Этиология митохондриальных заболеваний: Митохондриальные заболевания — этиология, классификация, симптомы и лечение

Митохондриальные заболевания — Википедия

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК^[1].

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

• Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
• Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,^[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome)
• рассеянный склероз и подобные ему заболевания;^{[источник не указан 2510 дней]}
• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
• нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
• митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.

[3] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов^[4]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты^[5].

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра)^[6].

См. также

Примечания

1. ↑ Scarpulla R.C. (2006). «Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells». J Cell Biochem. 97 (4): 673-683. PMID 16329141.
2. ↑ Finsterer J (2007). «Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders». Acta Haematol. 118 (2): 88–98. DOI:10.1159/000105676. PMID 17637511.
3. ↑ Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF (August 2008). «Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population». Am. J. Hum. Genet. 83 (2): 254–60. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. PMID 18674747.
4. ↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine
5. ↑ Tanaka M, Nishigaki Y, Fuku N, Ibi T, Sahashi K, Koga Y (2007). «Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases». DOI:10.1016/j.mito.2007.07.002. PMID 17881297.
6. ↑ Hello mothers, hello father (англ.). The Economist (27.10.2012).
   Проверено 17 декабря 2013.

Ссылки

На русском языке

На английском языке

Митохондриальные заболевания — Медицинская википедия

Митохондриальные заболевания — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

• Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
• Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Файл:Diagram of a human mitochondrion ru.jpg Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (Wolff-Parkinson-White syndrome)
• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
• нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
• митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200. «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. Также в качестве одного из методов применяются пируваты.

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

См. также

Митохондриальные заболевания — Википедия. Что такое Митохондриальные заболевания

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК^[1].

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

• Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
• Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,^[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome)
• рассеянный склероз и подобные ему заболевания;^{[источник не указан 2510 дней]}
• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
• нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
• митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.^[3] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов^[4]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты^[5].

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра)^[6].

См. также

Примечания

1. ↑ Scarpulla R.C. (2006). «Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells». J Cell Biochem. 97 (4): 673-683. PMID 16329141.
2. ↑ Finsterer J (2007). «Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders». Acta Haematol. 118 (2): 88–98. DOI:10.1159/000105676. PMID 17637511.
3. ↑ Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF (August 2008). «Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population». Am. J. Hum. Genet. 83 (2): 254–60. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. PMID 18674747.
4. ↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine
5. ↑ Tanaka M, Nishigaki Y, Fuku N, Ibi T, Sahashi K, Koga Y (2007). «Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases». DOI:10.1016/j.mito.2007.07.002. PMID 17881297.
6. ↑ Hello mothers, hello father (англ.). The Economist (27.10.2012). Проверено 17 декабря 2013.

Ссылки

На русском языке

На английском языке

Митохондриальные заболевания — Википедия. Что такое Митохондриальные заболевания

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот, в частности, человека.

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК^[1].

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

• Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
• Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печёночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,^[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome)
• рассеянный склероз и подобные ему заболевания;^{[источник не указан 2510 дней]}
• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
• нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, туннельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
• митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.^[3] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов^[4]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты^[5].

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального (in vitro) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки, ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра)^[6].

См. также

Примечания

1. ↑ Scarpulla R.C. (2006). «Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells». J Cell Biochem. 97 (4): 673-683. PMID 16329141.
2. ↑ Finsterer J (2007). «Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders». Acta Haematol. 118 (2): 88–98. DOI:10.1159/000105676. PMID 17637511.
3. ↑ Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF (August 2008). «Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population». Am. J. Hum. Genet. 83 (2): 254–60. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. PMID 18674747.
4. ↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine
5. ↑ Tanaka M, Nishigaki Y, Fuku N, Ibi T, Sahashi K, Koga Y (2007). «Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases». DOI:10.1016/j.mito.2007.07.002. PMID 17881297.
6. ↑ Hello mothers, hello father (англ.). The Economist (27.10.2012). Проверено 17 декабря 2013.

Ссылки

На русском языке

На английском языке

причины, симптомы, диагностика, лечение : Labuda.blog

Митохондриальная миопатия – это термин, который объединяет группу заболеваний, в большинстве своем поражающих мышцы (реже – глаза, мозг и другие части тела).

Какие факторы провоцируют развитие подобных патологий? Каковы причины? Какие симптомы указывают на наличие у человека миопатии? И, самое главное, как лечить такое состояние? Об этом и многом другом сейчас речь и пойдет.

Типы митохондриальных заболеваний

С их рассмотрения хотелось бы начать. Каждый недуг данного характера обусловлен биохимическими, структурными или генетическими дефектами митохондрий. Они приводят к одному и тому же последствию – к нарушению тканевого дыхания.

Передается предрасположенность исключительно по женской линии, но к детям обоих полов. Патологические нарушения обычно проявляются в дефектах разных звеньев в дыхательной цепи, цикле Кребса или процессах бета-окисления.

Стоит оговориться, что далеко не все регуляторы и ферменты, являющиеся необходимыми для полноценного функционирования митохондрий, проходят кодировку через митохондриальную ДНК. В ряде случаев в данном процессе принимает участие ядерная ДНК.

И перед тем как перейти к подробному рассказу о том, что это такое – митохондриальная миопатия, следует рассмотреть группы заболеваний данного происхождения. Всего их две:

Наследственные синдромы, которые обусловлены генными мутациями. Это синдромы Кернс-Сейра, Пирсона, Барта, MELAS, MERRF и т. д.

Вторичные заболевания, которые включают нарушение клеточного энергообмена. Сюда относится гликогеноз, печеночная недостаточность, рахит, диабет, гипопаратиреоз, панцитопения, мигрень, а также синдром хронической усталости.

Типов митохондриальных наследственных заболеваний существует намного больше. В список включены такие недуги:

Сахарный диабет, сопровождающийся глухотой.

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. Сердечная патология, характеризующаяся аномальным возбуждением желудочков.

Оптическая нейропатия Лебера. Практически всегда чревата потерей зрения, которая приходится на ранний пубертатный период.

Энцефалопатия нейрогастроинтенстинального характера.

Рассеянный склероз.

Атаксия, нейропатия.

Туннельное зрение, слепота, деменция, птоз.

Синдром Лея. Также известен как подострая некротизирующая энцефаломиопатия.

Следует оговориться, что изначально мутации такого рода считались редкими. Но в результате исследования на 10 известных генетических аномалий, в котором принимало участие 3000 новорожденных, таковые обнаружились в довольно большом количестве – у 1-го младенца из 200.

Этиология

Митохондриальная миопатия формируется вследствие нарушений, возникающих в митохондриях. Они являются источниками энергии, которые находятся внутри практически всех клеток организма.

Каков патогенез? Так называемой базой обыкновенной клетки являются сотни митохондрий. Их общей энергии ей хватает для развития и поддержания жизнедеятельности.

Однако некоторые митохондрии могут быть дефектными. Из-за их наличия клетка лишается аденозинтрифосфата – вещества, имеющего огромное значение в процессе обмена веществ. Следствием становится накапливание излишнего количества молекул топлива и разрушающих форм кислорода.

Почему же некоторые митохондрии оказываются мутированными? Причина заключается в генетических мутациях. Ведь гены – это наследственные инструкции. Они задействованы в процессе «изготовления» белков. А те гены, которые порождают патологии указанного характера, отвечают за белки, действующие именно внутри митохондрий.

Патогенез

Что же происходит вследствие вышеописанного? Организм начинает использовать молекулы избыточного топлива, хотя нужды в этом нет. В результате генерируются побочные продукты, являющиеся потенциально опасными (молочная кислота, например). То же самое происходит в тех случаях, когда клетке не хватает кислорода. Такое, кстати, случается и в момент выполнения тяжелых упражнений.

Что в итоге? Уровень молочной кислоты в кровяном лактоацидозе увеличивается. Из-за этого возникает мышечная усталость. И данное явление часто становится причиной повреждения мышечной и нервной ткани.

Иначе говоря, совокупные эффекты энергетической депривации, а также накопления в клетках токсинов, приводят к появлению неврологических и мышечных симптомов. Последние и указывают на сформированную митохондриальную миопатию.

