучшаются аппетит и настроение; больные становятся подвижными. Пациенты, живущие не более 6-8 месяцев с момента установления диагноза, под влиянием лечения полиплатил-леном в 10-13 % случаев живут более 3-5 лет при регулярном повторении курсов терапии. Препарат весьма перспективен как средство лечения местно распространенных форм злокачественных новообразований грудной и брюшной полости. Получение новых иммобилизованных препаратов платины, вполне реально, приведет к расширению терапевтических возможностей и увеличению противооопу-холевой эффективности соединений платины.

Литература

1. Добродеев А. А. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсибилизации цисплатином : автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук : спец. 14.00.14 «Онкология» / А. А. Добродеев- Томск, 2004. — 19 с.

2. Кондратьев В. Б. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами / В. Б. Кондратьев, Н. А. Карасева // Практ. онкология. — 2000. — № 3. — С. 38-41.

3. Монохiмiотерапiя полтлатилленом первинного раку печЫки / С. О. Шалiмов, О. В. Гладкий, I. I. Волченскова [та Ы.] // Журн. практ. мед. — 2006. — Т. 12, № 1. — С. 22-28.

4. Орлова Р. В. Современное стандартное лечение больных немелкоклеточным раком легкого с учетом стадии заболевания / Р. В. Орлова // Практ. онкол. — 2000. — № 3. — С. 17-20.

5.чизняш протипухлинш препарати : матерiали I ВсеукраУн. наук. -практ. конференций м. КиУв, 14-15 жовтня 2004 р. — К., 2004. — С. 17-18.

7. Применение комбинации препаратов паклитаксела, цисплатина и фторурацила в амбулаторной химиотерапии злокачественных опухолей / Л. В. Платинский, В. В. Брюзгин, А. Г. Блюменберг [и др.] // Рос. мед. журн. — 2002. — Т. 10, № 24. — С. 1116-1118.

8. Применение полиплатиллена для лечения злокачественных новообразований IV стадии / С. А. Шалимов, Л. В. Кейсе-вич, И. И. Волченскова [и др.] // Клин. хирургия. — 1992. — № 1. — С. 40-41.

9. Результаты и перспективы применения нового химиопрепарата полиплатиллена, обладающего противоопухолевыми и противовирусными свойствами / С. А. Шалимов, Л. В. Кейсевич, И. И. Волченскова [и др.] // Кшн. хiрургiя. — 1997. -№ 12. — С. 9-12.

10.чизняш протипухлинш препарати : матерiали I ВсеукраУн. наук. -практ. конф., м. КиУв, 14-15 жовтня 2004 р. — К., 2004. — С. 18-19.

12. Токсические свойства отечественного противоопухолевого препарата циклоплатама / Л. И. Михайлова, Е. Л. Члено-ва, О. И. Лоняева [и др.] // Циклоплатам. — М., 1998. — С. 16-25.

13. Шалiмов С. О. Лкарська форма протипухлинного препарату та споаб У У одержання / С. О. Шалiмов, I. I. Волченскова, Н. М. Майданевич // Декларацмний патент на винахщ 61543 А вщ 17. 11. 03, Бюл. № 10.

14. Шалiмов С. О. Спосiб одержання комплексноУ сполуки платини (II) з н-ДНК / С. О. Шалiмов, I. I. Волченскова, Н. М. Майданев Декларацмний патент на винахщ 61543 А вщ 17. 11. 03, Бюл. № 10.

15. A phase 1 study of cis-molo-nato(4R5R)-4,5-bis(aminomethy1)-1,3-dioxolane) platinum (11) in patients with advanced malignancies / N. K. Kim, T. J. Kim, S. G. Shin [et al.] // Cancer. — 2001. — Vol. 91. — P. 1549-1556.

16. A phase II trial of gemcitabine-cisplatin-paclitaxel chemotherapy as neoadjuvant treatment of nonresectable stage IIIA (N2)

— IIIB non-small cell lung cancer: preliminary results / F. De Marinis, F. Cappuzzo, F. Nelli [et al.] // Int. J. Cancer. — 2002. -Vol. 100. — P. 413.

17. A phase III trial comparing gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine alone in pancreatic carcinoma / V. Heinemann, D. Qui-etzsch, F. Gieseler [et al.] // Proc. ASCO. — 2003. — Vol. 22. — Abstr. 1003.

18. Bang Y-J. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial / Y-J. Bang, Y-W. Kim, H-K. Yang [et al.] // Lancet. — 2012. — Vol. 379. — P. 315-321.

19. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer pftients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin : results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial / P. Bonomi, K. Kim, D. Fairclough, [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2000. — Vol. 18. — P. 623-625.

20. Docetaxel, cisplatin, UFT and leucovorin combination chemotherapy in advanced gastric cancer / D. C. Ob, S. Sung, J. Park [et al.] // Proc. ASCO. — 2004. — Abstr. 4231.

21. Fuchs C. S. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma using epirubicin, cisplatin, and infusional (CI) 5-FU (ECF) before and after CI 5-FU and radiotherapy (CRT) compared with bolus 5-FU/LVbefore and after CRT: Intergroup trial CALGB 80101 / C. S. Fuchs, J. E. Tepper, D. Niedzwiecki [et al.] // J. Clin. Oncol.

— 2011. — Vol. 29 (suppl). — P. 256, abstr 4003.

22. Lee J. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial / J. Lee, H. Lim Do, S. Kim [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2012. — Vol. 30. — P. 268-273.

23. Oxaliplatin (OXA), 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) in patients with advanced or metastatic gastric cancer / L. Cavanna, A. Zaniboni,

24. F. Artioli [et al.] // Proc. ASCO. — 2004. — Abstr. 4068.

25. Paoletti X. Benefit of Adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis /X. Paoletti, K. Oba, T. Burzykowsky [et al.] // JAMA. — 2010. — Vol. 303. — P. 1729-1737.

26. Phase II stady of irinotecan and cisplatin in patients wity small-cell lung cancer / J. Fujiwara, M. Yamakido, M. Fukuoka [et al.] // Proc. ASCO. — 1991. — № 10. — P. 189.

27. Randomised phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel alone previously untreated locally advanced or metaststic non-small-cell lung cancer / D. H. Johnson, L. Fehrenbacker, W. F. Novotny [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2004. -Vol. 22, № 11. — P. 2184-2191.

28. Sasako M. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer / M. Sasako, S. Sakuromoto, H. Katai [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 29. — P. 43874393.

29. Smalley S. R. Updated analysis of SWOG-directed Intergroup study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection / S. R. Smalley, J. K. Benedetti, D. G. Haller [et al.] // J. Clin. Oncol. -2012. — Vol. 30. — P. 2327-2333.

30. Southwest Oncology Group. S9900: A phase III trial of surgery alone or surgery plus preoperative paclitaxel/carboplatin chemotherapy in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): preliminary results / K. Pisters, P. Bunn, J. Crowley [et al.] // ASCO Annual meeting. — 2005. — Abstr. N: LBA7012.

31. Syntesis and in vitro cytotoxicity of novel lipophilic (diamine) platinum (II) complexes of salicylate derivatives / O. S. Ye, L. G. Lou, W. P. Liu [et al.] // Bioorg med Chem Lett. — 2007. — Vol. 17, № 8. — P. 2146-2149.

32. Thatcher N. Some treatment concepts in SCLC / N. Thatcher // Perspectives in lung cancer : VII Europ. conf. — Athens, 2006. — P. 67-73.

33. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group: cisplatin-based adjuvant chemotherapy in pftients with completely resected nonsmall-cell lung cancer / R. Arriagada, B. Bergman, A. Dunant [et al.] // N. Ebgl. J. Med. — 2004. -Vol. 350, № 4. — P. 351-360.

34. The International Lung Cancer Trial Collaborative Group: cisplatin based / R. Arriagada, B. Bergman, A. Dunant [et al.] // Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society of clinical oncology; May 18-21, 2002. — Orlando, Florida, 2002. — Abst. 548.

35. Toffoli G. Pharmacogenetics and stomach cancer: an update /G. Toffoli, E. Cecchin // Pharmacogenetics. — 2007. — Vol. 8, № 5. — P. 497-505.

удк 616-006.в платини являеться основою багатьох хiмiотерапевтичних схем, але висока токсичнють часто обмежуе II застосування. Полтлатил-лен — комплексне поеднання платини з ДНК ноЫем являеться низько токсичним препаратом платини, що дае змогу проводити повноцЫы високоефективн курси хiмiотерапiI.

Kлючовi слова: злояюсы пухлини, препарати платини, полтлаттлен.

УДК 616-006. 04-085. 277. 3

РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ПЛАТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Яценко Л. Д.

Резюме. В статье показано, что химиотерапия является одним из главных методов лечения злокачественных опухолей, возможности которого далеко не исчерпаны. Применение препаратов платины прослеживается на протяжении нескольких десятилетий и до сих пор не потеряла свою актуальность. Применение препаратов платины является основой многих химиотерапевтических схем, но высокая токсичность зачастую ограничивает ее применение. Полиплатиллен — комплексное соединение платины с ДНК носителем является низкотоксичным препаратом платины, что дает возможность проводить полноценные высокоэффективные курсы химиотерапии.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, препараты платины, полиплатиллен.

UDC 616-006. 04-085. 277. 3

Platinum Preparations in the Therapy of Malignant Tumors

Yatsenko L. D.

Abstract. Chemotherapy, along with surgery and radiation therapy, is the most important concept in the therapy of cancer patients.

In 1980s the significant, truly revolutionary, breakthrough in the field of cancer chemotherapy was the application of platinum preparations, antitumor activity of which was discovered in 1969. Platinum preparations, especially cys-platinum, carboplatin, considerably increased the percentage of tumors, particularly advanced ones, responding to chemotherapy.

Platinum preparations (cys-platinum, carboplatin) up till now are the basic components of the majority of cancer polychemotherapy regimens, in spite of severe restrictions as for toxicity, inborn and acquired resistance of tumor cells.

A crucial step forward was the creation of complexes of platinum with biopolymers in nucleophilic substitution reactions with significantly higher biocompatibility and low toxicity.

Polyplatillen is the parent agent of fundamentally new class of anticancer platinum preparations, obtained pharmaceutically. The preparation has been clinically tested in two stages. Currently it is being serialized by the

«Novopharm» company. Polyplatillen is mainly accumulated in tumor cells, excreted through bowels (that’s why there is no renal toxicity), does not inhibit a bone marrow hematosis. The major side effects, i. e., nausea and vomiting

(10 %) are caused by enterotoxicity and are easily eliminated by current antiemetics. Short-term diarrhea, fever, allergic reactions (5 %) may be occurred. Polyplatillen is the most effective in treatment of liver tumor, lung tumor, ovarian tumor, gallbladder tumor, intestine tumor, gastric and pancreas tumor, peritoneum or pleura carcinomatosis (intraperitoneal, intra-arterial or intrapleural introduction), sarcomas and soft tissue tumor, locally advanced cancer types, having no other therapeutic perspective. Contraindications: generalization of tumor process, terminal states, severe irreversible dysfunctions of liver and kidneys. Application of polyplatillen causes stable remission in

55 % of patients, and in 35 % of cases it leads to stabilization of the process: life expectancy is increased by 1. 3 times in comparison with control group, patients’ life quality is improved, pain and manifestations of endogenous intoxication disappear, appetite and mood is ascended; patients become mobile. Patients, living not more than 6-8 months from the moment the diagnosis has been made, under the effect of polyplatillen treatment in 10-13 % of cases live more than 3-5 years under the regular recurrence of therapy courses. The preparation is rather promising as the remedy for treatment of locally advanced forms of thoracic and abdominal cavity malignant tumors. New immobilized platinum preparations are realistic and would lead to enhancement of therapeutic facilities and incensement of antitumoral effectiveness of platinum compounds.

Key words: malignant tumors, platinum preparations, polyplatillen.

Рецензент — проф. Баштан В. П.

Стаття надшшла 29. 01. 2014 р.

Platinum Complex — обзор

13.2.3.5 Карбоплатин

Комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин (рис. 13.7), проявляют свои противоопухолевые эффекты, образуя аддукты ДНК и последующее ингибирование репликации и транскрипции ДНК. Они играют важную роль в лечении нескольких солидных опухолей. Помимо миелосупрессии, нефротоксичность и ототоксичность ограничивают дозу цисплатина, тогда как тромбоцитопения ограничивает дозу карбоплатина. Цисплатин широко связан с белками плазмы, и для ультрафильтруемых, т.е.е., несвязанная фракция препарата в плазме и токсичность, а также терапевтический эффект [82].

Рисунок 13.7. Цисплатин и карбоплатин.

Поскольку карбоплатин выводится преимущественно через почки, клиренс можно предсказать, используя параметры почечной функции. Calvert et al. предложили и проверили формулу для расчета дозы карбоплатина на основе желаемой AUC и скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной на основе ⁵¹ Cr-EDTA-клиренс [83]. Поскольку этот метод расчета почечного клиренса обычно не применяется, другие исследователи использовали креатинин сыворотки, вес, возраст и пол для прогнозирования клиренса карбоплатина [84].Эта формула также была проспективно подтверждена [85]. Для детей разработана модифицированная формула [86,87].

Формулы для расчета дозы карбоплатина сегодня широко применяются в клинической практике. Они могут снизить вариабельность AUC примерно до 25% по сравнению с 4-кратной вариабельностью AUC при корректировке дозы до уровня BSA [88].

Благодаря этой относительно низкой фармакокинетической вариабельности, TDM ограничивается особыми ситуациями, поскольку вариабельность может быть лишь незначительно снижена до значения около 15%.Для индивидуализации дозирования на основе измерений концентрации в плазме было предложено несколько ограниченных процедур отбора проб [89]. Эти подходы могут быть полезны при терапии высокими дозами, где вариации AUC на 25% могут быть очень критическими [90]. Некоторые исследователи обнаружили значительно более высокую вариабельность AUC при дозировании по формуле Калверта [91]. Чтобы преодолеть это, был разработан подход TDM для высоких доз карбоплатина: после первого из трех последовательных введений измеряются концентрации в плазме, чтобы скорректировать дозу на 3-й день для достижения однородной кумулятивной AUC для всех пациентов.Этот метод был успешно применен на небольшой серии пациентов [92]. Возможности этого подхода могут быть продемонстрированы в более крупном многоцентровом исследовании [93].

Кроме того, как и в случае почти всех цитостатических препаратов, мониторинг лекарств желателен у пациентов со сниженной функцией почек или в других особых ситуациях, которые могут влиять на фармакокинетику карбоплатина. Veal и его коллеги продемонстрировали, что TDM карбоплатина показан младенцам, применяя аналогичный подход, описанный выше для взрослых, для достижения однородной совокупной AUC [94].

Химическая визуализация препаратов на основе платины и их метаболитов

Реферат

Препараты на основе платины (цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин) широко используются для лечения рака. Несмотря на то, что препараты платины (Pt) обычно используются в клинических условиях, четкая картина их распределения в опухолевых тканях отсутствует. Современные методы визуализации распределения препаратов Pt ограничены и не позволяют отличить препарат от его метаболитов.В этой рукописи мы демонстрируем методологию, которая позволяет получить химическое изображение препарата Pt и его метаболитов одновременно и конкретно. Матричная лазерная десорбция / ионизация (MALDI) Масс-спектрометрическая визуализация (MSI) сочетается с химической дериватизацией на тканях с использованием диэтилдитиокарбамата (DDTC). DDTC извлекает атом Pt для создания ионизируемых комплексов, которые могут быть отображены с помощью MALDI MSI. Мы демонстрируем, что препараты Pt и их метаболиты могут быть специально визуализированы. Этот подход был успешно применен для картирования проникновения и метаболизма оксалиплатина в трехмерных имитаторах колоректальной опухоли, обработанных гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC).Распределение цисплатина и карбоплатина было отображено на дополнительных трехмерных имитациях опухоли. Мы демонстрируем, что этот подход также может быть использован для изображения распределения ионов меди в клетках. Этот метод может быть использован для оценки проникновения и распределения широкого диапазона соединений.

Платиновые (Pt) препараты, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин, представляют собой класс металлопрепаратов, широко используемых для лечения различных злокачественных новообразований, включая саркомы и многие солидные эпителиальные опухоли ¹.Учитывая широкое клиническое использование этих препаратов, оценка приема, распределения и метаболизма этих фармацевтических препаратов в опухолях и моделях опухолей важна для изучения потенциальных недостатков. Некоторые недостатки включают недостаточное проникновение и неспецифическое связывание.

В предыдущих исследованиях визуализация противораковых агентов на основе Pt в биологических образцах была визуализирована с использованием ряда различных методов. Флуоресцентная визуализация часто используется и очень чувствительна, но требует мечения комплексов Pt на флуорофоры ².Добавление флуорофоров может повлиять на распределение видов Pt из-за взаимодействия конъюгатов с биологическими макромолекулами ³. Возможный обмен лиганда также может привести к потере флуоресцентной метки, что приведет к неверным результатам распределения. По этим причинам необходимы дополнительные методы визуализации.

Дополнительные аналитические методы, включая рентгеновские методы ⁴ ^{, 5}, масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой с лазерной абляцией (LA-ICP-MS) ⁶ ^{, 7} ^{, 8}, масса вторичных нано-ионов спектрометрия (nanoSIMS) ⁹ и матричная лазерная десорбционная / ионизационная масс-спектрометрия (MALDI-MS) ¹⁰ также применялись для визуализации распределения металлопрепаратов в биологических тканях.Среди этих подходов наиболее широко использовался LA-ICP-MS. LA-ICP-MS предлагает достаточно высокую чувствительность в диапазоне низких мкг / г и улучшенное пространственное разрешение на субмикронном уровне. Другим ключевым преимуществом является то, что ICP-MS позволяет элементарную визуализацию независимо от химического партнера по связыванию и используется для картирования пространственного распределения металлов в гистологически гетерогенных структурах ¹¹ ^{, 12}. Однако этот метод ограничен только молекулами, содержащими гетероатом.В результате другим существенным недостатком является то, что ICP-MS не может различить исходные молекулы лекарственного средства и их метаболизированные виды.

MALDI-масс-спектрометрия с визуализацией изображений (IMS) — популярная альтернатива ICP-MS. Анализ MALDI IMS визуализирует множественные отношения массы к заряду ( m / z) интересующих молекул одновременно и широко используется для белков, пептидов, липидов, лекарств и метаболитов ¹³. В предыдущем исследовании MALDI IMS использовался для картирования распределения оксалиплатина и его метаболитов в почках крыс ¹⁰.Однако в других попытках было обнаружено, что MALDI IMS страдает плохой ионизацией и подавлением сигнала матрицей и сложностью биологических образцов, что приводит к ложноотрицательным результатам. Например, LA-ICP-MS и MALDI IMS были объединены для анализа образцов опухолей пациентов от колоректального или яичникового перитонеального карциноматоза, леченных препаратами на основе Pt ⁷. В этом исследовании цисплатин был картирован только с помощью ICP-MS, поскольку ни он, ни какие-либо его метаболиты не были обнаружены ни в одном из анализов MALDI IMS.

В ходе наших прошлых исследований мы также наблюдали ограниченное обнаружение препаратов на основе Pt с помощью MALDI IMS. Оптимизация подготовки проб, включая изменение матрицы, состава растворителя матрицы и методов нанесения матрицы, не помогла повысить чувствительность анализа. Чтобы преодолеть эту проблему, мы применили реагент дериватизации, диэтилдитиокарбамат (DDTC), перед нанесением на матрицу, чтобы повысить эффективность ионизации Pt-содержащих частиц. DDTC, нуклеофильное серосодержащее соединение, представляет собой хелатирующий агент, который образует металлические комплексы с рядом металлических ионов, таких как медь, железо (II), железо (III), никель, цинк, кадмий, Pt (II) и Pt (IV).В предыдущих исследованиях комплексообразование с DDTC использовалось для количественного определения препаратов на основе Pt для повышения чувствительности и стабильности с использованием жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS / MS) ¹⁴ ^{, 15} ^{, 16} ^{, 17}. Однако применение DDTC для прямой дериватизации тканей с последующим анализом изображений MALDI не исследовалось. Было показано, что конъюгаты DDTC и Pt-DDTC поглощают УФ-свет при длине волны 355 нм более эффективно, чем одни металлодекарства.Также было показано, что как DDTC, так и Pt-DDTC хорошо совместно кристаллизуются с матрицами MALDI в органических растворителях ¹⁸. Таким образом, мы предположили, что комплексы Pt-DDTC будут более легко ионизированы для чувствительного обнаружения Pt-содержащих лекарств и их метаболитов на срезах тканей.

В данной работе мы оценили распределение оксалиплатина в обработанных гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) трехмерных (3D) сфероидах многоклеточных опухолей (MCTS). HIPEC — это подход к лечению, включающий местное применение высоких доз нагретых химиотерапевтических препаратов ¹⁹ ^{, 20}.Выполняется после циторедуктивной операции по удалению опухоли из брюшной полости ¹⁹. HIPEC позволяет применять более интенсивную дозу химиотерапии с меньшей системной токсичностью для пациентов, поскольку препараты остаются в области живота ²¹. В HIPEC лекарства нагреваются, чтобы улучшить как эффективность, так и проникновение, что делает их более эффективными в уничтожении раковых клеток ²². Улучшенный мониторинг проникновения, распределения, метаболизма и клиренса терапевтических средств, вводимых HIPEC, был бы чрезвычайно полезен для понимания ответа опухоли и оптимизации этого все более популярного терапевтического подхода.