Симптомы

Теперь следует поговорить о признаках, по которым можно узнать о наличии заболевания, относящегося к рассматриваемой группе патологий.

Ключевые симптомы митохондриальной миопатии выделяют в такой перечень:

Сильная усталость мышц.

Непереносимость физических упражнений, даже не требующих особой нагрузки.

Слабость.

Судороги и парезы.

Одышка.

Изменение цвета мочи.

Головные боли, которые по характеру напоминают мигрень.

Поражаются мышцы конечностей, часто диагностируется повреждение волокон глазного яблока (это проявляется офтальмоплегией и птозом). В патологический процесс может вовлекаться ЦНС, в таких случаях диагностируют деменцию, миоклонии, эпилепсию, мозжечковую атаксию и т. п.

Нередко поражение распространяется на почки (тубулопатия), сердце (кардиомиопатия), слуховой анализатор, печень.

Еще важно оговориться, что обычно возникает митохондриальная миопатия у детей. Однако «дебютировать» патология может и в старшем возрасте.

Как бы там ни было, мышечная слабость имеет обычно распространенный характер, по которому большинство пациентов и узнают о своем недуге. Реже встречаются ограниченные проявления – локальные поражения мышц лица, конечностей, глазного яблока.

Диагностика

Поговорив о симптомах митохондриальной миопатии, можно перейти к изучению особенностей диагностики. Обычно подозрение данной патологии у врачей возникает после обнаружения птоза (опущение верхнего века) либо нарушения движений глазных яблок.

В таких случаях пациента направляют на сдачу крови на анализ. Результаты, как правило, демонстрируют увеличенный уровень молочной кислоты. Но это тоже не может быть основанием для постановки точного диагноза. Все сомнения развеять способны результаты пробы мышечной биопсии.

Изучив в лабораторных условиях фрагмент мышечной ткани, можно обнаружить многое. Митохондрии людей с данной патологией отличаются от здоровых, не мутированных. Они собираются на краях мускульной ткани, из-за чего та обретает красноватый, рваный вид.

Еще часто назначают измерение функциональности дыхательной цепи. Это нужно для установления дефектной зоны. И лишь в некоторых случаях удается поставить диагноз по мутации в генетическом коде.

Вообще, без сбора полной анамнестической картины и подробного клинического обследования диагностировать митохондриальную миопатию у детей или взрослых невозможно. Основная сложность заключается в отсутствии жалоб у пациентов в состоянии покоя. Поэтому ряд показанных диагностических процедур велик. Он включает в себя:

Исследование ферментативной активности (сдача крови на ферменты ЛДГ, КФК, АЛТ, АСТ, адолазы и т. д.).

Электронейрография (альтернатива – электромиография).

Ишемический тест на предплечье, необходимый для выявления гликогеноза.

Томография внутренних органов.

КТ или МРТ головного мозга.

Биопсия мышц с микроскопическим, гистохимическим, а также морфологическим исследованием.

Кроме всего перечисленного, для точной диагностики митохондриальной миопатии часто требуется пройти консультацию нефролога, кардиолога, невролога, генетика и офтальмолога.

Осложнения

Митохондриальная миопатия является очень тяжелым нарушением, чреватым серьезными последствиями. Почему важно не пренебрегать терапией, даже если прогноз малоприятный? Потому что если запустить заболевание, можно допустить развитие осложнений. К ним относятся такие состояния:

Потеря слуха.

Деменция.

Лактоацидоз.

Резкое снижение веса.

Миоклоническая эпилепсия прогрессивного типа.

Ограниченная подвижность глаз.

Нарушения нервной системы.

Рвота.

Скелетные аномалии мышц.

Расстройства ЖКТ.

Затрудненность в глотании.

Сердечная недостаточность или нарушенный ритм.

Судороги.

Слабоумие.

И это далеко не все возможные последствия митохондриальной миопатии. Дают ли инвалидность при таком состоянии? Логичный вопрос. Поскольку данная патология накладывает весомый отпечаток на работоспособность человека, то да. Заболевание с поражением нервно-мышечного аппарата, подтвержденное медицинским учреждением – основание для получения инвалидности.

Терапия

Лечение митохондриальной миопатии, к сожалению, не представляется возможным. Потому что проблема заключается во врожденном нарушении обмена веществ. Говоря простым языком, в системе имеется сбой, который устранить нереально.

Однако без терапии не обойтись никак. Симптоматическая помощь должна быть. То, какие препараты придется принимать пациенту, определяет врач после проведения диагностики митохондриальных заболеваний.

Также неотъемлемой составляющей жизни пациента становится диетотерапия. Очень важно употреблять продукты с повышенным содержанием фруктозы и белка. Сочетая такой рацион с поливитаминами, можно улучшить состояние, особенно при гликогенозах.

Если же у пациента диагностирована миоглобинурия, то назначают введение в организм дополнительного количества жидкости. Это необходимо для профилактики почечной недостаточности и диуреза.

И в обязательном порядке при митохондриальной миопатии назначают прием медикаментов, цель которых – улучшение энергетического метаболизма. Это рибофлавин, L-карнитин, витамины Е и С, тиамин и убихинон.

Важно оговориться, что отличные результаты показывает употребление глюкокортикостероидов. Еще часто назначают ортопедическую коррекцию.

Отдельными случаями являются пациенты с приобретенными и вторичными миопатиями. Здесь терапию направляю на устранение причины митохондриальных заболеваний – корректируют системные недуги, эндокринные патологии, интоксикации и т. д. Говоря простым языком, в таких случаях лечат то заболевание, которое и спровоцировало появление миопатии. Уйдет оно – устранится и данное последствие.

Физкультура и массаж

Это две ключевые составляющие терапии при миопатии. Человеку, страдающему данным недугом, нельзя вести малоподвижный или сидячий образ жизни. Это лишь усугубит его состояния.

А вот лечебная физкультура позволяет предотвратить атрофию мышц и дальнейшее развитие контрактуры. Приятным бонусом является улучшение мышечного тонуса.

Особенно важно вовремя начать такое лечение при миопатии Дюшенна. Полезно выполнение упражнений в воде (в бассейне, например, а лучше в море), стоит делать акцент на конечности.

Обычно пациенту назначают индивидуальный курс лечебной физкультуры. Нагрузка, разумеется, минимальная – посильная для пациента. Когда человек пройдет курс, то останавливаться не рекомендуется. Наоборот, нужно ежедневно выполнять упражнения в домашних условиях, хотя бы немного усиливая нагрузки.

Если с миопатией столкнулся совсем маленький ребенок, то ему нужно активно поддерживать тонус голеностопных мышц, поскольку именно этот отдел влияет на качество ходьбы.

Это нормально, когда у человека не получается справляться с физкультурой. А потому поначалу дозировка общеразвивающих упражнений минимальна – 4 раза для каждого, не более. И использовать подручные средства для их выполнения разрешено.

Что касается массажа, он избирательный, специалист интенсивнее воздействует на наиболее пораженные мышцы. Рекомендованный курс – 1,5 месяца с ежедневными сеансами.

Помимо перечисленного, настоятельно рекомендуется ходить на занятия в бассейн как минимум 2 раза в неделю. Еще позитивно на состояние здоровья отражаются упражнения на дыхание.

Что еще нужно знать?

Когда речь идет о миопатии, очень важно осознать – лечение генетической аномалии либо наследственного генного заболевания, пока не разработано. Единственный вариант – симптоматическая терапия, способная улучшить качество жизни. Ее цель – восстановить и усилить происходящие в мышечных тканях метаболические процессы.

Обязательно употребление витаминов группы В. Они широко известны своим антиневритным действием. Именно эти препараты способны усилить, а затем и восстановить нервно-мышечные импульсы в поврежденных структурах. Но принимать их нужно лишь параллельно с аденозинтрифосфорной кислотой. Она является элементом, который модулирует энергетические обменные реакции на клеточном уровне.

Еще терапия подразумевает прием антихолинэстеразных средств. К таковым относится галантамин и амбеноний. Они оказывают целый ряд положительных действий:

Накопление ацетилхолина.

Усиление выносливости.

Улучшение нервно-мышечной передачи.

Повышение активности.

Кроме этого, к приему показана глютаминовая кислота и гидролизаты. Употребление этих средств способствует восполнению запасов организма, необходимых для построения пресловутых мышечных волокон.

И, разумеется, не обходится без употребления микроэлементов. Говоря простым языком, медикаментозная терапия является многосоставной, комбинированной. Длительность колеблется от одного до двух месяцев, но за год пациент проходит как минимум три таких курса.

Диета

Раз речь идет об особенностях митохондриальных заболеваний и их лечении, то нужно в отдельности поговорить о рационе, показанном к соблюдению людям, столкнувшимся с миопатией.

Главная цель диеты – улучшить здоровье, перестроить обмен веществ, а также заменить главное «топливо» организма на жиры.

Каковы основные положения рациона? В нем должны содержаться высококачественные жиры в большом количестве, малый объем углеводов и умеренный – протеина. Соблюдение такой диеты направлено на оптимизацию способности митохондрий вырабатывать кетоны – органические вещества, лучше всего подходящие на «роль» основного топлива организма.

Однако чтобы организм начал сжигать их, надо увеличить количество употребляемых здоровых жиров и свести к минимуму объем съедаемых углеводов.

Прогноз

Выше было многое сказано о митохондриальной миопатии. Что это – ясно. Каковы же прогнозы? К сожалению, неблагоприятные. Особенно когда речь идет о младенческих формах и тех заболеваниях, которые дают о себе знать с самых ранних недель жизни ребенка. Такие пациенты часто погибают в начале новорожденного периода.

У поздних и взрослых форм прогноз более благоприятный. Но то, как будет протекать патологический процесс, а также каков будет итог, зависит еще и от вовлечения в него других систем и органов. Если, например, поражено еще сердце, почки и печень, то прогноз будет также неблагоприятным.

Шансы на улучшение качества жизни имеют пациенты с приобретенной митохондриальной миопатией. Это не может не радовать. Симптомы их патологического процесса удается смягчить, проведя коррекцию причинного заболевания.

Необходимо оговориться, что нельзя пренебрегать профилактикой первичных метаболических патологий. В чем же она заключается? В генетическом медицинском консультировании мужчины и женщины, решившихся на зачатие. Его нужно будет провести перед планированием беременности, а потом еще и в первом триместре.

Для чего это нужно? Своевременное выявление пресловутых вторичных миопатий позволяет быстро начать терапию, благодаря проведению которой можно избежать развития нарушений в мышечной ткани.

Митохондриальная болезнь — Mitochondrial disease

Митохондриальные заболевания — это группа заболеваний, вызванных дисфункциональными митохондриями , органеллами, которые генерируют энергию для клетки. Митохондрии находятся в каждой клетке человеческого тела, кроме красных кровяных телец , и преобразуют энергию молекул пищи в АТФ, который обеспечивает большинство функций клеток.

Митохондриальные заболевания приобретают уникальные характеристики как из-за того, что заболевания часто передаются по наследству, так и из-за того, что митохондрии имеют решающее значение для функционирования клеток. Подкласс этих заболеваний, которые имеют нервно-мышечные симптомы , иногда называют митохондриальными миопатиями .

Признаки и симптомы

Симптомы включают:

Приобретенные состояния, в которые вовлечена митохондриальная дисфункция, включают:

Тело и каждая мутация модулируется другими вариантами генома; мутация, которая у одного человека может вызвать заболевание печени, может у другого человека вызвать расстройство мозга. Степень тяжести конкретного дефекта также может быть большой или небольшой. Некоторые недостатки включают непереносимость физических упражнений . Дефекты часто сильнее влияют на работу митохондрий и нескольких тканей, что приводит к многосистемным заболеваниям.

Как правило, митохондриальные заболевания усугубляются, когда дефектные митохондрии присутствуют в мышцах , головном мозге или нервах , потому что эти клетки используют больше энергии, чем большинство других клеток организма.

Хотя митохондриальные заболевания сильно различаются по проявлениям от человека к человеку, были определены несколько основных клинических категорий этих состояний, основанных на наиболее общих фенотипических особенностях, симптомах и признаках, связанных с конкретными мутациями, которые, как правило, вызывают их.

Остается нерешенным вопрос и область исследований: действительно ли истощение АТФ или активные формы кислорода ответственны за наблюдаемые фенотипические последствия.

Иногда сообщалось, что атрофия или гипоплазия мозжечка связаны.

Причины

Митохондриальные нарушения могут быть вызваны мутациями (приобретенными или унаследованными) в митохондриальной ДНК ( мтДНК ) или ядерных генах, которые кодируют митохондриальные компоненты. Они также могут быть результатом приобретенной митохондриальной дисфункции из-за побочных эффектов лекарств , инфекций или других факторов окружающей среды.

Пример родословной генетического признака, унаследованного митохондриальной ДНК у животных и людей. Потомки самцов с этим признаком не наследуют признак. Потомки самок с этим признаком всегда наследуют этот признак (независимо от своего пола).

Ядерная ДНК имеет две копии на клетку (за исключением сперматозоидов и яйцеклеток), одна копия наследуется от отца, а другая — от матери. Однако митохондриальная ДНК наследуется только от матери (за некоторыми исключениями ), и каждая митохондриальная органелла обычно содержит от 2 до 10 копий мтДНК . Во время деления клеток митохондрии случайным образом разделяются между двумя новыми клетками. Эти митохондрии делают больше копий, обычно достигая 500 митохондрий на клетку. Поскольку мтДНК копируется при пролиферации митохондрий, они могут накапливать случайные мутации — явление, называемое гетероплазмией . Если только несколько копий мтДНК, унаследованных от матери, являются дефектными, деление митохондрий может привести к тому, что большая часть дефектных копий окажется только в одной из новых митохондрий (более подробные схемы наследования см. В генетике митохондрий человека ). Митохондриальное заболевание может проявиться клинически, как только количество пораженных митохондрий достигнет определенного уровня; это явление называется « пороговым выражением ».

Митохондрии обладают многими из тех же путей репарации ДНК, что и ядра, но не всеми; следовательно, мутации происходят чаще в митохондриальной ДНК, чем в ядерной ДНК (см. Скорость мутаций ). Это означает, что нарушения митохондриальной ДНК могут возникать спонтанно и относительно часто. Дефекты ферментов, контролирующих репликацию митохондриальной ДНК (все из которых кодируются генами в ядерной ДНК), также могут вызывать мутации митохондриальной ДНК.

Большая часть митохондриальной функции и биогенеза контролируется ядерной ДНК . Митохондриальная ДНК человека кодирует 13 белков дыхательной цепи , в то время как большинство из примерно 1500 белков и компонентов, нацеленных на митохондрии, кодируются ядром. Дефекты в ядерно-кодируемых митохондриальных генах связаны с сотнями клинических фенотипов заболеваний, включая анемию , деменцию , гипертонию , лимфому , ретинопатию , судороги и нарушения развития нервной системы .

В исследовании, проведенном учеными Йельского университета (опубликованном в выпуске « Медицинского журнала Новой Англии» от 12 февраля 2004 года ), изучалась роль митохондрий в резистентности к инсулину у потомков пациентов с диабетом 2 типа. Другие исследования показали, что этот механизм может включать прерывание митохондриального сигнального процесса в клетках тела ( внутримиоцеллюлярные липиды ). Исследование, проведенное в Центре биомедицинских исследований Пеннингтона в Батон-Руж, штат Луизиана, показало, что это, в свою очередь, частично отключает гены, производящие митохондрии.