В этом исследовании 3D MCTS использовались в качестве модели опухоли in vitro . MCTS — привлекательная и ценная доклиническая система для скрининга фармацевтических соединений ²³ ^{, 24}. Они воспроизводят многие особенности солидных опухолей in vivo , такие как развитие трехмерной клеточной организации (например, внешние пролиферирующие и промежуточные зоны покоящихся клеток, гипоксические и некротические области ядра), микроокружение опухоли, трехмерные межклеточные взаимодействия, а также накопление внеклеточного матрикса, которое может повлиять на поведение препарата.В предыдущем исследовании мы успешно картировали распределение иринотекана и его метаболитов в этой модельной системе с использованием MALDI IMS, дополненного количественной оценкой LC-MS / MS ²⁵. В текущем исследовании мы расширяем наш анализ на основе MALDI IMS, чтобы составить карту распределения препаратов на основе Pt, в частности терапевтических оксалиплатин, карбоплатин и цисплатин. Мы разрабатываем простой, быстрый и чувствительный подход к изучению реакции на лекарства и локализации Pt-терапевтических средств в MCTS с использованием дериватизации DDTC с последующим анализом MALDI IMS или LC-MS / MS, чтобы лучше понять и оптимизировать лечение HIPEC.Схематическая иллюстрация этого подхода показана на рис.

Общий рабочий процесс для пространственного анализа с помощью IMS и количественного анализа с помощью LC-MS / MS.

Experimental

Подробное обсуждение можно найти в материалах и методах SI.

Культура MCTS и HIPEC-подобная обработка оксалиплатином

MCTS были получены с использованием клеток линии HCT 116 карциномы толстой кишки (АТСС, Манассас, Вирджиния), как описано ранее ²⁵ ^{, 26}. MCTS на 13-е сутки инкубировали в предварительно нагретом растворе оксалиплатина (12.6 мМ, 42 ° C) или в воде nanoPure в течение 15, 30 или 90 минут. По окончании инкубации в течение 30 или 90 минут часть MCTS переносили в новый 96-луночный планшет, покрытый агарозой, и культивировали в среде без лекарств в течение различных периодов времени (2, 6, 12 и 24 ч) для дальнейшего изучения эффектов после лечения и элиминации препарата. Необработанные MCTS культивировали параллельно в качестве эталонов.

Дериватизация на ткани и подготовка образцов для анализа MALDI IMS

После определенного времени инкубации собирали MCTS и делили срезы на срезы размером 12 мкм ²⁵.1% ДДТК был приготовлен в 0,1 М растворе NaOH и нанесен на образец в виде очень мелкого тумана с помощью аэрографа. Слайд с распылителем помещали в чашку Петри, содержащую влажную салфетку Kim-Wipe, и планшет инкубировали при 40 ° C в течение 5 минут. Весь этот процесс повторялся шесть раз. Затем на образец наносили матрицу ( альфа, -циано-4-гидроксикоричная кислота, CHCA).

MALDI IMS и анализ данных

Масс-спектры получали с использованием масс-спектрометра UltrafleXtreme TOF / TOF (Bruker Daltonik, Бремен, Германия).Изображения ионов визуализировали с помощью FlexImaging (версия 4.0; Bruker Daltonics) или анализировали с помощью SCiLS Lab (версия 2015b; Бремен, Германия).

Подготовка образца для анализа UPLC-MS / MS

HIPEC-подобные обработанные и необработанные контрольные MCTS получали, как описано выше. Клетки из внешних, промежуточных и сердцевинных областей этих MCTS фракционировали с использованием серийной трипсинизации ²⁷. Затем экстрагировали небольшие молекулы и добавляли хлорид никеля (Sigma, Сент-Луис, Миссури) в качестве внутреннего стандарта.Затем смесь дериватизировали DDTC и экстрагировали этилацетатом / n -гексаном (EA / Hex, 1: 1, об. / Об.) ¹⁷. Для анализа оттока лекарственного средства среду для культивирования клеток собирали в разные моменты времени, а затем небольшие молекулы экстрагировали и дериватизировали с использованием той же процедуры предварительной обработки образцов. Все условия лечения были выполнены в четырех повторностях. Для количественного определения общей концентрации Pt фракционированные клетки с добавлением внутреннего стандарта промывали концентрированной азотной кислотой (HNO ₃) ¹⁸ с последующей дериватизацией DDTC и экстракцией EA / Hex.

Хроматографические и масс-спектрометрические условия для мониторинга множественных реакций (MRM)

Использовали систему Waters Acquity UPLC (Милфорд, Массачусетс). Все MRM-масс-спектрометрические эксперименты проводили с тандемным квадрупольным детектором Waters TQD (Милфорд, Массачусетс), контролируемым с помощью программного обеспечения MassLynx MS. Образцы анализировали в режиме положительного ESI с MRM переходов m / z 492 → m / z 116 для Pt (DDTC) ₂, m / z 640 → m / z 492 для Pt ( DDTC) ₃ и m / z 355 → m / z 116 для внутреннего стандартного комплекса никеля Ni (DDTC) ₂.

Результаты и обсуждение

Реакции оксалиплатина

Оксалиплатин, или [Pt (R, R-DACH) (оксалат)] (R, R-DACH = R, R-циклогексан-1,2-диамин), часто применяется при лечении колоректального рака ²⁸. Оксалиплатин можно неферментативно превратить реакцией с водой и хлоридом в [Pt (DACH) Cl ₂], [Pt (DACH) Cl (OH)] и [Pt (DACH) (OH) ₂] ²⁹. Известно, что препараты Pt (ΙΙ) образуют аддукты с азотистыми основаниями, что приводит к сшивкам ДНК ³⁰, что ингибирует синтез и репарацию ДНК, что в конечном итоге приводит к апоптозу или запрограммированной гибели клеток.Соединения Pt также обладают высоким сродством к серосодержащим молекулам. Биотрансформация оксалиплатина в результате реакций с цистеином, глутатионом и метионином при физиологическом pH показала, что комплексы оксалиплатина могут образовываться посредством прямого вытеснения лабильного уходящего лиганда без предварительного аквации ³¹ ^{, 32}. Предыдущие исследования показали, что комплексы Pt-метионин могут медленно перестраиваться в комплексы Pt-гуанозин-5-монофосфат из-за транс-лабилизации и более благоприятной термодинамики ³³ ^{, 34}.Эта перегруппировка, по-видимому, не происходит для оксалиплатина из-за более стабильного лиганда DACH ³⁵. Таким образом, интактный оксалиплатин является основным цитотоксическим компонентом, тогда как комплексы сера-Pt, скорее всего, являются неактивными и нецитотоксическими продуктами.

Обнаружение метаболитов оксалиплатина в MCTS без дериватизации DDTC

Во-первых, жизнеспособность клеток MCTS, обработанных оксалиплатином, была проанализирована как индикаторы активности лекарственного средства (дополнительный рисунок 1). Процент жизнеспособных клеток снизился до 64.0 ± 6,5% или до 49,1 ± 6,0% в MCTS через 48 часов после 30-минутной или 90-минутной обработки, подобной HIPEC, соответственно. Этот результат подтвердился при использовании различных методов анализа жизнеспособности. Эта разница в средней жизнеспособности предполагает повышенное поглощение клетками оксалиплатина в течение 90 минут, обработанных MCTS, по сравнению с теми, которые лечились в течение 30 минут. Затем выполняли

MALDI IMS для картирования оксалиплатина и его метаболитов в MCTS. Pt-содержащие соединения были оценены при значениях m / z , соответствующих основным изотопам Pt, ¹⁹⁴ Pt, ¹⁹⁵ Pt, ¹⁹⁶ Pt и ¹⁹⁸ Pt с относительным содержанием 32.9, 33,9, 25,9 и 7,2% соответственно ⁷. Сравнение спектров, полученных для обработанных оксалиплатином и контрольных MCTS, выявило изотопный кластер при m / z 456–460 в образцах, дозированных за 90 минут. Этот сигнальный кластер соответствовал прогнозируемым массам комплекса монометионин-Pt (DACH), который является одним из метаболитов оксалиплатина. Присутствие этого метаболита указывает на дезактивацию препарата. Как показано на дополнительном рисунке 2, метаболит оксалиплатина-метионина в основном локализован в центральной области MCTS.Это накопление может быть связано с активацией тиолов клетками в ответ на высокий гипоксический и окислительный стресс ³⁶. С другой стороны, известно, что тиоловые аддукты выводятся из клеток посредством механизмов детоксикации ³⁷. Метионин может накапливаться с другими ионами и продуктами жизнедеятельности, такими как лактат в некротической области MCTS, с большим внеклеточным пространством и, возможно, с механизмом медленного дренирования.

В то время как комплекс Pt (DACH) (Met) был обнаружен без дериватизации DDTC, никакие другие виды, связанные с лекарством, включая интактную молекулу оксалиплатина, не были обнаружены с помощью MALDI в режиме положительных или отрицательных ионов.Отсутствие детектируемых сигналов может быть связано с недостаточной ионизацией Pt-содержащих соединений. Кроме того, комплекс Pt (DACH) (Met) обнаруживался только в 90-минутной обработанной MCTS, а не в 30-минутных образцах или любых образцах в другие моменты времени после обработки. Для выявления фактического проникновения оксалиплатина и локализации его метаболитов требовалось повышение эффективности ионизации Pt-форм и повышение чувствительности обнаружения.

Распределение Pt-родственных частиц в MCTS, обработанных оксалиплатином, с дериватизацией DDTC

Для увеличения ионизации Pt-частиц использовали дериватизацию DDTC.При дериватизации Pt образует комплекс с DDTC, который выделяет металл и образует димерный или тримерный комплекс (). В экспериментальном подходе DDTC инкубируется с соединением Pt в основном растворе, чтобы обеспечить хелатирование металла. DDTC может образовывать комплекс с Pt в виде димерного или тримерного кластера (). Димерный кластер (два DDTC, хелатированные с одной Pt) имеет массу 491 Да, тогда как тримерный кластер (три молекулы DDTC, хелатированные с одной Pt) имеет массу 639 Да. Другой распространенной реакцией является образование метаболита Pt (DACH) (Met), образующегося при взаимодействии аминокислоты метионина с соединением Pt ().Как описано в последнем разделе, в отличие от интактных лекарств, метаболит монометионина легко обнаруживается с помощью анализа MALDI. Монометиониновое соединение оксалиплатина, известное как Pt (DACH) (Met), показано на фигуре и имеет массу 457 Да.

Дериватизация препаратов платины с помощью N, N-диэтилдитиокарбамата (DDTC).

( A ) DDTC извлекает Pt в основных, нагретых условиях реакции с образованием либо димера, Pt (DDTC) 2 ( m / z 491), либо тримерного соединения, Pt (DDTC) 3 ( m / z). z 639).( B ) Оксалиплатин реагирует с метионином с образованием Pt (DACH) (Met), ( m / z 457).

DDTC наносили на срезы MCTS для преобразования свободных Pt-содержащих молекул в гидрофобные хелатные комплексы с последующим распылением матрицы CHCA. После анализа MALDI IMS спектры и изображения, полученные от обработанного оксалиплатином и необработанного MCTS, были проанализированы путем вычисления совместно локализованных и антикоррелированных значений m / z , а также с использованием инструмента ROC для поиска дискриминирующих сигналов m / z .ROC-анализ — это одномерное измерение, определяющее, насколько хорошо выбранное значение m / z различает два разных образца ³⁸. Он включает в себя оценку значений специфичности и чувствительности для тривиального порогового классификатора с последующим построением кривой для вычисленных результатов. Площадь под кривой ROC (значение AUC) представляет способность распознавания сигнала m / z . Идеальная дискриминация дала бы AUC, равную 1 (много в группе 1) или 0 (много в группе 2).Чем ближе AUC к 0,5, тем менее подходящим является значение m / z для использования в качестве одномерного критерия. В ходе анализа было обнаружено, что несколько кластеров сигналов, соответствующих изотопному распределению Pt, сильно различают 90-минутные обработанные оксалиплатином и необработанные MCTS (значение AUC> 0,95). Среди этих значений m / z 456–460, 490–494 и 638–642 были присвоены Pt (DACH) (Met), Pt (DDTC) ₂, Pt (DDTC) ₃ соответственно () , в то время как m / z 512–516 и 519–523 нуждаются в дальнейшем анализе для характеристики их структур.Изображения ионов, графики относительной интенсивности и кривые ROC для m / z 457 [Pt (DACH) (Met)] ⁺, m / z 491 [Pt (DDTC) ₂] ⁺, и m / z 639 [Pt (DDTC) ₃] ⁺ показывают обнаружение этих молекул только в обработанном оксалиплатине, но не в необработанном MCTS.

MALDI Определение IMS родственных оксалиплатину видов в MCTS посредством дериватизации DDTC.

( A ) Перекрывающиеся спектральные профили для обработанных оксалиплатином (синий) и необработанных (красный) MCTS.Кластеры изотопов при m / z от 456 до 460, от 490 до 494 и от 638 до 642 были отнесены к комплексам метаболит монометионин-Pt (DACH), Pt (DDTC) 2 и Pt (DDTC) 3 соответственно. ( B ) Ионные изображения, прямоугольные диаграммы и графики ROC показывают выбранные сигналы ( m / z = 457, 491 и 639), специфически отличающие обработанные оксалиплатином MCTS от необработанных MCTS. Обратите внимание, что препараты Pt обнаруживаются только с помощью DDTC.

Хелатирование оксалиплатина с DDTC, содержащим нуклеофил серы, было эффективным и быстрым из-за образования прочной связи Pt-S.Полученные хелатные комплексы [Pt (DDTC) ₂] ⁺ и [Pt (DDTC) ₃] ⁺ легко ионизируются и могут быть обнаружены с помощью MALDI MS с высокой чувствительностью даже в отсутствие матрицы CHCA. (Дополнительный рисунок 3A). Однако сигналы были менее 1% от сигналов с применением подходящего количества матрицы CHCA. Следовательно, матрицы все еще были необходимы, чтобы гарантировать чувствительное обнаружение соединений Pt-DDTC. Более того, дериватизация с помощью DDTC привела к увеличению сигналов от [Pt (DACH) (Met)] ⁺ (дополнительный рисунок 3B).Возможно, DDTC позволил более эффективное поглощение лазерного света, что привело к более эффективной передаче энергии аналиту Pt (DACH) (Met). Короче говоря, эта дериватизация была необходима для чувствительного обнаружения молекул Pt-содержащего лекарства.

Для дальнейшей оценки различной пространственной локализации этих Pt-связанных молекул, для анализа наборов данных был использован компонентный анализ pLSA. Три, пять и семь компонентов pLSA были протестированы заранее, и оптимальное количество пять использовалось для правильного представления картины распределения в выборке.В 90-минутной обработанной MCTS графики нагрузки и структуры оценок первых двух компонентов легко различимы (дополнительный рисунок 4A). Результаты анализа pLSA указывают на отдельные пространственные компоненты образца и соответствующие им массовые распределения в MCTS. Сигналы, соответствующие значениям m / z для Pt (DDTC) ₂ и Pt (DDTC) ₃, были среди самых высоких оценок нагрузки в компоненте 1, который описывал характер распределения молекул, присутствующих в основном во внешней области MCTS. .Напротив, значения m / z из Pt (DACH) (Met) вносили преимущественно вклад в компонент 2, который иллюстрирует основную локализацию видов в центральной части MCTS. Графики корреляции значений m / z на дополнительном рисунке 4B подтвердили совместную локализацию [Pt (DDTC) ₂] ⁺ ( m / z 491) и [Pt (DDTC) ₃] ⁺ ( m / z 639) со значением корреляции 0,715 по сравнению с порогом 0,5 (p ≤ 0.05). Для сравнения, корреляция [Pt (DACH) (Met)] ⁺ ( m / z 457) и [Pt (DDTC) ₃] ⁺ ( m / z 639) была незначительной с корреляция 0,00139. Наконец, изображения ионов, восстановленные на основе результатов MALDI IMS, продемонстрировали тот же образец распределения, что и в приведенном выше статистическом анализе (дополнительный рисунок 4C), что указывает на то, что [Pt (DACH) (Met)] ⁺ имеет отличную локализацию по сравнению с [Pt (DDTC ) ₂] ⁺ и [Pt (DDTC) ₃] ⁺.

Ранее сообщалось, что лекарственные средства Pt накапливались в гипоксической центральной области, а также в периферийной области MCTS с использованием LA-ICP-MS после 96-часовой обработки ( 6 ). Однако с помощью этой методики не удалось отличить исходный препарат от его метаболитов. Наши результаты с MALDI IMS предполагают, что при 90-минутной HIPEC-подобной обработке оксалиплатина большая часть свободного лекарственного средства присутствует во внешней области MCTS. Хотя некоторые молекулы лекарств действительно достигли центральной области, они быстро вступили в реакцию с метионином и накапливались в виде неактивного метаболита.Дериватизация с помощью DDTC дает возможность чувствительного обнаружения свободных молекул лекарственного средства и не отменяет связывание оксалиплатина с метионином, что позволяет одновременно картировать этот метаболит. Молекулы Pt также были успешно обнаружены посредством дериватизации DDTC в MCTS, обработанных цисплатином или карбоплатином, как показано на дополнительном рисунке 5. Было обнаружено, что оба препарата достигают и накапливаются в центральной области MCTS при обработке в течение 48 часов.

Комплекс медь-DDTC, Cu (DDTC) ₂.образованный после дериватизации DDTC также был обнаружен с помощью MALDI MS (дополнительный рис. 6A). Известно, что раковые клетки концентрируют высокие уровни меди, которая важна как для ангиогенеза, так и для метастазирования ³⁹. Было показано, что клетки HCT 116 накапливают в 7 раз более высокие уровни меди по сравнению с нормальными клетками ³⁹. Наши результаты MALDI IMS показывают, что Cu (DDTC) ₂ была немного больше сконцентрирована в центральной области MCTS. Этот факт согласуется с предыдущим исследованием, показывающим повышенную концентрацию Cu в некротической сердцевине MCTS с использованием картирования рентгеновской флуоресцентной микроскопии ³⁶.Уровни Cu могут быть повышены в области гипоксического ядра MCTS в ответ на окислительный стресс для защиты клеток от повреждения. Альтернативно, было обнаружено, что гипоксия активирует переносчик оттока меди ATP7A, чтобы уменьшить свободную Cu, катализируя образование активных форм кислорода ⁴⁰. Повышенная концентрация Cu в центральной области может быть связана с тем, что клетки экспортируют внутриклеточную Cu во внеклеточный матрикс, что приводит к ее накоплению в ядре MCTS вместе с другими отходами метаболизма.

Временной ход диффузии и клиренса оксалиплатина в MCTS

Проникновение лекарственного средства анализировали с использованием различного времени обработки, подобного HIPEC, 15 минут, 30 минут и 90 минут. Оксалиплатин и перераспределение его метаболитов во время промывки также изучали путем переноса MCTS в среду, не содержащую лекарств, и сбора в различные моменты времени после обработки. pLSA использовался для сравнения спектров, полученных MALDI IMS для изучения тенденций в наборе данных (). Визуализация Компонента 1 выявила паттерн с наивысшим распределением в образцах, обработанных за 90 минут, и неуклонное снижение спектрального сходства в MCTS после обработки.Графики загрузки показали, что эта спектральная характеристика в наборе данных в значительной степени связана с молекулами, связанными с лекарственными средствами Pt (DACH) (Met), Pt (DDTC) ₂, Pt (DDTC) ₃. изображает совместно локализованные изображения ионов m / z 457 [Pt (DACH) (Met)] ⁺, m / z 491 [Pt (DDTC) ₂] ⁺ и m / z 639 [Pt (DDTC) ₃] ⁺ в разные моменты времени. Было обнаружено, что даже в самый ранний момент времени, 15 мин, молекулы, родственные оксалиплатину, можно было обнаружить и наблюдать их локализацию во внешней области MCTS, что указывает на ограниченное проникновение в этот момент времени.Непрерывное воздействие лекарственного средства в течение 90 мин привело к усилению проникновения лекарственного средства и увеличению образования метаболита Pt (DACH) (Met). После 2 часов отмывки виды, родственные оксалиплатину, включая метаболит, показали быструю скорость удаления из MCTS, что привело к обнаружению незначительного сигнала лекарственного средства через 24 часа.

HIPEC лечение колоректального рака MCTS оксалиплатином.

( A ) Вероятностный скрытый семантический анализ (pLSA) MCTS (с дериватизацией DDTC).MCTS обрабатывались в течение 15 или 90 минут. Клиренс лекарства оценивался через 2, 6, 12 и 24 часа после 90 минут лечения. pLSA смог разделить спектры обработанных оксалиплатином и необработанных MCTS в первом компоненте, как показано на графике оценки. Оценочные изображения показывают, что Компонент 1 и Компонент 2 отображают совершенно разные модели распределения в наборе данных. ( B ) Графики загрузки иллюстрируют сигналы Pt (DDTC) 2, Pt (DDTC) 3 ( m / z , 491 и 639) и метаболит Pt (DACH) (Met), также известный как метаболит монометионина ( m / z 457), находятся в первом компоненте.( C ) MALDI IMS-изображения MCTS, обработанных HIPEC, и относительное распределение видов Pt. ( D ) Средние интенсивности сигналов видов Pt по результатам MALDI IMS.

Вычислили и сравнили средние интенсивности пиков этих молекул в разные моменты времени в. Концентрация Pt достигала максимума через 90 мин и очень быстро падала. После 24 часов отмывки сигналы от Pt (DDTC) _3, и Pt (DACH) (Met) снизились примерно до 11 и 34% от пикового уровня соответственно.Интенсивность пика от Cu (DDTC) ₂ использовалась в качестве внутреннего стандарта, показывающего отсутствие существенной разницы между образцами (дополнительный рисунок 6B). Аналогичные тенденции диффузии и клиренса оксалиплатина наблюдались в 30-минутной обработке MCTS (дополнительная фигура 7).