Примеры

Примеры митохондриальных заболеваний:

• Митохондриальная миопатия
• Сахарный диабет и глухота (DAD)
  • эта комбинация в раннем возрасте может быть связана с митохондриальным заболеванием
  • Сахарный диабет и глухота могут встречаться вместе по другим причинам.
• Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON)
  • потеря зрения, начинающаяся в молодом возрасте
  • заболевание глаз, характеризующееся прогрессирующей потерей центрального зрения из-за дегенерации зрительных нервов и сетчатки
  • затрагивает 1 из 50 000 человек в Финляндии
• Синдром Ли , подострая склерозирующая энцефалопатия
  • после нормального развития заболевание обычно начинается в конце первого года жизни, хотя начало может возникнуть в зрелом возрасте.
  • происходит быстрое снижение функции, которое сопровождается судорогами, измененными состояниями сознания, деменцией, недостаточностью дыхания
• Невропатия, атаксия, пигментный ретинит и птоз (НАРП)
  • прогрессирующие симптомы, как описано в аббревиатуре
  • слабоумие
• Мионеврогенная желудочно-кишечная энцефалопатия (MNGIE)
• Миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами (MERRF)
  • прогрессирующая миоклоническая эпилепсия
  • «Рваные красные волокна» представляют собой скопления пораженных митохондрий, которые накапливаются в субсарколеммальной области мышечного волокна и появляются, когда мышца окрашивается модифицированным трихромным красителем Гемёри.
  • невысокий рост
  • потеря слуха
  • лактоацидоз
  • непереносимость физических упражнений
• Синдром MELAS
• Синдром истощения митохондриальной ДНК

Такие состояния, как атаксия Фридрейха, могут влиять на митохондрии, но не связаны с митохондриальными белками.

Механизмы

Общая эффективная единица энергии для доступной энергии тела называется суточной производительностью гликогена и используется для сравнения митохондриальной продукции здоровых людей с таковой у людей, страдающих или хронически истощенных гликогеном. Это значение медленно изменяется у конкретного человека, так как для завершения полного цикла требуется от 18 до 24 месяцев.

Генерирующие мощности гликогена полностью зависит от, и определяется, действующих уровней митохондрий во всех клетках в теле человека ; однако связь между энергией, генерируемой митохондриями, и емкостью гликогена очень слабая и опосредована многими биохимическими путями . Энергетический выход полноценной здоровой митохондриальной функции можно точно предсказать с помощью сложного теоретического аргумента, но этот аргумент непрост, поскольку большая часть энергии потребляется мозгом и ее нелегко измерить.

Диагностика

Митохондриальные заболевания обычно обнаруживаются путем анализа образцов мышц, в которых присутствие этих органелл выше. Наиболее распространенные тесты для выявления этих заболеваний:

1. Саузерн-блоттинг для обнаружения больших делеций или дупликаций
2. Полимеразная цепная реакция и тестирование на специфические мутации
3. Последовательность действий

Лечение

Хотя исследования продолжаются, варианты лечения в настоящее время ограничены; часто назначают витамины , хотя доказательства их эффективности ограничены. Пируват был предложен в 2007 году в качестве варианта лечения. N-ацетилцистеин обращает вспять многие модели митохондриальной дисфункции. В случае расстройств настроения, в частности биполярного расстройства , предполагается, что N-ацетилцистеин (NAC), ацетил-L-карнитин (ALCAR), S-аденозилметионин (SAMe), кофермент Q10 (CoQ10), альфа-липоевая кислота (ALA), моногидрат креатина (CM) и мелатонин могут быть потенциальными вариантами лечения.

Генная терапия до зачатия

Перенос веретена , при котором ядерная ДНК переносится в другую здоровую яйцеклетку, оставляя дефектную митохондриальную ДНК , является потенциальной процедурой лечения, которая была успешно проведена на обезьянах. Используя аналогичную технику переноса пронуклеусов , исследователи из Университета Ньюкасла под руководством Дугласа Тернбулла успешно трансплантировали здоровую ДНК из человеческих яйцеклеток от женщин с митохондриальным заболеванием в яйцеклетки женщин-доноров, которые не были затронуты. В таких случаях возникают этические вопросы относительно биологического материнства, поскольку ребенок получает гены и генные регуляторные молекулы от двух разных женщин . Использование генной инженерии в попытках произвести на свет детей, свободных от митохондриальных заболеваний, вызывает споры в некоторых кругах и поднимает важные этические вопросы . Ребенок мужского пола родился в Мексике в 2016 году от матери с синдромом Ли с использованием переноса веретена.

В сентябре 2012 г. в Великобритании были начаты общественные консультации для изучения связанных с этим этических проблем. Генная инженерия человека использовалась в небольших масштабах, чтобы позволить бесплодным женщинам с генетическими дефектами митохондрий иметь детей. В июне 2013 года правительство Соединенного Королевства согласилось разработать закон, который узаконит процедуру « ЭКО для трех человек » в качестве лечения, направленного на исправление или устранение митохондриальных заболеваний, которые передаются от матери к ребенку. Процедура может быть предложена с 29 октября 2015 года после того, как будут установлены правила. Эмбриональный митохондриальный трансплантат и протофекция были предложены в качестве возможного лечения наследственного митохондриального заболевания, а аллотопическая экспрессия митохондриальных белков — в качестве радикального лечения нагрузки мутаций мтДНК.

В июне 2018 года Комитет по делам сообщества Сената Австралии рекомендовал легализовать заместительную митохондриальную терапию (МЗТ). Исследования и клиническое применение MRT контролировались законами, принятыми федеральным правительством и правительствами штатов. Законы штата по большей части соответствовали федеральному закону. Во всех штатах законодательство запрещало использование методов МРТ в клинике, и, за исключением Западной Австралии, исследования ограниченного диапазона МРТ были разрешены до 14 дня развития эмбриона при условии предоставления лицензии. В 2010 году Hon. Член парламента Марк Батлер, в то время федеральный министр психического здоровья и старения, назначил независимый комитет для рассмотрения двух соответствующих актов: Закона 2002 года о запрещении клонирования человека в целях воспроизводства и Закона 2002 года об исследованиях с участием эмбрионов человека . В отчете комитета, выпущенном в июле 2011 года, было рекомендовано оставить действующее законодательство без изменений.

В настоящее время в GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) и Университете Майами (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) проводятся клинические испытания на людях для изучения безопасности и эффективности митохондриальной генной терапии при наследственной оптической невропатии Лебера.

Эпидемиология

Примерно у 1 из 4000 детей в США к 10 годам разовьются митохондриальные заболевания. До 4000 детей в год в США рождаются с типом митохондриального заболевания. Поскольку митохондриальные нарушения содержат множество вариаций и подмножеств, некоторые конкретные митохондриальные нарушения очень редки.

Среднее число рождений в год среди женщин, подверженных риску передачи заболевания мтДНК, оценивается примерно в 150 в Соединенном Королевстве и 800 в США .

История

Первая патогенная мутация в митохондриальной ДНК была обнаружена в 1988 г .; с того времени до 2016 года было выявлено око

границ | Рак как заболевание митохондриального обмена

Введение

Сегодня преобладает мнение, что рак — это генетическое заболевание, включающее ядерные мутации в онкогенах и генах-супрессорах опухолей (Hanahan and Weinberg, 2011). Считается, что типичная опухоль содержит от двух до восьми мутаций так называемого «гена-драйвера», которые регулируют онкогенный фенотип (Vogelstein et al., 2013; Hou and Ma, 2014). Нестабильность ядерного генома, наблюдаемая почти во всех типах опухолевых клеток, считается основной причиной отличительных признаков рака, которые включают устойчивую пролиферативную передачу сигналов, уклонение от супрессоров роста, устойчивость к гибели клеток, репликативное бессмертие, усиленный ангиогенез и активацию инвазии и метастазирования ( Ханахан и Вайнберг, 2011).Соматические мутации, которые считаются источником рака, возникают случайным образом во время репликации ДНК в нормальных нераковых стволовых клетках (Tomasetti and Vogelstein, 2015). Теория соматической мутации является наиболее широко распространенной точкой зрения на происхождение рака и является оправданием для разработки персонализированных генетических методов лечения различных форм заболевания (Vaux, 2011; McLeod, 2013; Hou and Ma, 2014). Несмотря на многочисленные несоответствия, связанные с теорией соматической мутации (Rous, 1959; Sonnenschein and Soto, 2000; Soto and Sonnenschein, 2004; Baker and Kramer, 2007; Burgio and Migliore, 2015), теория преподносится как догма в большинстве случаев. текущие университетские учебники по генетике, биохимии и клеточной биологии, и является опорой Национального института рака, утверждая, что « Рак — это генетическое заболевание, то есть оно вызвано изменениями в генах, которые контролируют работу наших клеток. , особенно то, как они растут и делят ”(http: // www.race.gov/cancertopics/what-is-cancer).

В качестве альтернативы теории соматических мутаций появляются новые данные, свидетельствующие о том, что рак — это, прежде всего, метаболическое заболевание митохондрий (Seyfried and Shelton, 2010; Hu et al., 2012; Verschoor et al., 2013; Seyfried et al., 2014). Взгляд на рак как на метаболическое заболевание возник в результате экспериментов Отто Варбурга (Warburg, 1956a, b; Burk et al., 1967). Согласно теории Варбурга, дыхательная недостаточность является причиной рака. Все остальные фенотипы заболевания, включая соматические мутации, прямо или косвенно возникают из-за недостаточного дыхания (Warburg, 1956a; Seyfried, 2012a; Seyfried et al., 2014). Метаболическая теория Варбурга также соответствовала концепциям К. Д. Дарлингтона и других, показавших, что рак в значительной степени является цитоплазматическим митохондриальным заболеванием (Woods and Du Buy, 1945; Darlington, 1948). Сторонники теории соматических мутаций, однако, рассматривают аномальный энергетический метаболизм опухолевых клеток просто как еще один фенотип, который « программируется индуцирующими пролиферацию онкогенами и дефектными генами-супрессорами опухолей » (Hanahan and Weinberg, 2011). В свете всеобщего признания теории соматической мутации было бы хорошо пересмотреть данные экспериментов по переносу ядра, которые несовместимы с теорией соматической мутации.

Обоснование экспериментов по переносу ядра состоит в том, чтобы определить, может ли геном соматических клеток управлять нормальным развитием (Gurdon and Wilmut, 2011). Те же самые типы экспериментов можно также использовать для проверки теории соматических мутаций рака. Если ядерные соматические мутации являются источником раковых клеток, то характерный фенотип рака, нерегулируемая пролиферация клеток , должен возникать после переноса ядра опухоли в цитоплазму нормальной клетки. Другими словами, соматические мутации в ядре опухолевых клеток должны определять туморогенный фенотип аномального роста клеток.С другой стороны, если митохондриальная дисфункция является источником раковых клеток, то туморогенный фенотип должен соответствовать типу митохондрий в клетке. Другими словами, митохондрии незлокачественных клеток должны подавлять онкогенез, тогда как митохондрии опухолевых клеток должны усиливать туморогенез независимо от того, присутствует ли ядро ​​из нормальной клетки или из опухолевой клетки. Следовательно, было бы важно рассмотреть результаты исследований переноса ядерной цитоплазмы, как я описывал ранее (Seyfried, 2012d).

Нормальная цитоплазма подавляет онкогенез в клеточных кибридах

Подавление онкогенности наблюдали, когда цитоплазма энуклеированных нормальных клеток сливалась с ядросодержащими опухолевыми клетками с образованием цибридов (Seyfried, 2012d). Цибриды содержат одно ядро ​​со смесью цитоплазмы двух разных клеток. Чтобы изучить влияние цитоплазмы на проявление онкогенности у цибридов, Коура слил интактные раковые клетки меланомы мыши B16 с цитопластами (без ядра) неканцерогенных миобластов крыс (Koura et al., 1982). Восстановленные цибриды показали уникальную морфологию и клеточное устройство, отличное от родительских клеток. Онкогенность была снижена во всех восстановленных клонах и цибридах вскоре после их выделения, но канцерогенность вновь появилась в некоторых клонах после продолжительного культивирования клеток in vitro (Koura et al., 1982; Seyfried, 2012d). Воздействие неестественной среды клеточной культуры на митохондриальное дыхание может частично объяснять возвращение к онкогенности, наблюдаемое у некоторых клонов (Warburg, 1956a; Kiebish et al., 2009). Результаты Koura et al. Показали, что нормальная цитоплазма, содержащая митохондрии неканцерогенных клеток, может подавлять злокачественный фенотип опухолевых клеток (Seyfried, 2012d). Хотя эти наблюдения не были связаны с теорией Варбурга, результаты ставят под сомнение доминирующую роль ядра в происхождении туморогенеза.

В более обширной серии экспериментов Израиль и Шеффер продемонстрировали, что подавление злокачественности может достигать 100% в цибридах, содержащих онкогенные ядра и нормальную цитоплазму (Israel and Schaeffer, 1987).С другой стороны, опухоли образовались у 97% мышей, которым имплантировали цибридные клетки, полученные путем слияния цитопластов злокачественных клеток (ядро отсутствует) с кариопластами нормальных клеток (ядро присутствует). Важной особенностью их исследования было то, что все нетрансформированные и трансформированные клетки были получены из исходной клонированной клетки-предшественника с общим ядерным и цитоплазматическим фоном (Israel and Schaeffer, 1988; Seyfried, 2012d). Эти результаты показали, что ядра нормальных клеток не могут подавлять туморогенез при помещении в цитоплазму опухолевых клеток.Другими словами, нормальная экспрессия ядерных генов, которая предположительно должна включать гены-супрессоры опухолей, не могла подавить злокачественность. Альтернативная точка зрения состоит в том, что цитоплазма опухолевой клетки может перепрограммировать ядро, чтобы стать онкогенным. Эти результаты согласуются с точкой зрения Дарлингтона, который показал, что именно цитоплазма, а не ядро, определяет онкогенное состояние клеток (Darlington, 1948). Израэль и Шеффер не определили молекулярную основу цитоплазматического контроля онкогенеза, но они предположили, что эпигенетические изменения в экспрессии ядерных генов могут быть ответственны за это явление (Seyfried, 2012d).

Очевидно, что открытия Исраэля и Шеффера несовместимы с теорией соматической мутации, но их наблюдения подтверждают концепции теории Варбурга. Однако эти исследователи не связали свои наблюдения с теорией Варбурга. Вместо этого они связали свои наблюдения с потенциальным эпигенетическим феноменом (Israel and Schaeffer, 1988). Важно признать, что митохондрии представляют собой мощную экстраядерную эпигенетическую систему, которая может контролировать экспрессию ядерных генов через ретроградную систему передачи сигналов (Minocherhomji et al., 2012; Сейфрид, 2012e). Появился личный отчет об исследованиях Израиля и Шеффера в свете конкурирующих теорий рака (Christofferson, 2014).

Выводы Израиля и Шеффера о том, что нормальная цитоплазма может подавлять онкогенность, также согласовывались с наблюдениями Шая и Вербина (Shay and Werbin, 1988; Shay et al., 1988; Seyfried, 2012d). Шэй и Вербин определили несколько факторов, которые могут повлиять на результат экспериментов с гибридом, направленных на выявление цитоплазматических супрессоров онкогенности.Эти влияющие факторы включали: (1) относительные количества неканцерогенной и канцерогенной цитоплазмы у цибридов; (2) временной интервал, в течение которого цибриды пассируют в культуре до тестирования их онкогенности; (3) использовался ли мутагенез с канцерогенами для введения генетических маркеров в клетки; и (4) тип использованных комбинаций клеток. Поэтому неудивительно, что в экспериментах с кибридом можно было получить разные результаты, если бы смешанные переменные не контролировались.В целом, однако, наблюдения Шэя и Вербина соответствовали заключению экспериментов Израиля и Шеффера. Хотя Шэй и Вербин упомянули возможную роль митохондрий в подавляющем воздействии цитоплазмы на онкогенез, они также не рассматривали свои результаты в свете метаболической теории Варбурга (Seyfried, 2012d).

Хауэлл и Сагер, однако, знали о взаимосвязи теории Варбурга и результатов различных кибридных исследований (Howell and Sager, 1978; Seyfried, 2012d).Эти исследователи предположили, что результаты экспериментов с гибридом могут помочь различить, была ли цитоплазма или ядро, или это определяло онкогенность. Они показали, что цитоплазма неканцерогенных нормальных клеток подавляет скорость и степень образования опухолей у мышей nude при слиянии с ядросодержащими онкогенными аналогами (Seyfried, 2012d). Хауэлл и Сагер заявили ; «Если митохондрии опухолевых клеток дефектны, как постулировал Варбург, то подавление может быть результатом внедрения митохондрий нормальных клеток в цибриды» (Howell and Sager, 1978).Эти открытия, подобные открытиям Куры, Исраэля и Шеффера, а также Шая и Вербина, подтверждают теорию Варбурга и их трудно объяснить с помощью теории соматических мутаций (Seyfried, 2012d).