Количественное определение свободных молекул оксалиплатина в различных областях MCTS с помощью UPLC-MRM

На предварительной стадии разработки метода было протестировано количественное определение оксалиплатина без дериватизации.Однако неизмененный оксалиплатин очень плохо удерживался либо на колонках с обращенной фазой, либо на колонках для хроматографии гидрофильного взаимодействия. Кроме того, сигнальный отклик перехода MRM для оксалиплатина был ниже порога, необходимого для выполнения требований количественной оценки. Таким образом, дериватизацию DDTC выполняли для повышения селективности, чувствительности и стабильности для измерения лекарственного средства Pt.

Линейность, точность и прецизионность

Калибровочные кривые были построены для Pt (DDTC) ₂ и Pt (DDTC) ₃ в экстрактах MCTS, MCTS с влажной золой или в среде.Рассчитанные отношения площадей пиков калибровочных стандартов к Ni (DDTC) ₂ были пропорциональны концентрации аналитов в выбранном диапазоне концентраций, 50,3–6292,6 нМ (дополнительный рисунок 8). Линейность анализа определяли путем построения линии регрессии с использованием анализа наименьших квадратов. Как видно из коэффициентов ≥0,99 для всех опытов, калибровочные кривые соответствовали критериям приемлемости при испытанных концентрациях. Точность и результаты прецизионности калибровочных образцов представлены в дополнительной таблице 1.

Образцы

QC были приготовлены в пяти повторностях при четырех различных концентрациях путем независимого взвешивания отдельных количеств стандартов, используемых для построения калибровочных кривых. Чтобы избежать интерференции, также были приготовлены и проанализированы двойной бланк (только холостая матрица) и QC (холостой матрица с добавлением только внутреннего стандарта). Точность внутри / между партиями составляла от 94,0 / 97,2% до 107,2 / 107,2% с точностью R.S.D. ≤ 16,5 / 11,0% в экстрактах MCTS и от 95,3 / 118,9% до 97,2 / 117,4% с точностью R.S.D. ≤ 18,5 / 16,8% в культуральной среде и от 89,3 / 91,2% до 106,0 / 104,9% с точностью R.S.D. ≤ 17,4 / 16,6% в MCTS с влажной золой. Как прецизионность (RSD ≤ 15%), так и точность (85–115%) были приемлемы для образцов QC с низкой, средней и высокой концентрацией, с удовлетворительной точностью (RSD ≤ 20%) и точностью (80–120%) для нижнего предела количественного определения. Образцы контроля качества. Данные о точности и прецизионности показаны в дополнительной таблице 2.

Матричный эффект и стабильность

Матричный эффект был исследован путем сравнения площадей пиков образцов, приготовленных в экстрактах MCTS, MCTS средней или влажной золы с площадями пиков чистых растворов. в тех же концентрациях.Небольшое изменение интенсивности сигнала наблюдалось для Pt-DDTC в экстрактах MCTS и культуральной среде, но при использовании Ni-DDTC в качестве внутреннего стандарта наблюдаемый матричный эффект был скорректирован. Сигнал изменился менее чем на 10% для стандартов, приготовленных в экстрактах MCTS или в культуральной среде (дополнительная фигура 9), что указывает на то, что матричный эффект не оказал значительного влияния на сигнальный ответ целевого аналита Pt-DDTC. Влажный озоленный образец MCTS показал относительно более высокое ионное усиление со средним матричным эффектом 136.9%, но использование внутреннего стандарта помогло компенсировать эту предвзятость.

Образцы либо в экстрактах MCTS, либо в среде, хранящейся при -20 ° C, тестировались в течение 14-дневного периода. Pt-DDTC не показал признаков разложения. Образцы QC в обеих матрицах оставляли стоять при комнатной температуре не менее 24 ч и поддерживали номинальную начальную концентрацию. Это намного более надежно по сравнению с количественным определением оксалиплатина без использования дериватизации, в котором разложение лекарственного средства в растворе для инъекций и подвижных фазах было критически важным вопросом для изучения.

Анализ свободных молекул оксалиплатина и общей концентрации Pt в MCTS и культуральной среде

Утвержденный метод был использован для исследования распределения свободных молекул оксалиплатина в MCTS. Как показано на фиг.2, общее количество оксалиплатина в MCTS неуклонно увеличивалось с течением времени инкубации лекарственного средства. После 90 минут инкубации Pt-содержащие молекулы в основном накапливались во внешних и промежуточных областях, что соответствовало нашим предыдущим результатам MALDI IMS.Во время клиренса лекарственного средства концентрация свободных видов, связанных с оксалиплатином, быстро снижалась всего за 2 часа. Через 24 часа только 5,4% (дополнительная фигура 10A) и 7,0% от начальных уровней присутствовали в сфероидах, обработанных 30 и 90 минут, соответственно. Это изменение может быть связано с быстрым оттоком свободных молекул лекарственного средства из MCTS, что приводит к снижению концентрации в MCTS. Связывание с эндогенными аминокислотами, белками и ДНК — еще один фактор, влияющий на количество свободного лекарства в клетках.Количественная оценка общей концентрации Pt показывает, что через 2 часа после 90-минутной обработки из клеток было выведено около 48,3% молекул Pt. Дальнейшее снижение концентрации Pt до 35,8% от исходной наблюдалось через 6 часов (дополнительный рисунок 10B). Через 24 часа в клетках все еще оставалось 30,5% Pt. Отношение несвязанной (свободной) Pt снизилось с 83,0 ± 10,2% до 19,3 ± 2,2% за 24 часа (дополнительная фигура 11), что указывает на то, что большая часть лекарственного средства Pt в MCTS не была связана сразу после обработки, подобной HIPEC.Однако около 80% Pt, остающегося в клетках после отмывки, находилось в связанном состоянии.

Количественное определение свободных Pt-содержащих видов или общей концентрации Pt в различных областях MCTS, обработанных HIPEC.

( A ) Проникновение лекарственного средства в MCTS после 15, 30 или 90 минут. ( B ) Клиренс свободного лекарственного средства для MCTS, пролеченных в течение 90 минут. ( C ) Общий клиренс лекарственного средства для MCTS, обработанных в течение 90 минут. ( D ) Отношение несвязанной Pt после 90-минутной обработки MCTS. * р <0.05, ** p <0,01.

Измерение уровня Pt также проводилось в культуральной среде в разные моменты времени (дополнительная фигура 10C). Удивительно, но концентрация свободных молекул лекарственного средства резко увеличилась в первые 2 часа, после чего последовало устойчивое снижение. Мы предположили, что высвобождаемые свободные лекарственные формы могут проникать в агарозный гель, вызывая снижение концентрации лекарственного средства в среде. Также возможно, что некоторые Pt-содержащие молекулы диффундировали обратно в MCTS и метаболизировались.

Металлические комплексы в терапии рака — обновленная информация с точки зрения разработки лекарств

Drug Des Devel Ther. 2017; 11: 599–616.

Умар Ндаги

Исследовательская группа по молекулярному моделированию и дизайну лекарств, Школа медицинских наук, Университет Квазулу-Натал, Вествиль, Дурбан, Южная Африка

Ндумисо Мхлонго

Махмуд Э. Солиман

Исследовательская группа по молекулярному моделированию и разработке лекарств, Школа медицинских наук, Университет Квазулу-Натал, Вествиль, Дурбан, Южная Африка

Молекулярное моделирование и лекарственные препараты Группа исследований дизайна, Школа наук о здоровье, Университет Квазулу-Натал, Вествиль, Дурбан, Южная Африка

Для переписки: Махмуд Э. Солиман, Исследовательская группа по молекулярному моделированию и дизайну лекарственных средств, Школа медицинских наук, Университет Квазулу-Натал, Вествиль, Дурбан 4000, Южная Африка, тел. + 27 31 260 7413, факс: +27 31 260 779, электронная почта az.Авторские права © 2017 Ndagi et al. Эта работа опубликована и лицензирована Dove Medical Press Limited. Полные условия этой лицензии доступны по адресу https://www.dovepress.com/terms.php и включают лицензию Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/). Получая доступ к работе, вы тем самым принимаете Условия. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения Dove Medical Press Limited при условии надлежащей атрибуции работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

В прошлом соединения на основе металлов широко использовались для лечения болезненных состояний, но отсутствие четкого различия между терапевтическими и токсическими дозами было серьезной проблемой. Открытие цисплатина Барнеттом Розенбергом в 1960 году стало важной вехой в истории соединений на основе металлов, используемых для лечения рака. Это составляет основу современной эры противораковых препаратов на основе металлов.Платиновые препараты, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин, являются основой соединений на основе металлов в лечении рака, но задержка в терапевтических достижениях других соединений на основе металлов препятствовала прогрессу исследований в этой области. Однако в последнее время наблюдается всплеск активности, основанной на структурной информации, направленной на улучшение и развитие других форм соединений на основе металлов и неклассических комплексов платины, механизм действия которых отличается от известных лекарств, таких как цисплатин.В соответствии с этим, многие другие соединения на основе металлов были синтезированы путем изменения существующей химической структуры путем замены лиганда или создания полностью нового соединения с повышенным безопасным и цитотоксическим профилем. Однако из-за повышенного внимания к клинической значимости комплексов на основе металлов, некоторые из этих препаратов в настоящее время проходят клинические испытания, а многие другие ожидают этического одобрения для участия в исследовании. В этом обзоре мы стремимся дать обзор предыдущих обзоров цитотоксического действия комплексов на основе металлов, уделяя больше внимания недавно разработанным комплексам на основе металлов и их цитотоксическому действию на линии раковых клеток, а также новому подходу к металлам. разработка лекарств и молекулярная мишень в терапии рака.Мы оптимистично настроены в отношении того, что концепция избирательного нацеливания остается надеждой на будущее при разработке терапевтических средств, которые будут избирательно нацеливаться на раковые клетки и оставлять здоровые клетки невредимыми.

Ключевые слова: рак, ДНК, платина, комплексы металлов, апоптоз, селективная мишень

Введение

Терапевтический потенциал соединений на основе металлов восходит к древним временам.1 В этот период древние ассирийцы, египтяне и китайцы знали о важности использования соединений на основе металлов при лечении заболеваний, 1 например, об использовании киновари (сульфида ртути) при лечении недугов.1 Появление «теоретической науки» греческими философами (Эмпедоклом и Аристотелем) в 5-м и 4-м веках до нашей эры 1 расширило знания о соединениях на основе металлов в качестве терапевтических агентов. Это подтверждается информацией, полученной от Плиния и Авла Корнелиуса Цельс (римские врачи) об использовании киновари для лечения трахомы и венерических заболеваний1. В IX и XI веках до нашей эры вклад таких древних ученых, как Разес ( Аль-Рази) и Авиценна (Ибн Сина) были встречены аплодисментами1, что является продолжением открытия токсикологического воздействия ртути на животных и использования ртути (ртутной мази) при кожных заболеваниях соответственно.

Триоксид мышьяка (ATO) использовался в качестве антисептика2 и при лечении ревматоидных заболеваний, сифилиса и псориаза традиционными китайскими врачами.2 Безусловно, ATO был одним из первых соединений, предложенных для использования в лечении лейкемии3 в период с 18 по 19 год. веков, до начала 20 века, когда его использование было заменено лучевой и цитотоксической химиотерапией.3 Терапевтическое использование золота и меди восходит к истории цивилизации 4, когда египтяне и китайцы были известными пользователями при лечении определенных заболеваний. состояния, такие как сифилис.4 Открытие соединения платины (цисплатина) Барнеттом Розенбергом в 1960-х годах5 стало важной вехой в истории соединений на основе металлов, используемых для лечения рака.6 Это составляет основу современной эры противораковых препаратов на основе металлов5. Несмотря на широкое использование соединений на основе металлов, серьезной проблемой было отсутствие четкого различия между терапевтическими и токсическими дозами. Это произошло потому, что практикам древности не хватало адекватных знаний о дозозависимой биологической реакции.7 Появление молекулярной биологии и комбинаторной химии открывает путь к рациональному дизайну химических соединений, нацеленных на конкретные молекулы.7

Как правило, металлы являются важными компонентами клеток, выбранными природой. участвуют во многих биологических процессах, от обмена электронами до катализа и структурных ролей.9 Они широко используются в клеточной деятельности.9 К таким металлам относятся галлий, цинк, кобальт, серебро, ванадий, стронций, марганец и медь, которые необходимы в следовых количествах для запуска каталитических процессов.10 С этой целью для нормального физиологического состояния важен баланс между потребностями клеток и количеством, доступным в организме. Для сравнения, металлы, включая никель, кадмий, хром и мышьяк, могут вызывать канцерогенез и, следовательно, менее полезны для организма.10 Эти ограничения инициировали поиск соединений на основе платины, которые обладают меньшей токсичностью, более высокой селективностью и более широким спектром активности. .8,11,12 Комплексы платины (II), такие как карбоплатин и оксалиплатин, а также другие аналоги платины являются продуктами этого поиска.Другие комплексы металлов, содержащие ионы, такие как хелатирующие агенты цинка (II), золота и меди, вызывают значительный интерес как противораковые агенты8,13. альтернатива цисплатину из-за их многообещающих цитотоксических и потенциальных противораковых свойств.4,14,15

Тем не менее, соединения на основе металлов, особенно переходные металлы, проявляют определенные свойства, включая их способность подвергаться окислительно-восстановительной реакции.5 Таким образом, металлы и их окислительно-восстановительная активность строго регулируются для поддержания нормального самочувствия. 5,16–21

В последнее время растет спрос на соединения на основе металлов для лечения рака. Это может быть связано с опасностью рака и, в большей степени, с уровнем цитотоксического действия in vitro соединений на основе металлов, особенно недавно синтезированных. Кроме того, замена лиганда и модификация существующих химических структур привели к синтезу широкого спектра соединений на основе металлов, некоторые из которых продемонстрировали повышенный цитотоксический и фармакокинетический профиль.Опять же, недавно был принят другой подход к созданию цитотоксических лекарств. Это включает конъюгирование металлических соединений с желчной кислотой, стероидом, пептидом или сахаром, чтобы обеспечить прямую доставку лекарственного средства в раковые клетки, тем самым обходя некоторые фармакокинетические проблемы. Цель этого обзора — предоставить обзор предыдущих обзоров цитотоксического действия соединений на основе металлов, уделяя больше внимания недавно разработанным соединениям на основе металлов и их цитотоксическому действию на линию раковых клеток, а также новому подходу к металлам. разработка лекарственных препаратов в терапии рака.

Свойства комплексов металлов и соединений на их основе

Переходные металлы являются элементами блока «d» и включены в группы III – XII периодической таблицы. 22 Они обладают уникальными свойствами, в том числе:

Изменение заряда: в водном растворе ионы металлов существуют в виде положительно заряженных частиц. В зависимости от существующей координационной среды заряд может быть изменен, чтобы генерировать частицы, которые могут быть катионными, анионными или нейтральными.23 Что наиболее важно, они образуют положительно заряженные ионы в водном растворе, которые могут связываться с отрицательно заряженными биологическими молекулами.8
Структура и связь: По сравнению с органическими молекулами, комплексы металлов могут агрегироваться с широким диапазоном координационных геометрий, которые придают им уникальные формы. Длина связи, угол связи и координационный центр варьируются в зависимости от металла и его степени окисления.23 В дополнение к этому, комплексы на основе металлов могут быть структурно модифицированы до множества различных молекулярных разновидностей, которые придают широкий спектр координационных чисел и геометрических форм. , а также кинетические свойства, которые не могут быть реализованы обычными соединениями на основе углерода.8,24,25
Взаимодействие металл-лиганд: Существуют различные формы взаимодействия металл-лиганд; однако эти взаимодействия обычно приводят к образованию комплексов, которые отличаются от комплексов отдельных лигандов или металлов. Термодинамические и кинетические свойства взаимодействий металл-лиганд влияют на реакции обмена лигандов.23 Способность металлов вступать в эту реакцию дает им широкий спектр преимуществ для взаимодействия и координации с биологическими молекулами.8
Свойства кислоты Льюиса: Характеризуясь высоким сродством к электрону, большинство ионов металлов могут легко поляризовать группы, которые с ними скоординированы, тем самым облегчая их гидролиз.8,23
Частично заполненная d-оболочка: для переходных металлов переменное количество электронов в d-оболочке или f-оболочке (для лантаноидов) влияет на электронные и магнитные свойства комплексов переходных металлов 23
Редокс-активность : Многие переходные металлы имеют тенденцию подвергаться реакциям окисления и восстановления. 23 Степень окисления этих металлов является важным фактором при разработке координационного соединения. В биохимическом окислительно-восстановительном катализе ионы металлов часто служат для активации координированных субстратов и участия в окислительно-восстановительных центрах для накопления заряда.

Металлокомплексы и соединения на основе металлов обладают способностью координировать лиганды в трехмерной конфигурации, что позволяет функционализировать группы, которые могут быть сформированы в соответствии с определенными молекулярными мишенями.8

Сфера применения металлических комплексов в лечении рака

Терапевтический потенциал комплексов металлов в терапии рака вызвал большой интерес в основном потому, что металлы обладают уникальными характеристиками, такими как окислительно-восстановительная активность, различные способы координации и реактивность по отношению к органическому субстрату.Эти свойства становятся привлекательным зондом при создании комплексов металлов8, которые избирательно связываются с биомолекулярной мишенью, что приводит к изменению клеточного механизма пролиферации. дается сводка цитотоксического действия in vitro различных соединений на основе металлов в течение 6 лет с особым упором на предполагаемый механизм их действия и мишень.

Таблица 1

Обновленная информация о противоопухолевой активности комплексов на основе металлов (2010–2016)

47 ДНК как мишень -1 и MCF7
Химиотерапия солидной опухоли66 905 (HeLa) с 2-фенилпиридиновым лигандом 96

Металлические комплексы	Молекулярная формула	Предлагаемый механизм действия	Целевые ферменты / клеточные линии / терапевтические показания	IC ₅₀ диапазон (мкМ)
Комплексы карбен – металл и родственные лиганды
Новые комплексы золота (I) и золота (III) NHC62	C ₅₂ H 908 Au ₂ N ₁₂ P ₂ F ₁₂ C ₂₆ H ₂₄ AuCl ₂ OF ₆ N ₆ P	Индукция апоптоза 62 Ингибирование индукции апоптоза 62 ROS62	TrxR A549, HCT116, HepG2, MCF7 Химиотерапия солидных опухолей62	C ₅₂ H ₄₄ Au ₂ N ₁₂ P ₂ F 9 0137 12 5.2 ± 1,5 (A549) 3,6 ± 4,1 (HCT-116) 3,7 ± 2,3 (HepG2) 4,7 ± 0,8 (MCF7) 62 C ₂₆ H ₂₄ AuCl ₂ OF ₆ N ₆ P 5,2 ± 3,0 (A549) 5,9 ± 3,6 (HCT-116) 5,1 ± 3,8 (HepG2) 6,2 ± 1,4 (MCF7) 62
Золото на основе кофеина (1) NHCs81	[ Au (с выходом кофеина-2) ₂] [BF ₄] 81	Ингибирование белка PARP-181	ДНК A2780, A2780R, SKOV3, A549 и HEK-293T	0.54–28,4 (A2780) 17,1–49 (A2780 / R) 0,75–62,7 (SKOV3) 5,9–90,0 (A549) 0,20–84 (HEK-293T)
Имидазол с функциональными эфирами и амидами Комплексы NHC 82	{[Im ^A] AgCl} {[Im ^A] AuCl} {[Im ^B] ₂ AgCl} {[Im ^B] AuCl} HIm ^A Cl = [1,3- бис (2-этокси-2-оксоэтил) -1H-имидазол-3-ий хлорид] HIm ^B Cl = {1,3- бис [2 (диэтиламино) -2-оксоэтил] -1H-имидазол-3-ий хлорид}	Ингибирование тирозина золотыми (I) NHC-лигандами, таким образом нацеливаясь на остановку клеточного цикла TrxR82 CuNHC в фазе GI 82 Противораковая активность Ag ¹ NHC равна на основе высоколипофильных ароматических замещенных карбенов82	TrxR82 A375, A549, HCT-15 и MCF7 Аденокарцинома толстой кишки человека, лейкемия 82 и рак груди 82	{[Im ^A] AgCl} 24.65 (A375) 22,14 (A549) 20,32 (HCT-15) 21,14 (MCF7) {[Im ^A] AuCl} 44,64 (A375) 42,37 (A549) 41,33 (HCT-15) 38,53 (MCF7) {[Im ^B] ₂ AgCl} 24,46 (A375) 16,23 (A549) 14,11 (HCT-15) 15,31 (MCF7) 82
Novel II) NHCs83	[(η ⁶ -p-цимен) ₂ Ru ₂ (Cl ₂) ₂] NHC	Мимическое железо84 Взаимодействовать с плазмидной ДНК84	13–500 (Caki-1) 2.4–500 (MCF7) 83
Родиевые (I) NHC комплексы 85	[Rh (I) Cl (COD) (NHC)] комплексы	Ингибирование TrxR85 Увеличение образования ROS85 Повреждение ДНК 85 Остановка клеточного цикла85 Снижение мембранного потенциала митохондрий85	TrXR85 MCF7, HepG2 MDA-MB-231, HCT-116, LNCaP, Panc-1 и JoPaca-1 Химиотерапия солидной опухоли85	84 (HepG2 HCF) 20 -7) 23 (MDA-MB-231) 35 (JoPaca-1) 49 (Panc-1) 80 (LNCaP) 9.0 (HCT-116) 85
NHC-аминные комплексы Pt (II) 86	NHC (PtX2) -аминные комплексы86	Платинация ядерной ДНК86	Target DNA86 KB3-1, SK-OV3, OVCAR-8, MV-4-11, A2780 и A2780 / DPP Химиотерапия солидных и нетвердых опухолей 86	2,5 (KB3-1) 4,33 (SK-OV3) 1,84 (OVCAR-8) 0,60 (MV-4-11 ) 4,00 (A2780) 8,5 (A2780 / DPP) 86
Производные 2-гидрокси-3 — [(гидроксиимино) -4-оксопентан-2-илиден] бензогидразида 87	[(HL) Cu (OAc) ( H ₂ O) ₂] · H ₂ O C1 ₄ H ₂₁ N ₃ O ₉ Cu	Связывание с ДНК87	Target DNA87 HepG2 Химиотерапия	2.24–6,49 (HepG2) 87
Аллилдикарбонатные комплексы молибдена (II) 88	[Mo (аллил) (CO) ₂ (NN) (py)] PF ₆	Фрагментация ДНК88 Фрагментация ДНК88	Целевая ДНК 88 NALM-6, MCF7 и HT-29 Химиотерапия солидных и нетвердых опухолей88	1,8–13 (NALM-6) 2,1–32 (MCF7) 1,8–32 (HT-29) 88
Металл-ареновые комплексы и другие лиганды
Ru (II) -ареновый комплекс 89	[(η ⁶ -арен) Ru (II) (en) Cl] ⁺	ДНК Повреждение 89 Остановка клеточного цикла 89 Индукция апоптоза 89	Целевая ДНК AH54 и AH63 Химиотерапия колоректального рака 89	C ₁₅ H ₁₈ C ₁ F ₆ PR _{6 .6 (AH54) 89 C ₁₆ H ₂ OC ₁ F ₆ N ₂ PRu 10,9 (AH63) 89}
Новые комплексы рутений-арен	905 [905] метиленпиридинил [905] η ⁶ -p-цимен) RuCl (пиридинилметилен)]	Связывание с ДНК90	Целевая ДНК90 MCF7 и HeLa Химиотерапия солидной опухоли 90	07.76–25.42 (MCF7) 07.10–29522
Многоцелевой металлорганический Ru (II) –арен91	[(η ⁶ -p-цимен) RuCl ₂] Ингибиторы 2-PARP и PARP-191	Связывание ДНК91 Ингибирование PARP-191 Ингибирование транскрипции91	Целевая ДНК91 A549, A2780, HCT-116, HCC1937 и MRC-5 Химиотерапия солидных опухолей91	85.1–500 (A549) 38,8–500 (A2780) 46,0–500 (HCT-116) 93,3–500 (HCC1937) 143–500 (MRC-5) 91
Комплексы Ru (II) –арен с 2-арилдиазольными лигандами 92	[(η ⁶ -арен) RuX (k ² -N, NL)] Y	Связывание ДНК92 Ингибирование CDK1	Целевая ДНК92 A2780, A2780cis, MCF7 и 5 Химиотерапия солидных опухолей	11–300 (A2780) 11–34 (A2780cis) 26–300 (MCF7) 25–224 (MRC-5) 92
Осмиун (II) –ареновое углеводное основание противораковое соединение93	Осмий (II) -бис [дихлорид (η ⁶ -p-цимол)]	Связывание ДНК93	Целевая ДНК93 Ch2, SW480 и A549	50–746 (Ch2) 215–640 ( SW480) 640 (A549) 93
Комплексы Ru (II) –арен с карбосилановыми металлодендримерами 94	G _n — [NH ₂ Ru (η ⁶ -p-цимол) Cl ₂] м	Внутр. Взаимодействие с ДНК94 Взаимодействие с HSA94 Ингибирование катепсина B94	Целевая ДНК94 HeLa, MCF7, HT-29 MDA-MB-231 и HEK-239T Химиотерапия солидных и нетвердых опухолей94	6.3–89 (HeLa) 2,5–56,0 (MCF7) 3,3–41,7 (HT-29) 4–74 (MDA-MB-231) 5,0–51,9 (HEK-239T) 94
Ru (II ) комплексы с ароилгидразоновым лигандом 95	[Ru (η ⁶ -C ₆ H ₆) Cl (L)]	Индукция апоптоза 95 Фрагментация ДНК 95	Целевая ДНК 95 MC3F7, HeLa Химиотерапия солидной опухоли 95	10,9–15,8 (MCF7) 95 34,3–48,7 (HeLa) 152,6–192 (NIH-3T3)
Циклопентадиенильные комплексы и другие лиганды
[(η ⁵ -Cp *) Ir (2- (R’-фенил) -R-пиридин) Cl]	Взаимодействие с нуклеотидными основаниями ДНК96 Катализ окисления NADH96	Целевая ДНК96 A2780, HCT-116, MCF7 и A549 Химиотерапия солидной опухоли 96	1.18–60 (A2780) 3,7–57,3 (HCT-116) 4,8–28,6 (MCF7) 2,1–56,67 (A549) 96
Новые комплексы циклопентадиенильных производных железа (II) 97	[Fe (η ⁵ -C ₅ H ₅) (dppe) L] [X]	Взаимодействие с ДНК 97 Индукция апоптоза 97	Целевая ДНК HL-60 Химиотерапия нетвердых опухолей97	0,67–5,89 (HL -60)
Циклопентадиенильные комплексы Ru (II) с углеводным лигандом 98	[Ru (η ⁵ -C ₅ H ₅) (PP) (L)] [X]	Индукция апоптоза98 Активация активности каспазы-3 и -798	HCT116CC, HeLa Химиотерапия солидных опухолей98	0.L ‘) Z]	Интеркаляция ДНК 99 Координация с ДНК гуанином99	HeLa Химиотерапия солидной опухоли 99	0,23 (HeLa) 99

Было синтезировано несколько соединений на основе металлов с некоторыми многообещающими противораковыми свойствами которые уже используются в клинической практике для диагностики и лечения, а некоторые проходят клинические испытания. Синтезированные недавно соединения на основе металлов являются продуктами разработки лекарств, нацеленных на достижение конкретных целей, которых не могло достичь исходное соединение, и такие соединения проявляют другой спектр цитотоксичности.К соединениям этой группы относятся следующие.

Комплексы платины и ассоциированные лиганды

Соединения платины, особенно цисплатин, являются сердцебиением соединений на основе металлов в терапии рака. Клиническое использование комплексов платины в качестве адъюванта в терапии рака основано на желании достичь гибели опухолевых клеток36 и спектре активности лекарственного препарата-кандидата26. Такие комплексы в основном показаны для лечения шейки матки, яичников, яичек, головы и шеи. , рак груди, мочевого пузыря, желудка, простаты и легких.Их противораковая активность распространяется также на лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, нейробластому, саркому, меланому и множественную миелому.26 Несмотря на возникновение устойчивости к цисплатину, это была фундаментальная основа, которая инициировала поиск альтернативных металлических соединений с улучшенными противораковыми и фармакокинетическими свойствами. На этой основе были выведены альтернативные соединения платины. Карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, ормаплатин, ароплатин, энлоплатин, зениплатин, себриплатин, мибоплатин, пикоплатин, сатраплатин и ипроплатин — все это продукты обширных исследований комплексов платины ().

Эволюция металлоорганических комплексов в терапии рака.

Сокращение: FDA, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1978 году одобрило Platinol ^®, торговую марку цисплатина, в качестве комбинированной терапии для лечения метастатического рака яичка, яичников и мочевого пузыря. 27 FDA также одобрило Paraplatin ^® (карбоплатин). ) в качестве комбинированной терапии при лечении рака яичников.27 Многие другие производные платины были синтезированы с установленным клиническим успехом, включая Элоксатин ^® (оксалиплатин), Aqupla ^® (недаплатин), одобренные для использования в Японии, и лобаплатин, одобренный для использование в Китае.

Оксалиплатин был первоначально запущен во Франции в 1996 г. и официально доступен в странах Европы в 1999 г. и США в 2002 г. 27 Это препарат на основе платины с оксалатом и диаминоциклогексановым лигандом (DACH). DACH играет важную роль в цитотоксичности и защищает ее от перекрестной резистентности с цисплатином и оксалиплатином. Он лицензирован для использования в качестве комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами при лечении рака толстой кишки и немелкоклеточного рака легких28. Этот препарат имеет лучший профиль безопасности, чем цисплатин, так как он используется у пациентов, которые не переносят цисплатин.27

Недаплатин — производное платины цис -диамина (гликолат), которое было официально одобрено в Японии в 1995 году. Считается, что препарат имеет лучший профиль безопасности, чем цисплатин (менее нефротоксичный) 29, и используется в виде комбинации терапия в лечении урологических опухолей.29

Лобаплатин — производное соединения платины, представленное как 1,2-диаммино-1-метилциклобутан-платина (II) -лактат. Противоопухолевое действие этого соединения распространяется на ксенотрансплантаты рака легких, яичников и желудка человека.27 Он не обладает перекрестной устойчивостью к цисплатину, особенно к чувствительным раковым клеткам человека. Лобаплатин был первоначально одобрен для использования при лечении пациентов с хроническим миелогенным лейкозом, мелкоклеточным раком легкого (SCLC) и метастатическим раком.30 Недавно было проведено клиническое испытание фазы I повышения дозы лобаплатина в комбинации с фиксированной дозой доцетаксела в Было установлено лечение солидной опухоли человека.31 В этом исследовании была установлена максимально переносимая доза лобаплатина в сочетании с доцетакселом для лечения солидной опухоли, которая, как известно, прогрессировала после химиотерапии.31 Положительные результаты исследования фазы I побудили исследователя рекомендовать ту же дозировку для клинического исследования фазы II.31

Пикоплатин — это 2-метилпиридиновый аналог цисплатина (ранее известный как ZD0473), первоначально разработанный для обеспечения стерического прикрытия вокруг платинового центра. , тем самым создавая стерические препятствия для лекарственного средства и предотвращая атаку со стороны нуклеофилов. Он защищает его от пути репарации ДНК, который повышает устойчивость 32. Доклинические исследования33 выявили многообещающую противораковую активность устойчивой к цисплатину линии клеток.28 Однако после проведения фазы II клинических испытаний было отмечено, что пикоплатин не дает никаких преимуществ по сравнению с целевой клеточной линией, за исключением значительного снижения нейротоксичности28. лечение колоректального рака в сочетании с 5-фторурацилом (FU) и лейковорином, а также в сочетании с доцетакселом для лечения рака простаты.34

Сатраплатин, бис — (ацетат) -амминдихлор- (циклогексиламин) платина (IV), является первым пероральным биодоступным препаратом платины.Этот препарат проявляет различные фармакодинамические и фармакокинетические свойства по сравнению с другими соединениями платины и, следовательно, может обладать другим спектром противоопухолевой активности.27 Противораковая активность сатраплатина распространяется на чувствительные к платине и резистентные клеточные линии, включая рак шейки матки, простаты, яичников и легких. 34 Нелинейная фармакокинетика была одной из основных проблем, с которыми столкнулись во время первоначальных исследований сатраплатина, что привело к прекращению исследования. 34 Сатраплатин прошел несколько этапов клинических испытаний.В клинических испытаниях фазы III изучалась комбинация сатраплатина и преднизолона против рефрактерного рака.34 Сатраплатин в настоящее время нацелен на фазы I, II и III испытаний в комбинации с другими лекарствами, такими как доцетаксел, при лечении рака простаты.

Липоплатин — это липосомальная форма цисплатина, разработанная для улучшения фармакокинетического профиля безопасности и позволяющая изменять дозировку при нацеливании на раковые клетки. 34 Липосомы состоят из дипальмитоилфосфотидилглицерина, сойфосфатидилхолина, холестерина и метоксиметил-полиэтиленгликольдистанола.34 Присутствие липосом дает лекарству преимущество в кровообращении. Липоплатин прошел фазы I, II и III клинических испытаний, в которых основное внимание уделялось его противоопухолевой активности при SCLC34. Он также исследуется на противоопухолевые средства груди, поджелудочной железы, головы и шеи.

ProLindac ™ представляет собой оксалиплатин с гидрофильным (гидроксипропилметакриламидным) полимером, связанным с активным фрагментом. Этот препарат предназначен для нацеливания на солидную опухоль с усиленным удерживанием в опухолевых клетках.35 Противораковая активность ProLindac была оценена на мышах с карциномой яичников и меланомой B16.34 В этом исследовании был достигнут оптимальный эффект ингибирования роста в дополнение к снижению токсичности по отношению к нормальным клеткам и поддержанию концентрации в плазме. Этот препарат прошел клинические испытания фазы I и фазы II с выраженной противоопухолевой активностью. Он используется в качестве монотерапии при распространенном раке яичников, резистентном к терапии платиной.36 В настоящее время препарат проходит фазу III клинических испытаний при лечении рака головы и шеи.36

Производство препаратов платины прекращено

В разгар ряда проблем, связанных с лечением рака головы и шеи. Использование препаратов платины для лечения целого ряда видов рака, многие соединения платины были синтезированы и демонстрируют хорошую цитотоксическую активность in vitro.Однако использование этих соединений для лечения рака будет зависеть от научных данных клинических испытаний (), такой результат должен содержать подробную информацию о фармакокинетике, фармакодинамике и профиле безопасности препарата для людей, кроме того, учитываются социально-экономические факторы пациента. тоже считается. В этом случае исследования соединений платины прекращаются из-за токсичности или отсутствия выраженной противоопухолевой активности у пациента. Многие препараты на основе платины прошли клинические испытания в попытке найти альтернативу цисплатину, в основном из-за дозозависимых побочных эффектов или устойчивости к цисплатину.Отсутствие превосходящего преимущества этих препаратов перед цисплатином привело к исключению из исследования. К препаратам платины, прекращенным из клинических испытаний, относятся себриплатин, спироплатин, циклоплатам, мибоплатин, SPI-077, ароплатин, BBR3464, TRK-710, ипроплатин, зениплатин, энлоплатин, ормаплатин JM 11 и NSC 170898.

Таблица 2

. на основе соединений, проходящих клинические испытания на людях

37 Прогресс лечения ПЭТ / КТ 905

Название лекарства	Разработчики	Фаза клинических испытаний	Показания
Пикоплатин68 (JM473)	Пионард Phaseal 47 905 комбинация с 5-ФУ и лейковорином
Lipoplatin ™ (Nanoplatin ™, Oncoplatin)	Regulon	Клинические испытания фазы II68 и фазы III на различных раковых клетках	Лечение местнораспространенного рака желудка / плоскоклеточного рака головы и шейка68
ProLindac ™ (AP5046)	Access Pharm	Фаза I, II и III испытания	Распространенный рак яичников68 и рак головы и шеи
Сатраплатин (JM216)	Spectrum Pharm и Agennix AG	Испытания фаз I, II и III	Лечение колоректального рака в сочетании с 5-FU и лейковорин, 68 лечение рака простаты в сочетании с доцетакселом и лечение пациента с прогрессирующим или рецидивным NSCLC68
NAMIA-A	—	Фаза I	Метастатическая опухоль (легкие, колоректальная оболочка, меланома, яичники и поджелудочная железа) ) 100
KP1019	—	Фаза II	Рак толстой кишки на поздней стадии 100
⁶⁴ Cu-ATSM	—	Фаза II

Новые комплексы платины как продукт разработки лекарств

В последнее время все больше платиновых комплексов синтезированы, и их противораковая активность против линий опухолевых клеток оценивается.Это включает ремоделирование исходного соединения (платины) путем конъюгирования его с другим лигандом для достижения желаемого результата. В большинстве случаев фармакокинетические параметры, спектр активности и профиль токсичности улучшаются, чтобы обойти проблемы, присущие исходному соединению. Это включает следующее.

Комплексы платины, конъюгированные с сахаром

Конъюгирование углеводов (сахаров) может вызывать биологические и физико-химические изменения в соединении платины.37 Изменения могут выражаться в улучшении растворимости, уменьшении побочных эффектов и улучшении клеточного поглощения препарата.37 Большинство вновь синтезированных соединений платины были оценены на предмет их противораковой активности. Недавно были синтезированы такие соединения, как [PtIICl ₂ (AcGlc-pyta)], и их профили цитотоксичности были оценены in vitro против опухоли шейки матки человека (HeLa) и сопоставлены с эффектом цисплатина. Соединение показало меньшую цитотоксичность.37 является типичным примером триазольного лиганда, конъюгированного с сахаром.

Триазольные лиганды, конъюгированные с сахаром.

Примечания: AcGlc-pyta (конъюгат a) R = Ac. Glc-pyta (конъюгат b) R = H.

Для доставки препаратов платины непосредственно в клетки, 2-дезоксиглюкоза (2-DG) конъюгированная платина (II) (комплекс конъюгированной платины (II) для переносчика глюкозы-1 ), также известный как GLUTI1, был разработан для транспортировки лекарства к раковым клеткам.38 Возможно, это было связано с тем, что для поддержания клеточного гомеостаза, роста и пролиферации злокачественные клетки демонстрируют более высокую скорость гликолиза, чем нормальные клетки.38,39 GLUTI1 был оценен на предмет его способности транспортировать лекарственный комплекс с помощью сравнительного молекулярного док-анализа с использованием новейшей кристаллической структуры GLUTI. Молекулярная динамика (MD) была использована для идентификации ключевого сайта связывания 2-DG в качестве субстрата для GLUTI.38 Результаты стыковки показали, что комплекс платины, конъюгированный с 2-DG, может связываться с тем же сайтом связывания, что и субстрат GLUTI. .38 Это привело к синтезу конъюгатов (а) и (б), и их цитотоксичность была оценена.Это исследование предоставляет важную информацию о потенциале соединения платины (II), конъюгированного с 2-DG, в фармацевтических исследованиях и разработке лекарственных средств.38

В связи с этим недавнее исследование сильнодействующего конъюгата глюкозы с платиной39 выявило потенциал новых Glc-pts в противораковая терапия. Кристаллическая структура недавно опубликованного бактериального переносчика ксилозы XyIE использовалась для стыковки, 39 и производное C6-глюкоза-платина было первоначально оптимизировано с использованием DFT перед стыковкой его с белком.Выявлено хорошее взаимодействие водородной связи с ключевыми остатками связывания глюкозы Gln168, Gln288, Tyr298 и Gln17539. Исследования цитотоксичности, проведенные против линии клеток рака яичников (A2780), показывают, что клетки A2780 были наиболее чувствительны к соединениям Glc-pts со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации (IC ₅₀) 0,15–0,22 мкМ.

Хиральные комплексы платины

Биологическая активность хирального соединения привлекла большое количество исследований. Эти соединения демонстрируют высокий уровень селективности и специфичности и участвуют во многих биологических событиях.40 Чтобы преодолеть многие проблемы с цисплатином и другими препаратами платины, которые уже используются в клинической практике, были приняты многочисленные подходы к разработке лекарственных средств. Одним из таких подходов является синергизм металл-лекарство 40, который может быть достигнут путем объединения известного активного органического соединения с комплексом на основе металла40. Структура ДНК и других биомолекул может быть исследована с помощью хиральных металлических комплексов, 40 поэтому биологическая активность определяется в значительной степени зависит от природы хиральных молекул, присутствующих в системе.40 В недавнем исследовании хиральных комплексов платины характеристика связывания ДНК платины была объединена с химическими свойствами фосфина и хлорохина.40 Профиль цитотоксичности этих соединений против линий раковых клеток (IC ₅₀) следующий: MDA-MB-231 (200 мкМ для хлорохина и 2,44 мкМ для комплекса цисплатин-фосфин), MCF7 (82,0 мкМ для клиохинола [CQ] и 13,98 мкМ для комплекса цисплатин-фосфин), A459 (56,53 мкМ для CQ и 14,42 мкМ для CDDP), DU-145 (79,50 мкМ для CQ и 2,33 мкМ для CDDP), V79-4 (29,85 мкМ для CQ и 21,60 мкМ для CDDP) и L929 (25,94 мкМ для CQ и 16,53 мкМ для CDDP). В корреляции с биологической активностью комплексов фосфин-хлорохин-платина (II) было обнаружено, что эти соединения проявляют более низкую биологическую активность даже при относительно более высоком взаимодействии с ДНК и более высоком сродстве к белку плазмы крови.40 Вследствие высокого сродства к белку, проявляемого этим соединением, действие на ДНК значительно снижается, и, следовательно, также сказывается цитотоксический эффект. Требуются желаемые усилия для разработки средств замещения или уменьшения связывания этих соединений с плазмой для усиления их взаимодействия с ДНК.

Монофункциональные комплексы платины (II)

Некоторые комплексы платины обладают способностью связываться с ДНК только через один координационный сайт, особенно через хлоридный лиганд.41 Многие из этих соединений были синтезированы, и лишь некоторые из них продемонстрировали цитотоксические эффекты in vitro в отношении целого ряда линий раковых клеток.41 Фенантриплатин, монофункциональный комплекс платины (), показал относительно лучший цитотоксический эффект, чем цисплатин. Считалось, что биологическая активность этих комплексов обусловлена монофункциональным аддуктом. Это является следствием неспособности антител ДНК, содержащих бифункциональный аддукт платины, распознавать поражение, образованное цис — [Pt (NH ₃) ₂ (Am) Cl] +.

Структура фенантриплатина.