Для дальнейшей оценки роли цитоплазмы и ядра в контроле злокачественных новообразований Джонассон и Харрис провели несколько интересных исследований на гибридах человека и мыши. Эти исследователи оценили in vivo злокачественных опухолей в ряде гибридных клонов, полученных в результате слияния злокачественной меланомы мыши с диплоидными фибробластами и лимфоцитами человека (Jonasson and Harris, 1977).Они заметили, что диплоидные клетки человека были столь же эффективны, как и диплоидные клетки мыши, в подавлении злокачественности клеток меланомы мыши, несмотря на преимущественное удаление хромосом человека в гибридных клонах. Злокачественность также подавлялась в гибридном клоне, в котором присутствовала только одна человеческая Х-хромосома. Джонассон и Харрис показали, что этот клон продолжал образовывать мало опухолей даже после того, как они использовали обратный отбор для удаления этой оставшейся Х-хромосомы. Эти данные свидетельствуют о том, что никакой ядерный генетический материал человека не отвечает за подавление злокачественности.Эти результаты исключают ядерное эпигенетическое объяснение подавления онкогенеза, но не исключают экстраядерного (митохондриального) эпигенетического объяснения.

Джонассон и Харрис также сконструировали гибриды между клетками меланомы и человеческими фибробластами, которые были облучены перед слиянием клеток (Jonasson and Harris, 1977). Они показали, что частота взятия опухоли у голых мышей была выше при скрещивании клеток меланомы мыши и облученных фибробластов человека, чем при скрещивании клеток меланомы и необлученных фибробластов человека (Jonasson and Harris, 1977).Эти исследователи пришли к выводу, что в подавлении злокачественных новообразований участвует радиочувствительный внехромосомный элемент. Результаты исследований Джонассона и Харриса были интересны по нескольким причинам (Seyfried, 2012d). Во-первых, их наблюдения согласуются с наблюдениями нескольких других гибридных исследований, предполагающих, что факторы в нормальной цитоплазме могут подавлять онкогенность. Во-вторых, ни один ядерный генетический материал человека не был ответственен за подавляющий эффект. Наконец, высокие дозы гамма-излучения могут разрушить цитоплазматический фактор, ответственный за подавление опухоли.Это последнее наблюдение согласуется с выводами Варбурга и Дарлингтона, показывающих, что высокие дозы радиации разрушают дыхание митохондрий и цитоплазматический плазмоген, который имеет множество характеристик митохондрий (Darlington, 1948; Warburg, 1956a). Низкая доза излучения может вызвать ядерные мутации, но не рак, тогда как высокая доза излучения повреждает как ядро, так и митохондрии и может вызвать рак.

Интересно, что Джонассон и Харрис исключили митохондрии, отдав предпочтение центросомному происхождению из-за эффекта подавления цитоплазмы на онкогенез (Jonasson and Harris, 1977).Их мнение было основано в основном на выводах других исследователей, показывающих, что в кибридах человека и мыши не было обнаружено митохондриальной ДНК или белков человека. Однако более поздние исследования трансмиссивного рака показывают, что митохондрии опухолей могут интегрироваться с нормальными митохондриями в некоторых опухолях (Rebbeck et al., 2011). Я предположил, что эта интеграция может уменьшить или частично исправить дыхательную недостаточность в митохондриях опухолевых клеток, тем самым подавляя онкогенность (Seyfried, 2012d).Работа Кинга и Аттарди также подтверждает эту возможность, показывая, что экзогенная мтДНК может усиливать дыхание в клетках, лишенных функциональной мтДНК (King and Attardi, 1988, 1989). Более поздние результаты Tan et al. также подтверждают возможность демонстрации того, что мтДНК может переноситься горизонтально от клеток-хозяев к опухолевым клеткам в микроокружении (Tan et al., 2015). Взятые вместе, эти наблюдения в целом согласуются с исходной теорией Варбурга.

Однако невозможно полностью исключить влияние ядерного генома на подавление онкогенности.Саксон с соавторами показали, что перенос хромосомы 11 микроклетками подавляет онкогенность в клетках HeLa (Saxon et al., 1986). Они предположили, что ген-супрессор опухолей может присутствовать на хромосоме 11. Эти находки также подтверждают взаимодействие между хромосомой 11 и митохондриями (Seyfried, 2012d). Возможно ли, что ген на хромосоме 11 облегчает митохондриальное дыхание, тем самым подавляя онкогенность клеток HeLa? (Сейфрид, 2012d). Также интересно, что дефекты на хромосоме 11 были связаны с опухолью почек Вильмса и детской нейробластомой.Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, включает ли онкогенное подавление взаимодействия между дыханием митохондрий и генами на хромосоме 11.

Данные по rho ⁰ Клетки, подтверждающие митохондриальное происхождение опухолевого процесса

Сингх и его сотрудники показали, что экзогенный перенос митохондрий дикого типа в клетки с истощенной митохондриальной ДНК (клетки rho ⁰ ) может обратить измененную экспрессию белка репарации ДНК APE1 и канцерогенного фенотипа, таким образом обеспечивая доказательства роли митохондрий в подавлении онкогенности (Singh et al., 2005). Митохондриальное дыхание, по-видимому, отвечает за эффективность APE1-опосредованной репарации ДНК. Клетки rho ⁰ имеют нарушенное дыхание из-за отсутствия мтДНК, которая необходима для нормального клеточного дыхания. Я считаю, что перенос нормальной мтДНК в клетки rho ⁰ восстановит дыхание, отключит митохондриальный / ядерный ретроградный ответ и предотвратит ядерную геномную нестабильность (Seyfried, 2012d). Эти данные свидетельствуют о том, что именно эффективное митохондриальное дыхание предотвращает рак.Более поздние исследования Крус-Бермудеса подтверждают эти наблюдения (Cruz-Bermúdez et al., 2015). Я также описал, как митохондриальная терапия может предотвратить рак (Seyfried, 2012b).

Wallace и его коллеги также подтвердили важность дыхания в происхождении рака простаты (Petros et al., 2005). Эти исследователи ввели патогенную мутацию мтДНК T8993G в клетки рака предстательной железы PC3 посредством гибридного переноса, чтобы определить, экспрессируют ли мутантные опухоли поджелудочной железы повышенные уровни ROS и скорость роста.Затем сконструированные клетки рака предстательной железы PC3 тестировали на рост опухоли на голых мышах. Полученные мутантные цибриды T8993G продуцировали опухоли, которые были в семь раз больше, чем опухоли, полученные от цибридов дикого типа. В отличие от быстрого роста мутантных цибридов, цибриды дикого типа росли у мышей очень медленно. Также значительно больше ROS продуцировалось в опухолях, происходящих от мутантных цибридов T8993G, чем в опухолях без этой мутации. Канцерогенное и мутагенное действие АФК нарушает дыхание и вызывает нестабильность ядерного генома (Waris and Ahsan, 2006; Klaunig et al., 2010; Seoane et al., 2011). Дополнительные эксперименты группы Уоллеса и совсем недавно Крус-Бермудеса с соавторами показали, что введение мутаций мтДНК может обратить вспять противоопухолевый эффект нормальных митохондрий у кибридов (Petros et al., 2005; Cruz-Bermúdez et al., 2015). Эти результаты показывают, что некоторые мутации мтДНК могут играть важную роль в этиологии митохондрии c

| Определение, функция, структура и факты

Митохондрия , мембраносвязанная органелла, обнаруженная в цитоплазме почти всех эукариотических клеток (клеток с четко определенными ядрами), основная функция которых состоит в выработке большого количества энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ).Митохондрии обычно имеют округлую или овальную форму и размер от 0,5 до 10 мкм. Помимо производства энергии, митохондрии накапливают кальций для сигнальной активности клеток, выделяют тепло и опосредуют рост и гибель клеток. Количество митохондрий на клетку широко варьируется; например, у человека эритроциты (красные кровяные тельца) не содержат митохондрий, тогда как клетки печени и мышечные клетки могут содержать сотни или даже тысячи. Единственный эукариотический организм, у которого отсутствуют митохондрии, — это вид оксимонад , моноцеркомоноиды .Митохондрии не похожи на другие клеточные органеллы тем, что они имеют две различные мембраны и уникальный геном и воспроизводятся путем бинарного деления; эти особенности указывают на то, что митохондрии разделяют эволюционное прошлое с прокариотами (одноклеточными организмами).