Это означает, что комплексы связываются с ДНК с благоприятным биологическим эффектом за счет образования монофункционального аддукта.41

Комплексы платины (IV) и противоопухолевое действие

С момента открытия цисплатина и его клинического использования были предприняты усилия по поиску улучшенных препаратов платины на основе классических фармакофоров платины (II) -диамина. Это дало только несколько новых лекарств с клиническими преимуществами по сравнению с исходным соединением. Поэтому принимаются новые методы для изучения других доступных соединений, связанных с платиной. Это сосредоточено вокруг комплексов платины (IV), противораковые свойства которых были признаны с последнего десятилетия.41 Стабильность и расширенная координационная сфера служат преимуществом в преодолении проблем, присущих соединениям платины (II). Комплекс платины (IV) имеет шесть насыщенных координационных сфер с низким спином d ⁶ с октаэдрической геометрией.41 Это свойство придает им кинетическую стабильность по сравнению с комплексами платины (II ).41 Аналогичным образом цитотоксический профиль вновь синтезированной платины (IV) ) комплекса в линии клеток рака яичников (TOV21G) и линии клеток рака толстой кишки (HCT-116) были определены в одном исследовании.Наблюдалась зависящая от дозы и времени цитотоксичность по отношению к тестируемой клеточной линии 42 с наивысшими цитотоксическими эффектами в отношении TOV21G. Комплекс платины (IV) имел более выраженную цитотоксичность по отношению к TOV21G при более низкой концентрации.42 Однако комплекс платины (IV) и цисплатин оказывали аналогичное цитотоксическое действие на линию клеток HCT-116.42

Это исследование предоставляет возможность для изучения цитотоксические свойства комплексов платины (IV) при лечении рака толстой кишки в качестве альтернативы противораковым препаратам на основе платины (II).Хороший пример исследуемых соединений показан на.

Структура исследуемых комплексов платины (IV): ( A ) [PtCl ₄ (bipy)], ( B ) [PtCl ₄ (dach)] и ( C ) цис — [PtCl ₂ (NH ₃) ₂].

Комплексы рутения в терапии рака и разработке лекарств

В течение последних нескольких десятилетий использование комплексов металл-основание для лечения рака определялось рядом проблем, связанных с использованием комплексов платины и препаратов на ее основе. в клинической практике.Хотя практически невозможно отрицать успех препаратов платины в химиотерапии, 43 однако важно отметить их ограничения, такие как лекарственная устойчивость, ограниченный спектр активности и усиление побочных эффектов43. рассмотрите другие комплексы на основе металлов с цитотоксическими свойствами, такие как комплексы рутения, золота и железа. Соединения рутения, разработанные для этой цели, как известно, вызывают меньше и менее серьезные побочные эффекты.43 Рутений может образовывать октаэдрические комплексы, которые дают возможность исследовать больше лигандов по сравнению с комплексами платины (II), которые образуют только квадратные плоские комплексы.43 Самым последним подходом к созданию лекарств из рутения является разработка управляющей органической молекулы рутения (RODM). В этом случае органическая молекула связывается с активным центром фермента, а присоединенный ион рутения связывается с соседними остатками того же фермента.43 Преимущество этого подхода состоит в том, что существует известная биологическая мишень соединения, на основе которого проводятся энзимологические исследования. могут быть выполнены, например, исследования скорости ингибирования ферментов.43

Другие подходы включают направленную терапию и многоядерный подход.Способность рутения образовывать многоядерную и супрамолекулярную архитектуру также изучалась при разработке лекарств. Сюда входят кластерные комплексы рутения, интеркаляторы ДНК рутения и соединения рутения-платины и смешанных металлов.43 При направленной терапии рутений химически присоединяется к органическому соединению с известной биологической мишенью, которая направляет лекарство в клетки, тем самым увеличивая эффективность действия сложный. Особенность рутения как одного из наименее токсичных металлических комплексов отчасти объясняется способностью комплекса Ru (III) имитировать железосвязывающий белок сыворотки, тем самым снижая концентрацию свободного рутения в плазме и повышая концентрацию, которая достигает опухоли. клетки по сравнению со здоровыми клетками.44 Связанные с плазмой комплексы рутения обладают высоким сродством к раковым клеткам с рецепторами трансферрина; это приводит к различным фармакодинамическим различиям, которые существуют между раковыми и здоровыми клетками44, и формирует основу более высокой цитотоксичности, испытываемой с KP1019 по сравнению с NAMI-A () .44

Структура KP1019 ( A ) и NAMI-A ( B ).

Сокращение: ДМСО, диметилсульфоксид.

Предлагаемый транспортный механизм Ru (III) включает как пассивную диффузию, так и трансферрин-зависимый механизм.45 Кроме того, восстановление комплекса Ru (III) до Ru (II) после клеточного поглощения первого также может играть важную роль.45 Однако данные исследований связывают цитотоксический эффект рутения с Ru (II) -ареном. 44

Комплексы Ru (II) -арен, включенные в амфифильный 1,3,5-триаза-7-фосфаадамантановый (ФТА) лиганд, т.е. Ru (η ⁶ -толуол) — (ПТА) Cl ₂ , RAPTA-T, Ru (η ⁶ — p -цимен) (PTA) Cl ₂ и RAPTA-C обладают низкой токсичностью in vivo44 и не цитотоксичны, но обладают соответствующими противоопухолевыми свойствами ().44 RAPTA-C избирательно связывается с ядром гистонового белка в хроматине, 46 приводя к аквации хлоридных лигандов, 44 и приводит к умеренному ингибированию роста первичных опухолей in vivo.47 Комбинация соединений RAPT-A дает уникальные эффекты и при применении в В сочетании с другими лекарственными средствами RAPTA-C () обеспечивает эффективное ингибирование роста опухоли в очень низких дозах без токсических побочных эффектов.44 Противораковая активность комплексов рутения суммирована в.

RAPTA-C ( A ) и RAPTA-T ( B ).

Другие недавно синтезированные комплексы рутения, которые демонстрируют цитотоксическое действие на линии раковых клеток, включают следующее:

Циклометаллированные соединения рутения: В попытке предоставить лучшую альтернативу соединениям платины и другим металлоопухолевым препаратам были приняты многие подходы к созданию противоопухолевых препаратов. Одним из таких подходов является создание соединения циклометаллированного рутения с цитотоксическими свойствами.48 В недавнем исследовании цитотоксический эффект четырех красителей Ru (II), включенных в циклометаллированный лиганд phpy- (депротонированный 2-фенилпиридин), был оценен в отношении клеток HeLa.48 В этом исследовании цитотоксическая активность всех соединений была аналогична цисплатину.48 Сравнивались активности соединений: соединение [Ru (phpy) (bpy) — (dppn)] + (4; bpy = 2,2 ‘-Бипиридин, dppn = бензо [i] дипиридо- [3,2-a: 2′, 3′-c] феназин) является наиболее активным среди всех, с активностью примерно в шесть раз выше, чем у лекарственного средства платины48 и обладающим способность нарушать мембранный потенциал митохондрий.48 Соединения, такие как [Ru (phpy) (biq) 2] + (3; biq = 2,2’-бикинолин), имеют абсорбцию 640 нм, что проявляет высокую активность при облучении 633 нм свет.48 На основании этого открытия был сделан вывод, что координационно насыщенные циклометаллированные красители Ru представляют собой потенциальный класс или семейство новых противораковых соединений на основе металлов 48
Полуслоенные соединения Ru (II), содержащие производные 5-фторурацила (FU). : Комбинация двух или более многофункциональных групп задействует различные свойства соединений; 49 это популярная стратегия, принятая при разработке новых терапевтических средств.49 Использование 5-ФУ при лечении рака было связано с сильной токсичностью для желудка. система, слизистая кишечника и костный мозг.49 Таким образом, делаются попытки улучшить противораковые свойства и минимизировать его побочные эффекты за счет использования других пролекарств.49 В соответствии с этим можно изучить соответствующие преимущества соединения Ru (II) и 5-FU50, и комбинация дает синергетическое действие.50 Полуслоеные комплексы рутений-арен позволяют вводить многочисленные биологически активные группы; 49,51 таким образом можно ввести в лекарство много лигандов, чтобы улучшить спектр активности против раковых клеток или изменить фармакокинетический профиль лекарств.В недавнем исследовании были синтезированы два новых координационных соединения полуслоенного Ru (II), содержащего 2- (5-FU) -ил- N — (пиридил) ацетамид.49 Результат связывания интеркаляции ДНК показывает, что соединения проявляют активность в отношении ДНК, 49 что можно интерпретировать как цитотоксическое действие на раковые клетки.

Титаноцены

Титаноцены — это класс цитотоксических агентов на основе металлов с особым механизмом действия и спектром активности комплексов платины.52 Исследования показали, что титаноцен C [ бис — ( N , N -диметиламино-2 ( N -метилпирролил) -метил-циклопентадиенил) титан (IV) дихлорид] ингибирует пролиферацию линий опухолевых клеток человека. со средним значением IC ₅₀ 48,3 ± 32,5 мкМ. Активность против SCLC была более выраженной с профилем, отличным от цисплатина. 52 Оба титаноцена C и Y имеют небольшую перекрестную резистентность к цисплатину и оксалиплатину инвариантным клеточным линиям HL-60 или совсем не обладают ею. Титаноцен C особенно благоприятен для индукции остановки клеточного цикла в интерфазе G1 / 0 – S.52 В связи с этим были оценены цитотоксический эффект и механизм действия дифторида титаноцена при раке яичников53. ) и один не имел замены.53 В отличие от механизма действия цисплатина, который включает повреждение ДНК, активацию белка p53 и индукцию апоптоза, 44 результат этого исследования показывает, что механизм действия производных дифторида титаноцена опосредуется через путь стресса эндоплазматического ретикулума и аутофагия.53 В заключение авторы заявили, что цитотоксические эффекты дифторида титаноцена сравнимы с цисплатином и более эффективны в клеточной линии устойчивости к цисплатину, и поэтому рекомендуют рассматривать эти соединения в качестве потенциальных агентов в лечении случаев устойчивости к цисплатину.53

Противораковые свойства комплексов меди

Комплексы меди проявляют цитотоксические свойства с механизмом действия, отличным от такового у клинически используемого соединения платины цисплатина.54 Спектр активности этих соединений варьируется в зависимости от типа лиганда, присоединенного к простому комплексу меди. Цитотоксические эффекты комплексов на основе меди были исследованы на основании предположения, что эндогенная медь может быть менее токсичной для нормальных клеток по сравнению с раковыми клетками.55 Ситуация совершенно иная; медь может проявлять окислительно-восстановительную активность и конкурентно связываться с участком, который в противном случае мог бы быть занят другими металлами.55 Медь является важным клеточным элементом, необходимым для многих биологических путей.Это также кофактор в ферментативных каталитических процессах.55 Роль меди в ангиогенезе является предметом споров; в целом роль металлов в этом процессе все еще изучается.55 Однако известно, что комплексы меди имитируют супероксиддисмутазу (СОД) 56, важный антиоксидантный фермент, который защищает клетки от вредного радикального супероксида за счет его дисмутации в нетоксичные молекулы.56 Они присутствуют почти во всех живых организмах.56 Нативная СОД является естественным поглотителем свободных радикалов, которые очень эффективно работают в организме; 56 поэтому при наличии дисбаланса между образованием свободных радикалов и концентрацией дисмутационных ферментов 56 требуется низкомолекулярный имитатор антиоксидантных ферментов, особенно SOD, с хорошей улавливающей активностью.56 Указаны комплексы меди, особенно с низкой молекулярной массой, поскольку они хорошо имитируют СОД.

Сообщалось, что смесь соли меди с дитиокарбаматами (DTC) и CQ спонтанно связывается с клеточной медью с образованием протеасомы и индуктора апоптоза.55 Недавно появился комплекс меди (II) [Cu (C ₂₀ H ₂₂ NO ₃) ₂] · H ₂ O был синтезирован и оценена цитотоксическая активность.57 Комплекс исследовали на предмет его взаимодействия с ДНК тимуса теленка и бычьим сывороточным альбумином с использованием спектроскопических методов.Результаты показали, что механизм связывания представляет собой процесс статического тушения.57 Исследование цитотоксичности in vitro было проведено с использованием анализа МТТ, и результат показал, что комплекс меди проявляет повышенную цитотоксичность, высокую селективность и дозозависимую цитотоксичность.57

In В ходе родственной разработки были синтезированы четыре новых одноядерных комплекса меди (II) с основанием Шиффа, которые охарактеризованы с помощью рентгеновской кристаллографии, 58 которые включали [Cu (L) (OAc)] ⋅H ₂ O, [Cu (HL) (C ₂ O ₄) (EtOH)] ⋅EtOH, [Cu (L) (Bza)] и [Cu (L) (Sal)] (HL = 1- (2- (2-гидроксипропил) (аминоэтил) (имино) (метил) нафталин-2-ол), Bza = бензойная кислота и Sal = салициловая кислота).Оценивали антипролиферативные эффекты этих комплексов. Результат показал, что все четыре комплекса продемонстрировали хорошую цитотоксичность в отношении линий раковых клеток.58 Комплексы, к которым был присоединен салицилат в качестве вспомогательного лиганда, показали лучшую противораковую активность по сравнению с другими.58 Было высказано предположение, что повышенная активность комплекса с наивысшей активность может быть связана с присутствием комплекса оснований Шиффа и нестероидного противовоспалительного препарата, которые могли способствовать процессу гибели клеток.58

Комплексы золота в терапии рака

В последнее время внимание привлекли цитотоксические свойства комплексов золота. Это может быть связано с различным уровнем проблем, наблюдаемых при клиническом использовании соединений платины. Комплексы золота (III) представляют собой новый класс комплексов металлов с потенциальными противоопухолевыми свойствами, альтернативными цисплатину. Это в основном связано с их выдающимися цитотоксическими свойствами, проявляемыми нецисплатиновым противоопухолевым механизмом. Основная цель создания этих лекарств — получить продукт, который будет очень эффективным, менее токсичным и избирательно связывается с активным участком ферментов.59 Потенциал селективности комплексов золота (III) к тиолсодержащим ферментам, таким как тиоредоксинредуктаза (TrxR), делает его привлекательным зондом при разработке соединений, которые могут избирательно связываться с остатками в активном центре фермента.

Было синтезировано много форм комплексов золота (III), и была оценена противораковая активность против линий раковых клеток. В большинстве случаев лиганды представляют собой Cl, Br, S или P. Другие формы комплексов золота (III) также были синтезированы с доказанной цитотоксичностью.60 Большинство описанных цитотоксических комплексов золота (III) оказывают сильное влияние на устойчивые к цисплатину клеточные линии.59 В недавнем исследовании цитотоксический эффект металлоорганического соединения титаноцен-золото [(η-C ₅ H ₅ ) ₂ Ti {OC (O) CH ₂ PPh ₂ AuCl} ₂] оценивали in vitro против линий клеток простаты и почек как потенциальных химиотерапевтических средств при раке почек.61 Результат показал, что соединение действует синергетически потому что результирующий цитотоксический эффект более выражен по сравнению с монометаллическим дихлоридом титаноцена и золотом (I) [{HOC (O) RPPh ₂} AuCl] (R = -CH ₂ — 6, -4-C ₆ H ₄-7) в клеточных линиях рака почек.61

TrxR: мишень для комплекса золота (III)

Связывание ингибиторов (лекарств) с активным центром фермента зависит от типа остатков (аминокислот) на каталитическом сайте. Каталитические остатки очень специфичны для определенных соединений. Эти характеристики обеспечивают платформу для разработки соединения, которое может специфически нацеливаться на определенные остатки, приводя к взаимодействию лиганд – остаток. Поскольку некоторые ферменты обладают более чем одним сайтом связывания (карманом связывания), такие сайты связывания можно отфильтровать, чтобы получить максимум из многих.Отношения, называемые близостью, существуют между лучшим сайтом связывания и соединениями.

Соединения на основе металлов связываются со специфическими остатками, большинство из которых участвует в ферментативном катализе. Связывание комплексов на основе металлов с этими остатками приводит к изменению клеточных процессов и, как следствие, гибели клеток (апоптозу) .62 Например, комплексы золота (III) связываются с TrxR.62 Каталитические остатки на этом ферменте расположены между двумя цепями, с каждой цепью, способствующей связыванию комплексов золота (III).В том же ферменте были идентифицированы другие связывающие карманы с меньшей аффинностью связывания. изображает каталитические остатки в TrxR.

Трехмерная структура гомодимера редуктазы TrxR (запись PDB 2J3N) с двумя цепями зеленого и пурпурного цветов.

Примечание: Остатки активного сайта CYS 59.B, CYS 64.B, HIS 472.A и GLU 477.A представляют собой возможный сайт связывания для соединений золота (III).

Сокращения: TrxR, тиоредоксинредуктаза; PDB, банк данных белков; CYS, цистеин; HIS, гистидин; GLU, глутамат.

Комплексы серебра в терапии рака

Комплексы серебра давно известны своей антимикробной активностью63 и широко используются для лечения инфицированных ран и ожогов.63 В прошлом комплексам серебра не уделялось особого внимания по сравнению с другие металлы, 63 хотя комплексы серебра также продемонстрировали хорошую цитотоксическую активность против многих линий раковых клеток.63 В последнее время большой интерес привлекли цитотоксические свойства комплексов серебра (I), поскольку было обнаружено, что большинство комплексов серебра (I) способны проявляют более высокую цитотоксическую активность, чем цисплатин63, при относительно низкой токсичности и большей селективности в отношении раковых клеток.63 В исследовании vitro, проведенном для оценки цитотоксических свойств комплексов серебра (I) против линий злокачественных клеток B16 (мышиная меланома) и доброкачественных 10T1 / 2 (мышиных фибробластов), 63 комплексы серебра, содержащие гидроксиметиленовую группу, проявляли большую цитотоксическую активность против B16 (мышиная меланома). melanoma), чем AgNO ₃, AgSD и цисплатин.63 Было обнаружено, что эти комплексы проявляют относительно низкую токсичность против доброкачественного 10T1 / 2 (мышиного фибробласта) .63 Аналогичным образом было проведено исследование для определения противораковых свойств золота (I) и серебра. (I) N-гетероциклические карбеновые комплексы64 показали, что эти соединения вместе с цисплатином проявляют аналогичную противораковую активность при тестировании на линии клеток рака легкого h560.64

В ходе родственной разработки были синтезированы комплексы серебра 2,6-дизамещенных пиридиновых лигандов () .65 Лиганды и комплексы оценивали in vitro с доксорубицином (эталонное соединение) при гепатоцеллюлярной карциноме (HepG2), аденокарциноме легких (A549). ), карциномы толстой кишки (HT29) и аденокарциномы молочной железы (MCF7) с использованием метода MMT.65 Все синтезированные комплексы проявляли более значительную активность, чем соответствующие лиганды, 65 и большинство полученных комплексов серебра проявляли выдающуюся цитотоксическую активность против тестируемой линии раковых клеток. по сравнению с доксорубицином.65 Все эти свойства сделали комплексы серебра многообещающим комплексом металлов, который в будущем станет объектом химиотерапии.

A и B представляют собой комплексы серебра с 2,6-дизамещенными пиридиновыми лигандами.

Металлоцены, которым уделяется меньше внимания в терапии рака

Несмотря на повышенное внимание к соединениям на основе металлов в терапии рака, некоторым другим соединениям уделялось меньше внимания в контексте цитотоксического действия на линии раковых клеток. Сюда входят цирконоцен, ванадоцен, ниобоцен и молибдоцен.66 Хотя цирконоцены продемонстрировали хорошую антипролиферативную активность в отношении нескольких линий раковых клеток, 66 таких как аденокарцинома легких, опухоли головы и шеи, анапластический рак щитовидной железы и рак яичников и толстой кишки, 66 они нуждаются в дальнейшей оптимизации для использования в качестве противоопухолевой химиотерапии66

Относительно вопросы безопасности, связанные с комплексами металлов

Роль комплексов на основе металлов в терапии рака невозможно переоценить из-за потенциальных химиотерапевтических и диагностических свойств, проявляемых комплексами на основе металлов.Однако с момента появления цисплатина 67 основной целью при разработке и разработке лекарств было изменение профиля токсичности67, который отражал относительную безопасность препарата, обход устойчивости и улучшение спектра активности комплексов металлов67. прорыв с цисплатином в лечении рака, основной проблемой по-прежнему оставались тяжелые побочные эффекты, связанные с препаратом, включая ограничивающую дозу нефротоксичность, нейротоксичность, ототоксичность и эметогенез.67 Это привело к разработке карбоплатина и других цитотоксических препаратов на основе платины.67 К сожалению, некоторые препараты на основе платины, разработанные в результате недостатков, связанных с клиническим использованием цисплатина, также были связаны с серьезными побочными эффектами, которые не позволяли регулирующим органам предоставления разрешения на продажу.68 Лекарства этого класса включают JM-11, разработанный Johnson Matthey, который не получил разрешения на продажу из-за отсутствия лучшего клиренса крови и почек по сравнению с цисплатином; 68 или маплатин, разработанный NCI / Upjohn, который не был одобрен. получил разрешение на продажу из-за его тяжелой и непредсказуемой кумулятивной нейротоксичности; 68 зениплатин, разработанный American Cyanamid, который не получил разрешения на продажу из-за его серьезной нефротоксичности68, и спироплатин, разработанный Bristol Myers, которому не было предоставлено разрешение на маркетинг из-за его непредсказуемой почечной недостаточности. отказ.68

Аналогичным образом было обнаружено, что комплексы золота (III) обладают токсическим действием; Наиболее неблагоприятные случаи токсичности комплекса золота ограничиваются кожей и слизистой оболочкой, как сообщалось в случае слепого клинического исследования.69 В связи с этим повышение уровня церулоплазмина и меди в различных тканях было связано с прогрессированием рака.70 Большинство из этих неблагоприятных факторов Эффекты зависят от дозы и могут быть устранены структурной модификацией комплексов на основе металлов для повышения селективности и снижения нежелательного воздействия на нормальные клетки.