митохондрии

Митохондрии (красный цвет) обнаружены по всей цитоплазме почти всех эукариотических клеток (ядро клетки показано синим цветом, цитоскелет показан желтым).

© defun / iStock.com

Популярные вопросы

Что такое митохондрия?

Митохондрия — это органелла круглой или овальной формы, обнаруженная в клетках почти всех эукариотических организмов.Он производит энергию, известную как АТФ, для клетки через серию химических реакций.

Что делают митохондрии?

Известные как «электростанции клетки», митохондрии производят энергию, необходимую для выживания и функционирования клетки. Посредством серии химических реакций митохондрии расщепляют глюкозу до энергетической молекулы, известной как аденозинтрифосфат (АТФ), которая используется для подпитки различных других клеточных процессов. Помимо производства энергии, митохондрии накапливают кальций для передачи клеточных сигналов, выделяют тепло и участвуют в росте и гибели клеток.

Где находятся митохондрии?

Митохондрии находятся в клетках почти всех эукариотических организмов, включая растения и животных. Клетки, которым требуется много энергии, например мышечные клетки, могут содержать сотни или тысячи митохондрий. Некоторые типы клеток, такие как красные кровяные тельца, полностью лишены митохондрий. Как прокариотические организмы, бактерии и археи не имеют митохондрий.

Наружная мембрана митохондрий свободно проницаема для небольших молекул и содержит специальные каналы, способные транспортировать большие молекулы.Напротив, внутренняя мембрана гораздо менее проницаема, позволяя только очень маленьким молекулам проникать в гелеобразную матрицу, составляющую центральную массу органеллы. Матрикс содержит дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) митохондриального генома и ферменты цикла трикарбоновой кислоты (ТСА) (также известного как цикл лимонной кислоты или цикл Кребса), который метаболизирует питательные вещества в побочные продукты, которые митохондрии могут использовать для производство энергии. Процессы, которые преобразуют эти побочные продукты в энергию, происходят в основном на внутренней мембране, которая изогнута в складки, известные как кристы, в которых находятся белковые компоненты основной энергогенерирующей системы клеток, цепи переноса электронов (ETC).ETC использует серию окислительно-восстановительных реакций для перемещения электронов от одного белкового компонента к другому, в конечном итоге производя свободную энергию, которая используется для фосфорилирования АДФ (аденозиндифосфата) в АТФ. Этот процесс, известный как хемиосмотическое сопряжение окислительного фосфорилирования, поддерживает почти все клеточные активности, включая те, которые вызывают движение мышц и подпитывают функции мозга.

Общий обзор процессов производства АТФ

Три процесса производства АТФ включают гликолиз, цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование.В эукариотических клетках два последних процесса происходят внутри митохондрий. Электроны, которые проходят через цепь переноса электронов, в конечном итоге генерируют свободную энергию, способную управлять фосфорилированием АДФ.

Encyclopædia Britannica, Inc.

Большинство белков и других молекул, образующих митохондрии, происходят из ядра клетки. Однако в митохондриальном геноме человека содержится 37 генов, 13 из которых продуцируют различные компоненты ETC. Митохондриальная ДНК (мтДНК) очень восприимчива к мутациям, в основном потому, что она не обладает надежными механизмами репарации ДНК, характерными для ядерной ДНК.Кроме того, митохондрия является основным местом производства активных форм кислорода (АФК; или свободных радикалов) из-за высокой склонности к аберрантному высвобождению свободных электронов. В то время как несколько различных антиоксидантных белков в митохондриях улавливают и нейтрализуют эти молекулы, некоторые АФК могут вызывать повреждение мтДНК. Кроме того, определенные химические вещества и инфекционные агенты, а также злоупотребление алкоголем могут повредить мтДНК. В последнем случае чрезмерное потребление этанола насыщает ферменты детоксикации, заставляя высокореактивные электроны просачиваться из внутренней мембраны в цитоплазму или в матрикс митохондрий, где они объединяются с другими молекулами, образуя многочисленные радикалы.

митохондрии; поперечно-полосатая мышца

Микрофотография, полученная с помощью просвечивающего электронного микроскопа, демонстрирующая частичное сокращение поперечно-полосатых мышечных волокон человека. Широкие красные полосы содержат актиновые и миозиновые нити, а митохондрии (зеленые) поставляют энергию, необходимую для сокращения мышц.

© SERCOMI — BSIP / age fotostock

У многих организмов митохондриальный геном наследуется по материнской линии. Это связано с тем, что яйцеклетка матери жертвует большую часть цитоплазмы эмбриону, а митохондрии, унаследованные от сперматозоидов отца, обычно разрушаются.Существует множество наследственных и приобретенных митохондриальных заболеваний. Наследственные заболевания могут возникать в результате мутаций, передаваемых в материнской или отцовской ядерной ДНК или в материнской мтДНК. Как наследственная, так и приобретенная митохондриальная дисфункция связана с несколькими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Предполагается, что накопление мутаций мтДНК на протяжении всей жизни организма играет важную роль в старении, а также в развитии некоторых видов рака и других заболеваний.Поскольку митохондрии также являются центральным компонентом апоптоза (запрограммированной гибели клеток), который обычно используется для избавления организма от клеток, которые больше не используются или не функционируют должным образом, дисфункция митохондрий, препятствующая гибели клеток, может способствовать развитию рака.

Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской. Подпишитесь сегодня

Материнское наследование мтДНК оказалось жизненно важным для исследований эволюции и миграции человека. Передача от матери позволяет проследить сходство, унаследованное от поколений потомства, по одной линии предков на протяжении многих поколений.Исследования показали, что фрагменты митохондриального генома, принадлежащие всем живущим сегодня людям, можно проследить до единственной женщины-предка, жившей примерно от 150 000 до 200 000 лет назад. Ученые подозревают, что эта женщина жила среди других женщин, но процесс генетического дрейфа (случайные колебания частоты генов, которые влияют на генетическую конституцию небольших популяций) заставил ее мтДНК случайным образом вытеснить мтДНК других женщин по мере развития популяции. Вариации мтДНК, унаследованные последующими поколениями людей, помогли исследователям расшифровать географическое происхождение, а также хронологические миграции различных человеческих популяций.Например, исследования митохондриального генома показывают, что люди, мигрировавшие из Азии в Америку 30 000 лет назад, могли оказаться на Берингии, обширной территории, которая включала сухопутный мост в современном Беринговом проливе, целых 15 000 лет назад. прибытие в Америку.