Наночастицы в терапии рака

Нанотехнологии значительно улучшили систему доставки лекарств71 и в значительной степени обеспечивают средства прямой доставки лекарств к активному центру, тем самым уменьшая нежелательные эффекты, ограничивая действие препарата конкретным участком и оставляя другие ткани нетронутыми . В онкологической медицине наночастицы (НЧ) обеспечивают улучшенную биодоступность, стабильность in vivo, всасывание в кишечнике, растворимость, длительную и целевую доставку и терапевтическую эффективность некоторых противоопухолевых препаратов.71 Большинство сильнодействующих химиотерапевтических агентов, используемых для лечения рака, имеют узкий терапевтический индекс и использовались при нескольких типах опухолей; 71 однако их цитотоксические эффекты влияют как на нормальные, так и на раковые клетки71. комплексы на основе онкологической терапии. Таким образом, возможность, предоставляемая НЧ, избирательно нацеливаться на раковые клетки и оставлять здоровые клетки нетронутыми, вызвала интерес к разработке цитотоксических препаратов на основе металлов.

НЧ на основе металлов

НЧ на основе металлов имеют различные формы и размеры, и их роль в диагностике и системе доставки лекарств была исследована.71 Наиболее часто доступные НЧ на основе металлов включают никель, золото, серебро, оксид железа, гадолиний и диоксид титана.71 НЧ на основе металлов обеспечивают большую площадь поверхности, что позволяет вводить большую дозу лекарства.71 Для повышения специфичности диагностики раковых заболеваний, исследуются различные типы высокоспецифичных и высокочувствительных платформ оптической визуализации на основе NP72. Диагностические платформы на основе NP имеют большое преимущество по сравнению с другими агентами. Они могут быть функционализированы для специфической нацеливания на опухолевые клетки, что позволяет специфически доставлять визуализирующий и терапевтический агент к этим клеткам.72 NP могут быть многофункциональными и проявлять оптические, магнитные и структурные свойства, которые отсутствуют у одной молекулы.72 Поскольку опухолеспецифическое нацеливание достигается путем конъюгирования поверхности NP с молекулой или биомаркером, прикрепленным к рецептору опухолевой клетки, знания опухолеспецифических рецепторов, биомаркеров, хоминговых белков и ферментов, которые позволяют избирательно поглощать терапевтические и диагностические агенты72, является абсолютно важным. При нацеливании на опухоль и конъюгации точно используются некоторые молекулы и биомаркеры.Сюда входят пептиды, белки, нуклеиновые кислоты и низкомолекулярные лиганды72. Можно достичь синергетического эффекта, конъюгируя многофункциональные NP с различными пептидами и нагружая их схемами с несколькими лекарствами 72, тем самым уменьшая долю каждого лекарства в комбинации.

Избранные мишени при разработке противоопухолевых препаратов

Комплексы платины — широко используемые противораковые агенты. Их использование в первую очередь основано на фармакологических свойствах цисплатина 73, который действует как модель для разработки других соединений на основе металлов для использования в терапии рака.73 Поскольку все клинически используемые соединения платины обладают одним и тем же механизмом действия, 73 многие исследователи в настоящее время стремятся принимать все более решительные меры в отношении общей молекулярной структуры, разделяемой этими соединениями, для достижения нового механизма гибели клеток.44 Большинство исследований в этой области поле адаптировано к методу замены лиганда. Таким образом, могут быть разработаны соединения на основе платины с разной скоростью реакций замещения в центральном атоме биологической системы.73 Эти препараты разработаны так, чтобы обладать превосходной противораковой активностью даже в случаях, устойчивых к цисплатину, и улучшать комплаентность пациентов.В настоящее время в разработке цитотоксических лекарств вызывают интерес следующие области:

Нацеливание на сахар: Одна из основных характеристик раковых клеток — беспорядочное деление клеток. Это происходит только в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками в результате непрерывного поступления питательных веществ, необходимых для их метаболического процесса, особенно глюкозы, для выживания.74 Потребность в глюкозе еще больше усугубляется измененными состояниями метаболизма, в которых существуют многие раковые клетки. .75 В соответствии с этим, часть биосахара может быть использована для нацеливания на лекарства из-за повышенного поглощения глюкозы раковыми клетками.75 Например, были исследованы комплексы 2αα, 3-диаминосахаров, аналогичные оксалиплатину, и было обнаружено, что они обладают многообещающей активностью.30 Несколько другие перспективные соединения на основе платины в комплексе с глюкозой также были исследованы с, казалось бы, многообещающими результатами.30
Нацеливание на стероиды: половые гормоны, такие как тестостерон и эстроген, играют жизненно важную роль в нацеливании лекарств.В этом случае важно включение стероидных единиц в лиганд неживой группы; в результате комплекс платины направляется своей нацеливающей единицей (стероидной единицей) к тканям, экспрессирующим аналогичный стероидный рецептор.30 Например, рецептор эстрогена (ER) является известной лекарственной мишенью из-за высокой экспрессии этого белка на поверхности некоторые раковые клетки, особенно при раке груди.30 По мере развития исследований в этой области был обнаружен еще один ER в дополнение к известному ER, обозначенному как ERα.Этот ER обозначается как ERβ.76 Документально подтверждено, что ERβ может даже играть более важную роль, проявляя антиангиогенные и антипролиферативные свойства.76 Связывание стероидных единиц, способных взаимодействовать с ER, с платиновым центром может влиять на противоопухолевую активность. вмешиваясь в биологические функции рецептора или разрешая повышенное поглощение комплексов платины.30 Таким образом, платинация ДНК увеличивается, что приводит к более высокой вероятности апоптотической гибели клеток.30 Подобно тому, как ER нацеливает платину на раковые клетки, экспрессирующие рецепторы ER, тестостерон может нацеливать платину на раковые клетки, экспрессирующие рецептор андрогенов (AR). 30,63
Нацеливание на желчную кислоту: желчные кислоты являются стероидными по своей природе и конъюгированы к комплексам платины30 в попытке доставить соединения непосредственно к клеткам печени, поскольку ряд транспортных белков, которые поглощают желчные соли из крови, экспрессируются на эпителиальных клетках печени.30 Было предпринято несколько попыток конъюгировать комплексы платины с желчной кислотой в различные манеры, и результирующий комплекс, кажется, имеет многообещающую противораковую активность.30 Например, желчная кислота, хелатированная с дикарбоксилатным мотивом, связанная с фрагментом цис -диамминплатина (II) , была исследована в качестве перорально вводимого противоракового агента.30 Предварительный анализ in vitro выявил активность в культивируемых клетках мышиной гепатомы 30 и дальнейшие исследования сингенная ортотопическая модель гепатоцеллюлярной карциномы на крысах подтвердила, что комплекс обладает противоопухолевой активностью.30
Нацеливание на родственные стероиды: белок-транслокатор (TSPO), обычно известный как периферический бензодиазепин, регулирует транспорт холестерина и синтез стероидов.77 Было высказано предположение, что этот белок является важной мишенью при лечении рака, поскольку он сверхэкспрессируется в многочисленных опухолевых клетках.77 Сообщается, что хелатные комплексы платины (II) с бидентатным тиазолилимидазопиридином сильно взаимодействуют с этим рецептором.30
Нацеливание на фолат : Фолат является важным источником углерода для многих клеточных путей, включая ДНК, РНК, метилирование белков и синтез ДНК.78 Раковые клетки быстро растут с повышенным поглощением фолиевой кислоты. Роль фолиевой кислоты во всех этих процессах может быть использована в качестве основы для нацеливания на лекарства.78 Однако есть ограничение на использование фолиевой кислоты в качестве нацеливающего агента платинового комплекса. Раннее исследование взаимодействия цисплатина с клеточными фолатами предполагает, что он не сможет действовать как цитозольный агент аналогично цисплатину.79 Однако исследователи не прекращают своих усилий, чтобы понять потенциал фолиевой кислоты в избирательном процессе. нацеливание на лекарства.
Нацеливание на пептид: Конъюгация комплексов платины (II) с пептидом приводит к платинированию комплексов с противораковой активностью.30 Циклический пептид c (CNRGC) с последовательностью Asn-Gly-Arg, нацеленный на рецептор CD13, сверхэкспрессируется на поверхности определенных раковых клеток.80 Целевой комплекс более токсичен для клеток рака простаты, экспрессирующих CD13, чем нецелевой карбоплатин, 30 и конкурентные анализы подтвердили, что комплекс поглощается посредством взаимодействия с CD13.30. Многие формы комплексов платины, конъюгированных с пептидами, были проверены против линий раковых клеток, и разумное количество из них демонстрирует многообещающую противораковую активность.

Заключение

С момента открытия цисплатина было проведено множество исследований в области терапевтического применения комплексов на основе металлов. Эти соединения обладают амбивалентными свойствами: некоторые связаны с индукцией и прогрессированием рака, некоторые продемонстрировали эффективность при лечении рака, а некоторые проявляют оба свойства. Несмотря на проблемы, связанные с клиническим использованием соединений платины, растет спрос на соединения на основе металлов в терапии рака.Это может быть связано с опасностью рака и, в большей степени, с уровнем цитотоксического действия in vitro соединений на основе металлов, особенно тех, которые были синтезированы недавно. Некоторые исследователи в этой области с энтузиазмом относятся к тому, что раковые клетки могут быть напрямую нацелены с использованием другого подхода к разработке лекарств, как подчеркивается в этом исследовании. Это развитие развеяло опасения по поводу токсичности, связанной со многими металлоорганическими соединениями, поскольку лекарства доставляются непосредственно к раковым клеткам, оставляя здоровые клетки целыми и невредимыми.Тем не менее, фармакокинетический профиль большинства этих препаратов в организме человека еще предстоит установить, но сохраняет нашу надежду на то, что разработка соединения на основе α-металла для избирательного нацеливания на раковые клетки является крупным прорывом в этой области исследований. Другой подход в области разработки противоопухолевых лекарств — использование НЧ для нацеливания на биомолекулы. Такой метод обеспечивает доставку лекарств к конкретным раковым клеткам. В этом смысле концепция избирательного нацеливания остается надеждой на будущее в разработке терапевтических средств, которые будут избирательно нацеливаться на раковые клетки, оставляя здоровые клетки невредимыми.

Благодарности

Авторы выражают признательность Школе медицинских наук Университета Квазулу-Натал, кампус Вествиль, за финансовую помощь.

Сноски

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

1. Норн С., Пермин Х, Крузе Е., Крузе ПР. Ртуть — важнейший агент в истории медицины и алхимии. Дэн Медичинхист Орбок. 2008; 36: 21–40. [PubMed] [Google Scholar] 2. Агню Дж.Медицина на Старом Западе: история, 1850–1900. Джефферсон, Северная Каролина: МакФарланд; 2010. [Google Scholar] 3. Ваксман С., Андерсон К.С.. История развития производных мышьяка в терапии рака. Онколог. 2001; 6 (приложение 2): 3–10. [PubMed] [Google Scholar] 4. Fricker SP. Медицинское использование соединений золота. Золотой бык. 1996. 29 (2): 53–60. [Google Scholar] 5. Юнгвирт У., Коволь CR, Кепплер Б.К., Хартингер К.Г., Бергер У., Хеффетер П. Противораковая активность комплексов металлов: участие в окислительно-восстановительных процессах. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал.2011. 15 (4): 1085–1127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Николини М. Платина и другие координационные соединения металлов в химиотерапии рака. Vol. 54. Нью-Йорк: Спрингер; 1997. [Google Scholar] 7. Цзи Х-Ф, Ли Х-Дж, Чжан Х-Й. Натуральные продукты и открытие лекарств. Могут ли тысячелетние древние медицинские знания привести нас к новым и мощным комбинациям лекарств для борьбы с раком и деменцией? EMBO Rep. 2009; 10 (3): 194–200. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Фрезза М., Хиндо С., Чен Д. и др.Новые металлы и комплексы металлов как платформы для лечения рака. Curr Pharm Des. 2010. 16 (16): 1813–1825. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Mourino V, Cattalini JP, Boccaccini AR. Ионы металлов как терапевтические агенты в каркасах тканевой инженерии: обзор их биологических приложений и стратегий для новых разработок. Интерфейс J R Soc. 2012. 9 (68): 401–419. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Бенедетти Б.Т., Петерсон Э.Дж., Каболизаде П., Мартинес А., Киппинг Р., Фаррелл Н.П.Влияние нековалентных платиновых лекарств-белковых взаимодействий на эффективность лекарств: использование флуоресцентных конъюгатов в качестве зондов для метаболизма лекарств. Mol Pharm. 2011; 8 (3): 940–948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Бхаргава А., Вайшампаян ООН. Сатраплатин: лидер нового поколения пероральных препаратов платины. Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 2009. 18 (11): 1787–1797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Милачич В., Фрегона Д., Доу QP. Комплексы золота как перспективные противоопухолевые препараты на основе металлов. Histo Histopathol.2008. 23 (1): 101–108. [PubMed] [Google Scholar] 14. Bindoli A, Pia M, Scutari G, Gabbiani C, Casini A, Messori L. Тиоредоксинредуктаза: мишень для соединений золота, действующих как потенциальные противораковые препараты. Coord Chem Rev.2009; 253: 1692–1707. [Google Scholar] 15. Костова И. Комплексы рутения как противораковые средства. Curr Med Chem. 2006. 13 (9): 1085–1107. [PubMed] [Google Scholar] 16. Karlenius TC, Tonissen KF. Тиоредоксин и рак: роль тиоредоксина во всех состояниях оксигенации опухоли. Раки (Базель) 2010; 2 (2): 209–232.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Arredondo M, Núñez MT. Метаболизм железа и меди. Мол Аспекты Мед. 2005. 26 (4–5): 313–327. [PubMed] [Google Scholar] 18. Баламуруган К., Шаффнер В. Гомеостаз меди у эукариот: балансирует на канате. Biochim Biophys Acta. 2006; 1763 (7): 737–746. [PubMed] [Google Scholar] 20. Gupte A, Mumper RJ. Повышенный уровень меди и окислительный стресс в раковых клетках как мишень для лечения рака. Лечение рака Ред. 2009; 35 (1): 32–46. [PubMed] [Google Scholar] 21. Хентце М.В., Макенталер М.Ю., Эндрюс, Северная Каролина.Балансирующие действия: молекулярный контроль метаболизма железа у млекопитающих. Клетка. 2004. 117 (3): 285–297. [PubMed] [Google Scholar] 22. Паттан С.Р., Павар С.Б., Ветал СС, Гарате Ю.Д., Бхавар С.Б. Область применения металлокомплексов в дизайне лекарств — обзор. Индийские наркотики. 2012; 49 (11): 5–12. [Google Scholar] 23. Haas KL, Franz KJ. Применение химии координации металлов для изучения и управления клеточной биологией. Chem Rev.2010; 109 (10): 4921–4960. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Ян Ю.К., Мелчарт М., Хабтемариам А., Сэдлер П.Дж.Металлоорганическая химия, биология и медицина: ареновые противораковые комплексы рутения. Chem Commun. 2005. 14 (38): 4764–4776. [PubMed] [Google Scholar] 25. Салга М.С., Али Х.М., Абдулла М.А., Абдельвахаб С.И. Оценка острой пероральной токсичности некоторых комплексов цинка (II), полученных из 1- (2-салицилальдиминоэтил) пиперазиновых оснований Шиффа, у крыс. Int J Mol Sci. 2012. 13 (2): 1393–1404. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Флореа А.М., Бюссельберг Д. Цисплатин как противоопухолевый препарат: клеточные механизмы активности, лекарственная устойчивость и индуцированные побочные эффекты.Раки (Базель) 2011; 3 (1): 1351–1371. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Моннерет С. Противоопухолевые препараты платины. От интуиции к рациональному дизайну. Ann Pharm Fr. 2011. 69 (6): 286–295. [PubMed] [Google Scholar] 29. Уэхара Т., Ямате Дж., Тории М., Маруяма Т. Сравнительная нефротоксичность цисплатина и недаплатина: механизмы и гистопатологические характеристики. J Toxicol Pathol. 2011; 24 (2): 87–94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Джонстон Т.С., Сунтаралингам К., Липпард С.Дж. Новое поколение платиновых препаратов: таргетные агенты Pt (II), доставка наночастиц и пролекарства Pt (IV).Chem Rev.2016; 116 (5): 3436–3486. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Пэн Y, Лю Й.Е., Рен XC и др. Фаза I клинического испытания повышения дозы лобаплатина в комбинации с фиксированной дозой доцетаксела для лечения солидных опухолей человека, которые развились после химиотерапии. Oncol Lett. 2015; 9 (1): 67–74. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Шах Н, Дизон Д.С. Платиновые препараты нового поколения при солидных опухолях. Будущее Онкол. 2009. 5 (1): 33–42. [PubMed] [Google Scholar] 33.Карлин Д.А., Брайтц Х.Б., Вайден П.И. Использование пикоплатина для лечения колоректального рака. Публикация патентной заявки США. 2012; 1: 1–19. [Google Scholar] 34. Wheate NJ, Walker S, Craig GE, Oun R. Статус платиновых противоопухолевых препаратов в клинике и клинических испытаниях. Dalton Trans. 2010. 39 (35): 8113–8127. [PubMed] [Google Scholar] 35. Лю Д., Пун С., Лу К., Хе С., Лин У. Самоорганизующиеся координационные полимеры нанометрового размера со свойствами триггерного высвобождения для эффективной противоопухолевой терапии. Nat Commun. 2014; 25 (5): 4182.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Приложения MG, Choi EH, Wheate NJ. Текущее состояние и будущее препаратов платины. Endocr Relat Cancer. 2015; 22 (4): R219 – R233. [PubMed] [Google Scholar] 37. Охи Х., Ашизаки М., Обата М. и др. Синтез, характеристика и противоопухолевая активность комплексов платины (II) и палладия (II) с триазольными лигандами, конъюгированными с сахаром. Chem Biodivers. 2012; 9 (9): 1903–1915. [PubMed] [Google Scholar] 38. Mi Q, Ma Y, Gao X и др. Комплексы платины (II), конъюгированные с 2-дезоксиглюкозой, для таргетной терапии: дизайн, синтез, противоопухолевое действие.J Biomol Struct Dyn. 2015; 0: 1–12. [PubMed] [Google Scholar] 39. Патра М., Джонстон Т.С., Сунтаралингам К., Липпард С.Дж. Мощный конъюгат глюкоза-платина использует переносчики глюкозы и преимущественно накапливается в раковых клетках. Angew Chem Int Ed Engl. 2016; 55 (7): 2550–2554. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Эллена Дж., Гоццо С., Коминетти М.Р. и др. Хиральные комплексы платины (II), содержащие фосфиновые и хлорохиновые лиганды в качестве цитотоксических и монофункциональных ДНК-связывающих агентов. Inorg Chem.2015; 54 (24): 11709–11720. [PubMed] [Google Scholar] 41. Тимоти С., Уилсон Дж. Дж., Липпард С. Дж., Линк С. Монофункциональные и противораковые агенты с более высокой валентной платиной. Inorg Chem. 2013. 52 (21): 12234–12249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Милованович М., Воларевич В. Цитотоксические свойства платины (IV) и биядерных комплексов платины (II) и реакции их лигандного замещения с гуанозином. Transition Metal Chem. 2012. 37 (5): 481–488. [Google Scholar] 43. Страница С. Соединения рутения как противоопухолевые средства.Educ Chem. 2012; 10: 26–29. [Google Scholar] 44. Аллардайс К.С., Дайсон П.Дж. Наркотики на основе металлов, нарушающие правила. Dalton Trans. 2016. 45 (8): 3201–3209. [PubMed] [Google Scholar] 45. Уэбб М.И., Уолсби С.Дж. Связывание с альбумином и процессы обмена лигандом Ru (III) противоракового агента NAMI-A и его аналога бис-ДМСО, определенные методом ENDOR-спектроскопии. Dalton Trans. 2015; 44 (40): 17482–17493. [PubMed] [Google Scholar] 46. Бабак М.В., Мейер С.М., Хубер KVM и др. Целевое профилирование антиметастатического агента RAPTA с помощью химической протеомики: отношение к способу действия.Chem Sci. 2015; 6: 2449–2456. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Вайс А., Динг Х, ван Бейджнум Дж. Р. и др. Быстрая оптимизация комбинаций лекарств для оптимального ангиостатического лечения рака. Ангиогенез. 2015; 18 (3): 233–244. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Пенья Б., Дэвид А., Павани С. и др. Исследования цитотоксичности циклометаллированных соединений рутения (II): новые применения рутениевых красителей. Металлоорганика. 2014. 33 (5): 1100–1103. [Google Scholar] 49. Ли З, Хоу Й, Цинь Д, Цзинь Цзинь, Ху М.Два полуслоенных соединения рутения (II), содержащие производные 5-фторурацила: синтез и исследование интеркаляции ДНК. PLoS One. 2015; 10 (3): e0120211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Лю КГ, Цай XQ, Ли XC, Цинь Д.А., Ху ML. Комплексы арен-рутений (II), содержащие 5-фторурацил-1-метилизоникотинат: синтез и характеристика их противораковой активности. Inorganica Chim Acta. 2012; 388: 78–83. [Google Scholar] 51. Мотсвайняна WM, Аджибаде PA. Противораковая активность одноядерных координационных комплексов рутения (II).Adv Chem. 2015; 2015 (2015): 1–21. [Google Scholar] 52. Ольшевски Ю., Клаффи Дж., Хоган М. и др. Противораковая активность и механизм действия титаноцена C. Invest New Drugs. 2011. 29 (4): 607–614. [PubMed] [Google Scholar] 53. Кубкова Л., Вызула Р., Карбан Дж. И др. Оценка цитотоксической активности дифторидов титаноцена и определение механизма их действия на раковые клетки яичников. Инвестируйте в новые лекарства. 2015; 33 (5): 1123–1132. [PubMed] [Google Scholar] 54. Пальма Дж., Д’Айуто М., Ри Д. и др. Металлоорганические соединения: новые молекулы в терапии рака.Biochem Pharmacol в открытом доступе. 2014. 13 (13): 1603–1615. [Google Scholar] 55. Сантини С., Пеллей М., Гандин В., Порчиа М., Тисато Ф., Марцано С. Достижения комплексов меди в качестве противораковых агентов. Chem Rev.2014; 114 (1): 815–862. [PubMed] [Google Scholar] 56. Халид Х., Ханиф М., Хашми М.А., Махмуд Т., Аюб К., Моним-Уль-Мехбуб М. Медные комплексы биоактивных лигандов с супероксиддисмутазной активностью. Mini Rev Med Chem. 2013; 13 (13): 1944–1956. [PubMed] [Google Scholar] 57. Шокохи-поре З., Чинифорошан Х., Момтази-борожени А.А., Ноташ Б.Новое основание Шиффа, полученное из лекарственного средства габапентина и комплекса меди (II): синтез, характеристика, взаимодействие с ДНК / белком и цитотоксическая активность. J Photochem Photobiol B. 2015; 162: 34–44. [PubMed] [Google Scholar] 58. Lian W-J, Wang X-T, Xie C-Z и др. Смешанные лигандные комплексы с медным основанием Шиффа: роль со-лиганда в связывании ДНК, расщеплении ДНК, связывании с белками и цитотоксичности. Dalton Trans. 2016; 45 (22): 9073–9087. [PubMed] [Google Scholar] 59. Zou T, Ching A, Lum T, Lok C-N, Zhang J-J, Che C-M.Химическая биология противораковых комплексов золота (III) и золота (I). Chem Soc Rev.2015; 44: 8786–8801. [PubMed] [Google Scholar] 60. да Силва Майя П.И., Дефлон В.М., Абрам У. Комплексы золота (III) в медицинской химии. Future Med Chem. 2014. 6 (13): 1515–1536. [PubMed] [Google Scholar] 61. Ферна Дж., Эли Б.Т., Зульцмайер Ф.Дж., Санау М., Рамос Дж. В., Контель М. Металлоорганические соединения титаноцена и золота как потенциальные химиотерапевтические средства при раке почек. Изучение их ингибирующих свойств протеинкиназ. Металлоорганические соединения. 2014. 33 (42): 6669–6681.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Дас С.К., Динда Дж. Новые комплексы золота (I) — и золота (III) — N-гетероциклического карбена: синтез и оценка их противораковых свойств. Металлоорганические соединения. 2014. 33 (10): 2544–2548. [Google Scholar] 63. Kalinowska-Lis U, Felczak A, Checinska L, et al. Антибактериальная активность и цитотоксичность комплексов серебра (I) пиридина и производных (Benz) имидазола. Рентгеновская кристаллическая структура молекул [Ag (2,6-ди (CH (2) OH) py) (2)] NO (3). 2015; 21 (2): 87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64.Сицилиано Т.Дж., Деблок М.С., Хинди К.М. и др. Синтез и противораковые свойства N-гетероциклических карбеновых комплексов золота (I) и серебра (I). J. Organomet Chem. 2011. 696 (5): 1066–1071. [Google Scholar] 65. Али К.А., Абд-Эльзахер М.М., Махмуд К. Синтез и противораковые свойства комплексов серебра (I), содержащих производные 2,6-бис (замещенного) пиридина. Int J Med Chem. 2013; 2013: 256836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Мартинс П., Маркес М., Които Л., Помбейро А.Дж., Баптиста П.В., Фернандес А.Р. Металлоорганические соединения в терапии рака: прошлые уроки и будущие направления.Противораковые агенты Med Chem. 2014. 14 (19): 1199–1212. [PubMed] [Google Scholar] 67. Фаррелл Н. Комплексы переходных металлов как лекарственные и химиотерапевтические средства. Встретил комплексы, препараты, химические препараты. 1989; 11: 809–840. [Google Scholar] 68. Wheate NJ, Walker S, Craig GE, Oun R. Статус платиновых противоопухолевых препаратов в клинике и клинических испытаниях. Dalton Trans. 2012. 39 (35): 8113–8127. [PubMed] [Google Scholar] 69. Уверский В.Н., Крецингер Р.Х., Пермяков Е.А. Энциклопедия металлопротеинов. Vol. 1. Нью-Йорк: Спрингер; 2013.С. 1–89. [Google Scholar] 70. Яковидис I, Делимарис I, Пиперакис С.М. Медь и ее комплексы в медицине: биохимический подход. Мол Биол Инт. 2011; 2011: 594529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 71. Диас MR, Vivas-Mejia PE. Наночастицы как системы доставки лекарств в онкологической медицине: акцент на РНКи-содержащие нанолипосомы. Фармацевтика (Базель) 2013; 6 (11): 1361–1380. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Бергамо А., Сава Г. Связывание будущего противораковых металлокомплексов с терапией метастазов опухолей.Chem Soc Rev.2015; 44 (24): 8818–8835. [PubMed] [Google Scholar] 74. Лакинтана В., Трапани А., Денора Н., Ван Ф., Галло Дж. М., Трапани Г. Новые стратегии доставки противоопухолевых препаратов к опухолям головного мозга. Мнение эксперта Drug Deliv. 2009. 6 (10): 1017–1032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76. Capper CP, Rae JM, Auchus RJ. Метаболизм, анализ и нацеливание на стероидные гормоны при раке груди и простаты. Гормональный рак. 2016; 7 (3): 149–164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Джу ХК, Ли Ю.Р., Кан Джи, Чхве С., Ким Си, Рю С.Белок-транслокатор массой 18 кДа подавляет экспрессию молекулы-1 адгезии сосудистых клеток посредством ингибирования митохондриальных активных форм кислорода. Mol Cells. 2015; 38 (12): 1064–1070. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Кридер К.С., Ян Т.П., Берри Р.Дж., Бейли Л.Б. Фолиевая кислота и метилирование ДНК: обзор молекулярных механизмов и доказательства роли фолиевой кислоты. Adv Nutr. 2012. 3 (1): 21–38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 79. Цвикке Г.Л., Мансури Г.А., Джеффри С.Дж. Ориентация на раковые нанотерапевтики.Nano Rev.2012; 1: 1–11. [Google Scholar] 81. Стефан Л., Пирротта М., Моншо Д. и др. Золото (I) N на основе кофеина — гетероциклические карбены как возможные противораковые агенты: синтез и биологические свойства. Inorg Chem. 2014. 53 (4): 2296–2303. [PubMed] [Google Scholar] 82. Пеллей М., Гандин В., Маринелли М. и др. Синтез и биологическая активность солей имидазолия, функционализированных сложным эфиром и амидом, и родственных водорастворимых N-гетероциклических карбеновых комплексов чеканного металла. Inorg Chem. 2012. 51 (18): 9873–9882.[PubMed] [Google Scholar] 83. Hackenberg F, Mu H, Smith R, Streciwilk W., Zhu X, Tacke M. Новые комплексы NHC рутения (II) и золота (I): синтез, характеристика и оценка их противораковых свойств. Металлоорганические соединения. 2013. 32 (19): 5551–5560. [Google Scholar] 84. Драгутан И., Драгутан В., Демонсо А. Редакция специального выпуска рутениевого комплекса: расширяющаяся химия рутениевых комплексов. Молекулы. 2015. 20 (9): 17244–17274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 85. Zhang JJ, Muenzner JK, Abu El Maaty MA и др.Многоцелевой производный кофеина родий (I) N-гетероциклический карбеновый комплекс: оценка механизма действия. Dalton Trans. 2016; 45 (33): 13161. [PubMed] [Google Scholar] 86. Элой Л., Балобан Л., Пупон Дж. И др. Противоопухолевые транс-N-гетероциклические комплексы карбен-амин-Pt (II): синтез двухъядерных видов и исследовательские исследования механизмов связывания ДНК и цитотоксичности. J Med Chem. 2013. 56 (5): 2074–2086. [PubMed] [Google Scholar] 87. Эль-табл А.С., Эль-Вахид ММА, Вахба М.А., Эль-фадль НАЕ. A. Синтез, характеристика и противораковая активность новых комплексов металлов, полученных из 2-гидрокси-3- (гидроксиимино) -4-оксопентан-2-илиденбензогидразида.Bioinorg Chem Appl. 2015; 1: 2–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Пфайффер Х. Синтез и биологическая активность карбонильных комплексов молибдена и их пептидных конъюгатов [диссертация] Юлиус-Максимилианс-Университет Вюрцбурга; 2012. С. 6–137. [Google Scholar] 89. Картер Р., Весторп А., Ромеро М.Дж. и др. Радиосенсибилизация клеток колоректального рака человека противораковыми комплексами арена рутения (II). Научный доклад 2016; 6: 20569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Раосахеб Г., Синха С., Чхабра М., Пайра П.Биоорганическая и медицинская химия — это синтез новых противоопухолевых матриксов из рутения — арен-пиридинилметилена посредством трехкомпонентной реакции. Bioorg Med Chem Lett. 2016; 26: 2695–2700. [PubMed] [Google Scholar] 91. Ван З., Цянь Х., Ю С., Сунь Дж., Чжу Г. Многоцелевые металлоорганические рутений (II) — ареновые противораковые комплексы, несущие ингибиторы поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1: стратегия улучшения цитотоксичности. J Inorg Biochem. 2014; 131: 47–55. [PubMed] [Google Scholar] 92. Родр А.М., Эспино Г.Установление взаимосвязи структура-активность из противораковых свойств ареновых комплексов рутения (II) с 2-арилдиазольными лигандами. Inorg Chem. 2014. 53 (20): 11274–11288. [PubMed] [Google Scholar] 93. Ханиф М., Назаров А.А., Хартингер К.Г. и др. Осмий (II) — по сравнению с рутением (II) — ареновые противораковые соединения на основе углеводов: сходства и различия. Dalton Trans. 2010. 39 (31): 7345–7352. [PubMed] [Google Scholar] 94. Марото-Диас М., Эли Б.Т., Гомес-Сал П. и др. Синтез и противораковая активность карбосилановых металлодендримеров на основе комплексов арена рутения (II).Dalton Trans. 2016; 45 (16): 7049–7066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95. Мохан Н., Мутумари С., Рамеш Р. Комплексы рутения (II), содержащие ароилгидразоновые лиганды. J. Organomet Chem. 2016; 807: 45–51. [Google Scholar] 96. Миллетт AJ, Habtemariam A, Romero-canelo I, Clarkson GJ, Sadler PJ. Контрастная противораковая активность полусэндвич-комплексов иридия (III), несущих функционально разнообразные лиганды 2-фенилпиридина. Металлоорганические соединения. 2015; 34 (11): 2683–2694. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97.Валенте А., Сантос А.М., Корте-Реаль Л. и др. Изучение взаимодействия ДНК и цитотоксичности новых комплексов циклопентадиенильных производных рутения (II), содержащих гетероароматические лиганды. J. Organomet Chem. 2014. 105 (2): 241–249. [PubMed] [Google Scholar] 98. Фернандес А.С., Флориндо П., Перейра Д.М., Педро М., Родригес СМП, Фатима М. Металлоорганические соединения циклопентадиенил-рутения (II) и железа (II) с углеводными производными лигандами в качестве хороших колоректальных противораковых агентов. J Med Chem. 2015. 58 (10): 4339–4347. [PubMed] [Google Scholar] 99.Камар Б., Лю З., Хендс-портман И. Металлоорганические противораковые комплексы иридия (III) с новыми механизмами действия: скрининг NCI-60, нацеливание на митохондрии и апоптоз. Chem Biol. 2013. 8 (6): 1335–1345. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Антонаракис Э.С., Эмади А. Химиотерапевтические препараты на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм? Cancer Chemother Pharmacol. 2010; 66 (1): 1–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Шиманский П., Фрачек Т., Маркович М., Микичук-Оласик Э. Разработка лекарств на основе меди, радиофармпрепаратов и медицинских материалов.Биометаллы. 2012. 25 (6): 1089–1112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Почему платина входит в состав некоторых химиотерапевтических препаратов и можем ли мы улучшить их?
Упомяните элемент платину нескольким людям, и у вас наверняка возникнут самые разные воспоминания. Если кто-то увлекается автомобилями, он может вспомнить, как в первый раз его автомобиль был оснащен платиносодержащим катализатором. Может быть, некоторые вспомнят обмен свадебными клятвами и платиновыми кольцами. А люди, которые столкнулись с раком, вероятно, знакомы с еще одним применением платины — химиотерапевтическими препаратами.
И вообще, какое отношение платина имеет к медицине? Почему у химиотерапии платиной есть побочные эффекты? И что с этим делать?
По данным Национального института рака, примерно от 10 до 20 процентов всех онкологических больных получают рецепт на препараты на основе платины. Врачи используют препараты платины для лечения многих видов рака, как отдельно, так и в сочетании с другими лекарствами. Цисплатин, самый старый, был одобрен для лечения рака с 1978 года. В США две другие платиносодержащие молекулы также являются одобренными лекарствами от рака: карбоплатин и оксалиплатин.Возможно, самый известный человек в последнее время, получавший лечение цисплатином, — это велосипедист Лэнс Армстронг.
Чтобы ответить на вопрос о том, как препараты платины работают против рака, очень важно мыслить как химик. А химики любят изучать структуру молекул. Итак, давайте поразмышляем над важной химической структурой в биологии человека — структурой ДНК.
ДНК представляет собой двойную спираль. Он держится вместе за счет взаимодействия между его строительными блоками, называемыми нуклеотидами. Теперь в этих нуклеотидах вы обнаружите мотивы, богатые атомами азота.Ученые называют их «базами», и именно через них платиновые препараты делают свою работу.
Я объясню, как работают препараты платины, на примере цисплатина, потому что цисплатин был первым одобренным препаратом платины. (Каждый препарат работает немного по-разному, если вы увеличите масштаб до уровня отдельных молекул, но результат с точки зрения биологии почти такой же).
Химическая структура цисплатина
Кармен Драл
Благодаря своему месту в периодической таблице, платина может взаимодействовать с другими атомами и молекулами различными способами, и по соображениям стабильности она разрушает одни виды химических связей, чтобы образовать другие.Вот что происходит, когда вы вводите цисплатин в организм человека. Один за другим два атома хлора, взаимодействующие с металлической платиной цисплатина, уходят. Сначала хлор замещается водой, а затем вода вытесняется одним из тех богатых азотом оснований ДНК. Таким образом, цисплатин прикрепляется к ДНК и может сшивать две цепи ДНК вместе. Это довольно стабильная схема. Клетка должна отправить механизмы восстановления, чтобы как бы «отклеить» цисплатин. Накопите достаточное количество такой структуры, и механизмы восстановления клеток будут подавлены.Организм запускает процесс, который навсегда убивает поврежденные клетки.
Когда дело доходит до опухолевых клеток, их уничтожение — это хорошо. Опухолевые клетки копируют свою ДНК быстрее, чем здоровые клетки, потому что они пытаются распространяться со скоростью лесного пожара. Так что, по крайней мере теоретически, раковые клетки должны подвергаться воздействию цисплатина в непропорционально большей степени, чем здоровые клетки. Однако в реальном мире это не совсем так. Нормальные клетки могут быть повреждены или разрушены из-за лечения цисплатином, что потенциально может привести к побочным эффектам.
Давайте отойдем от молекулярного уровня, когда будем говорить о побочных эффектах. Каким бы увлекательным ни был химический состав цисплатина и препаратов платины, важно помнить, что эти препараты являются настоящим испытанием для тысяч пациентов. Они являются эффективными лекарствами и часто работают вместе с новейшими методами лечения рака. Но препараты платины могут вызвать потерю волос, потерю слуха, повреждение нервов и почек, а также другие побочные эффекты.
Я узнал все об этих проблемах от Мэтью Холла, биолога, который работает руководителем группы в Национальном центре развития трансляционных наук (NCATS), входящем в Национальные институты здравоохранения.Хотя он биолог, он в шутку заверяет меня: «Я химик по сути». Холл работал с металлами в медицине более 15 лет, в том числе изучал, как раковые клетки развивают устойчивость к цисплатину. «Если вы изучаете методы лечения рака, вы изучаете сопротивление, потому что природа всегда находит способ», — говорит он. Холл создал трогательную коллекцию твитов от людей, живущих с эффектами платиновых препаратов, получив разрешение от каждого человека на использование своего поста.
С точки зрения Холла, любое решение о будущем препаратов платины должно учитывать мнение пациентов.Он объясняет, что вы можете представить себе обратную связь с пациентом, информирующую о тех вопросах, которые исследуются в лаборатории, а затем, когда-нибудь, в результате появится идея следующего поколения, которая будет проверена в клинике, — объясняет он.
Так что же делать с побочными эффектами препаратов платины? Не существует простых ответов, кого бы вы ни спросили в области исследования рака. У врачей есть способы ослабить некоторые побочные эффекты, например, давать лекарства от тошноты. Конечно, это не идеальное решение. И пока нет профилактических мер для защиты от побочного эффекта потери слуха.Холл недавно опубликовал статью в журнале Journal of Medicinal Chemistry , которая, как он надеется, заставит исследователей поговорить об исследованиях препаратов платины — как о проблемах, которые тормозят прогресс, так и о возможностях улучшения лечения. Несмотря на то, что появились более «индивидуальные» методы лечения конкретных видов рака, препараты платины на долгие годы станут частью инструментария борьбы с раком, поэтому ученым было бы хорошо подумать о новых способах устранения своих недостатков.
Я оставлю вас с одной идеей, которая близка и дорога сердцу Холла. Я писал о том, что химики являются экспертами в отслеживании крошечных изменений, невидимых невооруженным глазом. Когда Холл получал докторскую степень, он делал именно такую работу. Будучи аспирантом, он использовал метод, называемый синхротронной спектроскопией, чтобы наблюдать, как платина попадает внутрь клеток. (Ранее в этом посте я объяснил, как работает цисплатин, но для простоты я упомянул только его взаимодействие с ДНК. По правде говоря, цисплатин способен к множеству различных химических модификаций молекул и тканей организма, так много, что эксперты еще не подсчитать их всех.)