Митохондриальные болезни

genprowebdirectory .current-menu-item> а, .td-header-wrap .black-menu .sf-menu> .current-menu-ancestor> a, .td-заголовок-обертка .black-menu .sf-menu>.текущая категория-предок> а, .td-header-wrap .black-menu .sf-menu> li> a: hover, .td-header-wrap .black-menu .sf-menu> .sfHover> a, .td-header-style-12 .td-header-menu-wrap-full, .sf-menu> .current-menu-item> a: после, .sf-menu> .current-menu-ancestor> a: после, .sf-menu> .current-category-ancestor> a: after, .sf-menu> li: hover> a: after, .sf-menu> .sfHover> a: после, .td-header-style-12 .td-affix, .header-search-wrap .td-drop-down-search: после, .заголовок-поиск-обертка .td-раскрывающийся-поиск .btn: наведение, input [type = submit]: hover, .td-читать-больше a, .td-post-category: навести, .td-grid-style-1.td-hover-1 .td-big-grid-post: hover .td-post-category, .td-grid-style-5.td-hover-1 .td-big-grid-post: hover .td-post-category, .td_top_authors .td-active .td-author-post-count, .td_top_authors .td-active .td-author-comments-count, .td_top_authors .td_mod_wrap: hover .td-author-post-count, .td_top_authors .td_mod_wrap: hover .td-author-comments-count, .td-404-sub-sub-title a: hover, .td-search-form-widget .wpb_button: hover, .td-rating-bar-wrap div, .td_category_template_3 .td-текущая-подкатегория, . dropcap, .td_wrapper_video_playlist .td_video_controls_playlist_wrapper, .wpb_default, .wpb_default: наведение, .td-left-smart-list: наведите указатель мыши, .td-right-smart-list: навести, .woocommerce-checkout .woocommerce input.button: hover, .woocommerce-page .woocommerce a.button: hover, .woocommerce-account div.woocommerce .button: hover, # bbpress-forum button: hover, .bbp_widget_login .button: hover, .td-нижний колонтитул-оболочка .td-post-category, .td-footer-wrapper .widget_product_search input [type = «submit»]: hover, .woocommerce .product a.button: hover, .woocommerce .product #respond input # submit: hover, .woocommerce .checkout input # place_order: hover, .woocommerce .woocommerce.widget .button: hover, . single-product .product .summary .cart .button: hover, .woocommerce-cart .woocommerce table.cart .button: hover, .woocommerce-cart .woocommerce.форма-калькулятора-доставки .button: hover, .td-next-prev-wrap a: hover, .td-load-more-wrap a: зависать, .td-post-small-box a: hover, .page-nav .current, .page-nav: first-child> div, .td_category_template_8 .td-category-header .td-category a.td-current-sub-category, .td_category_template_4 .td-category-siblings .td-category a: hover, # bbpress-forum .bbp-pagination .current, # bbpress-forum # bbp-single-user-details # bbp-user-navigation li.current a, .td-тема-слайдер: наведите указатель мыши.слайд-мета-кошка, a.vc_btn-black: навести, .td-trending-now-wrapper: наведите курсор на .td-trending-now-title, .td-прокрутка вверх, .td-smart-list-button: наведение, .td-weather-information: раньше, .td-weather-week: раньше, .td_block_exchange .td-exchange-header: раньше, .td_block_big_grid_9.td-grid-style-1 .td-post-category, .td_block_big_grid_9.td-grid-style-5 .td-post-category, .td-grid-style-6.td-hover-1 .td-module-thumb: после, .td-pulldown-syle-2 .td-subcat-dropdown ul: после, .td_block_template_9 .td-block-title: после, .td_block_template_15 .td-block-title: до, div.wpforms-container .wpforms-form div.wpforms-submit-container button [type = submit] { цвет фона: # e11b2c; } .td_block_template_4 .td-related-title .td-cur-simple-item: до { цвет границы: # e11b2c прозрачный прозрачный прозрачный! important; } .woocommerce .woocommerce-message .button: hover, .woocommerce .woocommerce-error .button: hover, .woocommerce.woocommerce-info .button: hover { цвет фона: # e11b2c! important; } .td_block_template_4 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_3 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_9 .td-related-title: после { цвет фона: # e11b2c; } .woocommerce .product .onsale, .woocommerce.widget .ui-slider .ui-slider-handle { фон: нет # e11b2c; } .woocommerce.widget.widget_layered_nav_filters ul li a { фон: нет повторной прокрутки 0 0 # e11b2c! important; } а, цитировать: hover, .td_mega_menu_sub_cats .cur-sub-cat, .td-mega-span h4 a: зависать, .td_mod_mega_menu: hover .entry-title a, .header-search-wrap .result-msg a: навести указатель мыши, .td-header-top-menu .td-drop-down-search .td_module_wrap: hover .entry-title a, .td-header-menu .td-icon-search: наведите указатель мыши, .td-заголовок-обертка .result-msg a: наведение, .top-header-menu li a: hover, .top-header-menu .current-menu-item> а, .top-header-menu .current-menu-ancestor> а, .top-header-menu .current-category-ancestor> a, .td-social-icon-wrap> a: hover, .td-header-sp-top-widget .td-social-icon-wrap a: hover, .td-page-content blockquote p, .td-post-content blockquote p, .mce-content-body blockquote p, .comment-content blockquote p, .wpb_text_column blockquote p, .td_block_text_with_title blockquote p, .td_module_wrap: наведите указатель мыши на .entry-title a, .td-subcat-filter .td-subcat-list a: hover, .td-subcat-filter .td-subcat-dropdown a: hover, .td_quote_on_blocks, .dropcap2, .dropcap3, .td_top_authors .td-active .td-авторы-имя a, .td_top_authors .td_mod_wrap: наведите указатель мыши на .td-имя-авторов a, .td-post-next-prev-content a: hover, .author-box-wrap .td-author-social a: hover, .td-имя-автора a: hover, .td-author-url a: hover, .td_mod_related_posts: наведите указатель мыши на h4> a, .td-post-template-11 .td-related-title .td-related-left: hover, .td-post-template-11 .td-related-title .td-related-right: наведите указатель мыши, .td-post-template-11 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td-шаблон-записи-11.td_block_related_posts .td-next-prev-wrap a: hover, .comment-reply-link: наведите указатель мыши, .logged-in-as a: hover, # cancel-comment-reply-link: hover, .td-поиск-запрос, .td-category-header .td-pulldown-category-filter-link: наведите указатель мыши, .td-category-siblings .td-subcat-dropdown a: hover, .td-category-siblings .td-subcat-dropdown a.td-current-sub-category, .widget a: hover, .td_wp_recentcomments a: hover, .archive .widget_archive .current, .archive .widget_archive .current a, .widget_calendar tfoot a: hover, .woocommerce a.added_to_cart: hover, .woocommerce-account .woocommerce-MyAccount-navigation a: hover, # bbpress-forum li.bbp-header .bbp-reply-content span a: hover, # bbpress-Forums .bbp-forum-freshness a: hover, # bbpress-forum .bbp-topic-freshness a: hover, # bbpress-форумы .bbp-forum-list li a: hover, # bbpress-forum .bbp-forum-title: hover, # bbpress-форумы .bbp-topic-permalink: hover, # bbpress-форумы .bbp-topic-start-by a: hover, # bbpress-форумы.bbp-topic-start-in a: hover, # bbpress-forum .bbp-body .super-sticky li.bbp-topic-title .bbp-topic-permalink, # bbpress-Forums .bbp-body .sticky li.bbp-topic-title .bbp-topic-permalink, .widget_display_replies .bbp-author-name, .widget_display_topics .bbp-имя-автора, .footer-text-wrap .footer-email-wrap a, .td-subfooter-menu li a: hover, .footer-social-wrap a: hover, a.vc_btn-black: навести, .td-smart-list-dropdown-wrap .td-smart-list-button: наведите указатель мыши, .td_module_17.td-read-more a: hover, .td_module_18 .td-читать дальше a: hover, .td_module_19 .td-post-author-name a: hover, .td-instagram-user a, .td-pulldown-syle-2 .td-subcat-dropdown: наведите указатель мыши на .td-subcat-more span, .td-pulldown-syle-2 .td-subcat-dropdown: наведите указатель мыши на .td-subcat-more i, .td-pulldown-syle-3 .td-subcat-dropdown: hover .td-subcat-more span, .td-pulldown-syle-3 .td-subcat-dropdown: наведите курсор на .td-subcat-more i, .td-block-title-wrap .td-wrapper-pulldown-filter .td-pulldown-filter-display-option: hover, .td-block-title-wrap .td-wrapper-pulldown-filter .td-pulldown-filter-display-option: hover i, .td-block-title-wrap .td-wrapper-pulldown-filter .td-pulldown-filter-link: hover, .td-block-title-wrap .td-wrapper-pulldown-filter .td-pulldown-filter-item .td-cur-simple-item, .td_block_template_2 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_5 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_6 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_7 Заголовок, связанный с .td.тд-кур-простой-элемент, .td_block_template_8 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_9 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_10 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_11 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_12 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_13 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_14 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_15 Заголовок, связанный с .td.тд-кур-простой-элемент, .td_block_template_16 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td_block_template_17 .td-related-title .td-cur-simple-item, .td-theme-wrap .sf-menu ul .td-menu-item> a: hover, .td-theme-wrap .sf-menu ul .sfHover> a, .td-theme-wrap .sf-menu ul .current-menu-ancestor> а, .td-theme-wrap .sf-menu ul .current-category-ancestor> a, .td-theme-wrap .sf-menu ul .current-menu-item> a, .td_out Line_btn, .td_block_categories_tags .td-ct-item: hover { цвет: # e11b2c; } а.vc_btn-black.v]]>.