Оказывается, за годы, прошедшие после того, как Холл защитил докторскую диссертацию, исследователи разработали множество дополнительных инструментов для отслеживания сложных извилин такого лекарства, как цисплатин. Побочные эффекты препаратов платины могут иметь множество причин, но если бы ученые знали больше обо всех способах воздействия препаратов платины на биологию, они могли бы разработать более эффективные препараты на основе платины в будущем.
Все, что позволяет химикам, биологам и врачам совместно работать над достижением этой цели, — это хорошо, — говорит Холл.«Я думаю, мы только начинаем понимать, что еще делает платина и на что она способна».
Раскрытие информации: я бывший сотрудник Chemical & Engineering News, которые, как и Journal of Medicinal Chemistry, издаются Американским химическим обществом.
Комплексов платиновых металлов в медицине | Sponsored
Любое обсуждение противораковых методов лечения сейчас часто рекламирует появление иммуноонкологии и биопрепаратов как нового поколения противораковых препаратов.Фактически, некоторые из самых захватывающих новых исследований были сосредоточены на доставке целевых лекарств, которые могут специфически взаимодействовать с опухолевыми клетками и доставлять к ним сильнодействующие молекулы. Но такие методы лечения, как конъюгаты антител и лекарств — один из самых быстрорастущих классов онкологических терапевтических средств — все еще являются относительно новыми областями: только четыре в настоящее время доступны на рынке, а многие другие остаются в клинических испытаниях. Фармацевтические исследования новых, более эффективных лекарств уже давно вызывают интерес у академических исследователей и получают широкую промышленную поддержку.
Неудивительно, что рак является основной причиной смерти в развитом мире. В 2015 году 8,8 миллиона человек умерли от причин, связанных с раком, что составляет почти каждую шестую смерть во всем мире. Как и в случае с любой другой болезнью в современном обществе, обширные промышленные и академические исследования призваны ответить на вопросы о том, как рак можно обнаружить, предотвратить и, что наиболее важно, вылечить. Для такой болезненной темы читателей должно воодушевить то, что по мере совершенствования современных методов лечения и лекарств уровень смертности от рака снизился.По сравнению с пиком в 1991 году уровень смертности от рака снизился на 26% к 2015 году, что свидетельствует о чудесах современной медицины.
Один простой металлический комплекс произвел революцию в лечении рака во второй половине 20 века
Давайте теперь сделаем шаг назад во времени, к открытию противораковых препаратов на основе платины, которые произвели революцию в лечении рака. Это история цисплатина, от случайного открытия его противоопухолевых свойств в 1965 году до родственных поколений производных на основе платины.Это история о том, как один простой металлический комплекс произвел революцию в лечении рака во второй половине 20 века.
Оригинал: Цисплатин
Цисплатин является примером комплекса металлов. Само название представляет собой объединение информации, относящейся к принятой стереоизомерной геометрии, цис-, и металлической платине, лежащей в основе комплекса, -платина . Его формула: цис -PtCl ₂ (NH ₃) ₂, с центром металлической платины, связанным с четырьмя лигандами: двумя аммиачными (NH ₃) и двумя хлоридными (Cl) группами.Что делает цисплатин особенным, так это металлическая платина, которая обеспечивает принятие плоской квадратной геометрии, что означает, что все четыре лиганда находятся в одной плоскости с металлическим центром. Существует два возможных стереоизомера, которые может принимать комплекс PtCl ₂ (NH ₃) ₂, цис и транс , которые различаются в зависимости от геометрического расположения четырех лигандов. Более поздние исследования показали, что конфигурация цис важна для противоопухолевой активности.
Читателей может шокировать, узнав, что цисплатин появился в 1845 году, когда он был первоначально известен как хлорид Пейрона. Но его противоопухолевые свойства были обнаружены только в 1960-х годах, что можно было считать одним из величайших случайных открытий в современной науке.
Как и все научные исследования, все исходит из гипотез. В начале 1960-х годов физик, ставший биологом Барнетт Розенберг из Университета штата Мичиган в США предположил, что приложенные электрические или магнитные поля могут влиять на деление клеток.Он приступил к проверке влияния поля на рост кишечной палочки Escherichia coli , используя экспериментальную установку, в которой поле подается через серию электродов. К счастью для него — и, между прочим, человечества — установка включала набор электродов из платины. Включив поле, Розенберг заметил в бактериях нечто странное. Они были примерно в 300 раз дольше, чем ожидалось. ¹ После подробного анализа было установлено, что причина удлинения бактерий вызвана не наличием поля, а наличием двух комплексов на основе платины, которые препятствовали делению бактериальных клеток.Один из них позже стал известен как цисплатин.
Затем его внимание быстро переключилось на биологию человека. Если цисплатин ингибирует деление клеток, наблюдаемое у бактерий, какое влияние он окажет на опухолевые клетки? С сформированной гипотезой Розенберг приступил к эксперименту. Результаты, опубликованные в 1969 г. в журнале « Nature », показали, что цисплатин вызывает заметную регрессию опухоли у мышей. ² Начались первые шаги к эффективному лечению рака на основе металлов.
История цисплатина продолжалась в течение 1970-х годов, когда в 1971 году препарат начал клинические испытания, а затем стал коммерчески доступным в 1978 году. Как и в случае любого фармацевтического открытия, необходимо было устранить недостатки, связанные с тем, как вводить препарат, но это было главным. прогресс в области, где показатели выживаемости при раке яичек оцениваются как 10%. Достижения в лечении рака, предлагаемые цисплатином, нельзя недооценивать, поскольку это простое лекарство произвело революцию в показателях выживаемости многих видов рака.Обычно назначают при раке яичников, легких и желудка, но на самом деле именно при лечении рака яичек показатели выживаемости значительно улучшились. По некоторым оценкам, цисплатин увеличивает выживаемость с 10% до более 85%. ³ Цисплатин до сих пор используется как противораковое средство и считается «золотым стандартом» противораковых препаратов, по которому сравниваются все новые предлагаемые препараты.
Механизм и точное биологическое обоснование противораковых свойств цисплатина все еще исследуются и являются предметом обсуждения.Появление более мощных технологий, позволяющих проводить исследования, и расширение знаний научного сообщества о клеточных процессах привело к более четкому пониманию механизмов, лежащих в основе противоопухолевых свойств цисплатина.
После внутривенной инъекции цисплатина — единственного способа проведения лечения — цисплатин перемещается по телу в своей нейтральной, относительно инертной форме. Чтобы цисплатин стал реактивным, его сначала нужно активировать.После проникновения в клетку активация цисплатина достигается за счет замены водой его хлоридных лигандов. Затем комплекс заряжается положительно, что облегчает взаимодействие с отрицательно заряженным остовом ДНК. В конечном итоге это приводит к ковалентному связыванию со специфическими сайтами в парах оснований ДНК посредством обмена слабосвязанными водными лигандами. Существует несколько возможных методов связывания с образованием связанных комплексов, известных как аддукты цисплатин-ДНК, которые искажают спиральную структуру.Считается, что именно это необратимое связывание с ДНК нарушает обычно рутинный цикл восстановления ДНК и деления клеток, что приводит к контролируемой гибели клеток, известной как апоптоз.
Побочные эффекты и препараты платины второго поколения
Цисплатин не безупречный препарат. В начале клинических испытаний быстро стали очевидны побочные эффекты. Самым серьезным из них была токсичность, которая особенно сильно повреждала почки, желудочно-кишечный тракт и нервную систему. Причиной этих эффектов является неизбирательный характер, при котором цисплатин и другие методы лечения рака на основе платины воздействуют на все клетки, как здоровые, так и опухолевые.Кроме того, другие проблемы, связанные с введением, привели к поиску альтернативных производных цисплатина.
Плоско-квадратные свойства, ответственные за направленное связывание ДНК, означали, что комплексы платины с металлом оставались привлекательными. Первая итерация разработки препаратов из платины была направлена на открытие менее токсичного аналога на основе платины, считающегося «святым Граалем» комплексов металлов платины. Задача состояла в том, чтобы найти комплекс, столь же активный, как цисплатин, при устранении наиболее серьезных побочных эффектов, либо обладающий повышенной активностью — эффективностью лекарственного средства — позволяющий вводить более низкие дозы, эффективно уменьшая тяжесть побочных эффектов.
Так началось возрождение неорганической химии и десятилетия академико-промышленного сотрудничества, в ходе которого Розенберг искал дальнейшей помощи ведущих компаний в области химии металлов. Сотрудничество с такими компаниями, как Johnson Matthey и Институт исследований рака (ICR), означало, что второе поколение противораковых препаратов на основе платинового металла было синтезировано и протестировано. Были протестированы множественные аналоги цисплатина, при этом лиганды были изменены и протестированы.Наиболее успешным из них является карбоплатин, который получил одобрение FDA в 1989 году. По сравнению с цисплатином, карбоплатин обеспечивает резкое снижение токсичности, но с меньшей активностью. Промышленное сотрудничество было настолько важным, что в 1991 году Johnson Matthey, ICR и Royal Marsden Hospital стали совместными обладателями Королевской премии в области технологий за открытие карбоплатина.
Есть несколько других препаратов второго поколения, одобренных для использования пациентами; например, оксалиплатин одобрен FDA в 2004 году.Однако неудобной частью разработки лекарств и исследований в целом является то, что большинство проверенных комплексов платины в конечном итоге оказывается отодвинутым на второй план.
Резистентность и третье поколение препаратов платины
После разработки карбоплатина и его коммерческой доступности исследователи определили новую цель. После многих лет исследований новых комплексов, которые были эффективными заменителями цисплатина, внимание переключилось на типы рака, которые не были так чувствительны к цисплатину.Эта проблема усугублялась тем фактом, что у некоторых видов рака, которые ранее эффективно лечили цисплатином, развилась резистентность к цисплатину, и опухоли рецидивировали. Поиски начали определять новый комплекс платины, который может лечить такие виды рака. Таким образом, началось третье поколение препаратов цисплатина.
Существует три основных механизма устойчивости клетки к цисплатину. ⁴ Во-первых, механизм притока цисплатина — способ проникновения в клетку — можно предотвратить или замедлить, подавляя проникновение цисплатина в клетку.С другой стороны, механизмы оттока цисплатина — способы выхода из клетки — ускоряются, удаляя цисплатин до того, как он сможет взаимодействовать с ДНК клетки. Наконец, сами раковые клетки могут развиваться, улучшая методы восстановления ДНК, что означает, что повреждения, вызванные цисплатином, восстанавливаются и апоптоз клеток не запускается. Благодаря сходному механизму связывания ДНК между цисплатином и комплексами металлов платины второго поколения, линии клеток, устойчивые к цисплатину, также были устойчивы к таким лекарствам, как карбоплатин.Таким образом, был разыскан комплекс на основе платины с другой структурой, который будет активен в цисплатин-резистентных клетках.
Два таких препарата платины, которые проявили активность в отношении цисплатин-резистентных клеток, известны как сатраплатин и пикоплатин. Сатраплатин изначально был разработан как лекарство для перорального введения, более предпочтительный метод введения, чем внутривенная инъекция, необходимая для цисплатина и карбоплатина. Что еще более важно, во время клинических испытаний было обнаружено, что сатраплатин остается активным в клетках, у которых развилась устойчивость к цисплатину.В конечном итоге сатраплатин так и не поступил на рынок, поскольку FDA объявило о приостановке процесса утверждения в 2007 году.
Пикоплатин был последним комплексом платинового металла, возникшим в результате сотрудничества Джонсона Матти и ICR. Он также продемонстрировал активность в отношении устойчивых к цисплатину раковых заболеваний благодаря стерическому объему, введенному альтернативным лигандом на основе азота. Однако, несмотря на многообещающие клинические испытания, препарат так и не поступил в продажу.
Новое возрождение фармацевтических исследований
Комплексы платиновых металлов были революционными инновациями для эпохи, когда исследования рака только начинались.Цисплатин и его производные на основе комплексов металлов и по сей день остаются незаменимыми терапевтическими средствами, предлагая пациентам по всему миру помощь ведущих экспертов в области тонкой химии, включая Johnson Matthey и Umicore. Прошло более 50 лет с момента первоначального исследования Розенберга, в котором подробно описывалось влияние цисплатина на рост бактерий. Все это время коллективное технологическое и биологическое понимание научного сообщества привело фармацевтическую промышленность к краю нового возрождения противораковых методов лечения.
Другие методы лечения в конечном итоге превзойдут цисплатин в качестве лечения рака, главным образом из-за их целевых возможностей. Тяжелые побочные эффекты подтолкнули лечение рака к более целенаправленным методам лечения, которые демонстрируют уменьшение побочных эффектов из-за их повышенной специфичности в отношении раковых клеток. Инновационные методы лечения, такие как конъюгаты антител и лекарств, которые обеспечивают цитотоксическое воздействие непосредственно на целевую клетку, и лечение с фокусировкой света, включающее импульсы направленных лазеров, являются одними из потенциальных противораковых методов лечения следующего поколения.Предлагая уменьшение побочных эффектов, пациент получает более комфортное лечение. Отказ от неизбирательного лечения цитотоксическими низкомолекулярными препаратами потенциально может превратить цисплатин и его аналоги в пережитки прошлого. Но научное сообщество никогда не должно забывать о влиянии этого простого металлического комплекса на современную медицину.
IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Комплексы платины и палладия как многообещающие источники противоопухолевого лечения
5 карбоангидразы в сочетании с радиохимиотерапией на основе платины и этопозида у пациентов с локализованным мелкоклеточным раком легкого (ICAR) 9169 b Рекрутинг9 a Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)9
NCT04300959 Анлотиниб в комбинации с PD1 с гемцитабином плюс (+) цисплатин при неоперабельном или метастатическом раке желчных путей рак желчных путей Фаза 2
6 9169
желчных путей Рандомизированное, открытое, параллельное распределение [92]
NCT03
Эффективность и безопасность BCD-100 (анти-PD-1) в сочетании с химиотерапией на основе платины с бевацизумабом и без него в качестве первой линии лечение пациентов с распространенным раком шейки матки (FERMATA) Фаза 3
набор ^a Рак шейки матки Рандомизированный, двойной слепой (участник,
исследователь), плацебо-контролируемый, параллельное распределение [93]
NCT04238988 Карбоплатин-паклитаксел-пембролизумаб в неоадъювантном лечении местного продвинутого ed рак шейки матки (MITO CERV 3) Фаза 2
еще не набрана ^b Местно-распространенный рак шейки матки Открытое, одногрупповое назначение [94]
NCT04416359 с пембролизумабом и химиотерапией 5-фторурацил (5-FU) -платина у участников с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (INDUCE-4) Фаза 2/3
активно, не набирается ^b Голова и шея рак Рандомизированное, двойное слепое (участник,
исследователь), плацебо-контролируемое, параллельное назначение [95]
NCT04459715 Исследование Debio 1143 в сочетании с химиотерапией на основе платины и стандартной интенсивностью фракционирования. модулированная лучевая терапия у участников с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи, подходящая для окончательной химиолучевой терапии Фаза 3
набор ^b Плоскоклеточный рак головы и шеи Рандомизированный, четырехкратный слепой (участник, поставщик медицинских услуг
, исследователь, оценщик результатов), плацебо-контролируемый, параллельное назначение [96]
NCT04517526 Эффективность и безопасность химиотерапии на основе платины + бевацизумаб + дурвалумаб и спасительная SBRT для внутривенных пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутациями EGFR после неэффективности осимертиниба первой линии: многоцентровое проспективное клиническое исследование фазы II Фаза 2
еще не набирается ^b Рак легкого IV стадии, EGFR-мутант, TKI, PD-L1, SBRT Открытое, одногрупповое назначение [97]
NCT03416360 NCT03467360 NCT03467360 Фаза 1
recr uiting ^a Мелкоклеточный рак легкого (SCLC) Открытое, одногрупповое назначение [98]
NCT04774380 Исследование дурвалумаба в комбинации с платиной и этопозидом для лечения первой линии пациенты с мелкоклеточным раком легкого на обширной стадии (LUMINANCE) Фаза 3
еще не набрана ^c Распространенная стадия мелкоклеточного рака легкого (SCLC) Открытое, одногрупповое распределение [99]
NCT04660097 Анлотиниб плюс дурвалумаб-платина-этопозид в терапии первой линии обширный мелкоклеточный рак легкого Фаза 2
еще не набрана ^c Мелкоклеточный рак легкого обширной стадии Открытое, одногрупповое назначение [100]
NCT04144608 Торипалимаб в сочетании с двойной химиотерапией на основе платины для потенции Аллинооперабельная мутация непринудительного гена немелкоклеточный рак легкого Фаза 2
набор ^a Продвинутый немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Открытое, одногрупповое распределение [101]
NCT04612751 Датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) в комбинации с дурвалумабом с платиновой химиотерапией или без нее у пациентов с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (TROPION-Lung04) Фаза 1
6
набор персонала Распространенный и метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Открытое, последовательное назначение [102]
NCT04324151 Пембролизумаб в сочетании с двойной химиотерапией на основе платины для потенциально резектабельного НМРЛ Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Ретроспективное наблюдательное когортное исследование [103]
NCT04262869 Химиотерапия на основе платины и дурвалумаб для лечения немелкоклеточного рака легкого стадии IIIB или IV Фаза 2
набор ^b Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Нерандомизированный , открытое, параллельное назначение [104]
NCT04832854 Исследование, оценивающее безопасность и эффективность неоадъювантного и адъювантного тираголумаба плюс атезолизумаб, с химиотерапией на основе платины или без нее, у участников с ранее не подвергавшимися резекции местно стадия II, IIIA или немелкоклеточный рак легкого IIIB Фаза 2
набор ^c Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Нерандомизированное, открытое, параллельное распределение [105 ]
NCT04351555 Исследование осимертиниба с химиотерапией или без нее по сравнению с химиотерапией отдельно в качестве неоадъювантной терапии для пациентов. Нц с EGFRm-положительным резектабельным немелкоклеточным раком легкого (NeoADAURA) Фаза 3
набор ^b Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Рандомизированный, двойной слепой (участник,
исследователь), плацебо- контролируемое, параллельное назначение [106]
NCT03
8
Химиотерапия на основе платины плюс рамуцирумаб у пациентов с распространенным НМРЛ, у которых прогрессировала иммунотерапия первой линии анти-PD-1 Фаза 3
набор Открытое, одногрупповое назначение [107]
NCT04015778 Двухгрупповое (Фаза 2) исследовательское исследование монотерапии ниволумабом или в комбинации с nab- паклитаксел и карбоплатин на ранней стадии НМРЛ в Китае Фаза 2
набор ^a Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Рандомизированное, открытое 1, одногрупповое распределение [108]
NCT04586465 Динамическая ПЭТ / КТ оценивала ответ неоадъювантной комбинации анти-PD1 с химиотерапией на a – b НМРЛ (DYNAPET) Фаза 2
еще не набрана b Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), стадии IIA и IIIB Открытое, одногрупповое назначение [109]
NCT04765709 Дурвалумаб и индукция химиотерапии с последующим введением дурвалумаба и лучевой терапии НМРЛ большого объема III стадии (BRIDGE) Фаза 2
еще не набрана ^d Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), стадия III Открытое, одногрупповое назначение [110]
NCT04158440 Исследование торипалимаба или плацебо в сочетании с химиотерапией в качестве лечения на ранней стадии НМРЛ Фаза 3
набор ^a Немелкоклеточное легкое ок. ncer (NSCLC), стадия IIIA Рандомизированное, двойное слепое (участник,
исследователь), плацебо-контролируемое, последовательное назначение [111]
NCT04676386 Анализ биомаркеров у пациентов с НМРЛ с высоким PD-L1, экспрессирующих с терапией на основе PD-1 / PD-L1 с добавлением или без добавления химиотерапии на основе платины (BEACON-LUNG) Набор ^c Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), стадии IIIC и IV Проспективные наблюдения когортное исследование [112]
NCT03 Эффективность и безопасность BCD-100 (Anti-PD-1) в сочетании с химиотерапией на основе платины в качестве лечения первой линии у пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ (DOMAJOR) Фаза 3
набор ^a Неквамозный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Рандомизированный, двойной слепой (участник,
исследователь), плацебо-контролируемый, параллельный a ssignment [113]
NCT04875611 Ниволумаб при раке носоглотки с прогрессированием во время или после лечения на основе платины (NIVONASO-21) Фаза 2
рак еще не набран 09 d 9005 10 Открытое, одногрупповое назначение [114]
NCT03980925 Платиновая дублетная химиотерапия и ниволумаб для лечения субъектов с нейроэндокринными новообразованиями (NEN) желудочно-кишечного тракта или неизвестного (UK) тракта ) origin Фаза 2
набор ^a Нейроэндокринный и
Гастроэнтеропанкреатический нейроэндокринный рак Открытое, одногрупповое назначение [115]
NCT048518 солидных опухолей и NCT048518 в сочетании с химиотерапией на основе платины при распространенном раке яичников и мочевого пузыря и в комбинации с темозоломидом при глиоме высокой степени злокачественности Фаза 1/2
еще не набирается ^c Распространенная солидная опухоль;
Платинорезистентный рак яичников и мочевого пузыря; глиома высокой степени злокачественности Нерандомизированное открытое последовательное назначение [116]
NCT04814875 Исследование для оценки комбинации ATX-101 и химиотерапии на основе платины Фаза 1/2
еще не набирает ^c Рак яичников и
рак маточной трубы; первичная карцинома брюшной полости Нерандомизированное, открытое, параллельное распределение [117]
NCT04274426 Мирветуксимаб соравтанзин (IMGN853), в фолатном рецепторе альфа (FRα) высокий рецидивный рак яичников 2
еще не набирает ^d Рецидивирующая эпителиальная карцинома яичников, фаллопиев или брюшины Рандомизированное, открытое, параллельное назначение [118]
Книги по медицине и здравоохранению на Amazon.com
Обзор
В этом выпуске серии «Открытие и разработка лекарств от рака» дается всесторонний охват некоторых фундаментальных научных аспектов, связанных с цисплатином, его взаимодействием с ДНК и тем, как распознавание и обработка аддуктов платина-ДНК могут быть связаны с ответом или устойчивостью опухоли. … Сводя воедино самые последние исследования в области препаратов платины … Редакторы этой книги подготовили сборник статей, которые будут интересны тем, кто нуждается в введении в область препаратов платины.Для всех, кто уже знаком с этой областью, главы, посвященные новым аналогам и некоторым из недавних основных вопросов молекулярной фармакологии, станут полезным обновлением. -The Lancet
«Большое внимание также уделяется всем токсикологическим аспектам препаратов платины как с клинической, так и с нормативной точки зрения….« Препараты на основе платины в терапии рака »представляет собой всеобъемлющую книгу, полезную для ученых, медицинских онкологов и фармацевтов. ищу ответы на конкретные вопросы, касающиеся доклинических и клинических данных препаратов платины.»-Neoplasma
» Сила текста заключается в разнообразии тем, освещенных в такой сжатой форме. Клиницисты извлекут выгоду из того, что ранее уделялось внимание базовой химии и биохимии, в то время как научный сотрудник лучше оценит практические аспекты использования этих соединений на основе ясного опыта клинических исследований ». — Journal of Medicinal Chemistry
« Это полезный справочник. книга для ученых и практиков, интересующихся химией и биохимией соединений платины.Онкологи сочтут полезным краткое изложение применений цисплатина и карбоплатина, особенно в сочетании с паклитакселом ». — Журнал онкологии, ноябрь 2000 г.
« … книга должна найти свое место в библиотеке многих лабораторий, занимающихся, главным образом, в доклинических онкологических исследованиях »- Annals of Oncology
« Эта новая книга Келланда и Фаррелла представляет собой хорошо продуманный и авторитетный отчет о текущих знаниях, касающихся фармакологии и клинического применения платиновых противоопухолевых препаратов.Он хорошо проиллюстрирован четкими диаграммами и соответствующими данными. … Платиновые агенты не только остаются ключевым компонентом современной терапии рака для большинства распространенных солидных опухолей, но и недавние достижения продемонстрировали возможности для расширения клинического спектра активности, способности преодолевать резистентность и потенциального внедрения оральные роды »- Клиническая онкология
С задней стороны обложки
В разделе «Препараты на основе платины в терапии рака» ведущие международные эксперты всесторонне рассматривают все аспекты противоопухолевых препаратов платины и их текущее использование в лечении, а также исследуют их терапевтические перспективы в будущем.Авторы статей из разных дисциплин, эти авторитеты обсуждают химию цисплатина в водном растворе, молекулярное взаимодействие препаратов платины с ДНК и такие захватывающие новые области, как восстановление несоответствия ДНК, репликативный обход, апоптоз и перенос препаратов платины в опухоль. клетки. Противоопухолевая активность и токсикология препаратов на основе платины также рассматриваются в подробном обсуждении клинического опыта с цисплатином и карбоплатином, включая их многообещающие недавние комбинации с таксанами и оксалиплатином.Также в полной мере рассматриваются новые платиновые препараты будущих орально активных агентов, стерически затрудненный ZD0473 и полиядерно заряженная платина BBR3464.
Своевременные и междисциплинарные препараты на основе платины в терапии рака предлагают специалистам по лечению рака подробный обзор каждого аспекта препаратов платины, от механизмов действия до токсикологии, устойчивости к опухолям и новых аналогов. Эта важная книга отражает суть новых клинических возможностей, которые сейчас решительно открываются через тридцать лет после открытия цисплатина.
.