Диагностика семейная гиперхолестеринемия: Комплексная диагностика семейной гиперхолестеринемии (APOB100, LDLR, PCSK9)

Комплексная диагностика семейной гиперхолестеринемии (APOB100, LDLR, PCSK9)

Семейная гиперхолестеринемия – группа наследственных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией или нарушением утилизации холестерина и липопротеинов низкой и очень низкой плотности и приводящих к раннему формированию и ускоренному прогрессированию атеросклероза и сопряженных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

Синонимы русские

Наследственная дислипидемия, первичная дислипидемия.

Синонимы английские

Primary dyslipidemia, primary hypercholesterolemia.

Название гена

LDLR, APOB100, PCSK9.

Метод исследования

Диагностическое секвенирование.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Наследственные формы гиперхолестеринемии характеризуются повышением «плохих» фракций липидного профиля  – общего холестерина более 7,5 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) более 4,9 ммоль/л. Эти изменения приводят к ускоренному развитию атеросклероза и его осложнений: ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсультов и поражений периферических сосудов. У таких пациентов обычно еще с молодого возраста определяются изменения липидного спектра в пользу преобладания холестерина и ЛПНП и рано (до 40 лет) дебютируют сердечно-сосудистые заболевания. Кроме характерных проявлений раннего атеросклероза, у пациентов с мутациями в данном гене могут обнаруживаться ксантомы и ксантелазмы (локальные отложения холестерина в коже) и липоидная дуга роговицы.

Метаболизм липидов у человека кодируется множеством геном, однако при семейных формах гиперхолестеринемии изменения чаще всего можно обнаружить в гене LDLR (до 90 % случаев). Он кодирует рецепторы липопротеинов низкой плотности, отвечающие за утилизацию данных молекул печенью. Вследствие мутаций в гене LDLR измененный белок теряет свою функцию, ЛПНП не подвергаются переработке в гепатоцитах и продолжают длительно персистировать в циркуляторном русле, обуславливая клиническую картину заболевания.

Вторая по распространенности причина  – аберрации в гене APOB100 (5-10 % от всех случаев). Кодируемый белок  – интегральный компонент ЛПНП и функционирует как лиганд рецептора к ЛПНП. Таки образом, при изменении структуры гена снижается способность ЛПНП связываться с рецептором, нарушается его интернализация и выведение из циркуляторного русла.

Более редкое состояние  – дислипидемия, обусловленная аберрациями в гене PCSK9 (около 5 % всех случаев). Ген PCSK9 кодирует пропротеиновую конвертазу субтилизин/кексин 9 – белок, участвующий в деградации рецепторов к ЛПНП. При наличии мутаций в указанной области кодируемый фермент увеличивает свою активность, таким образом снижается количество рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов, скорость их деградации печенью и повышается их уровень в крови, обуславливая изменения в липидограмме.

Когда назначается исследование?

• Диагностика наследственных гиперхолестеринемий.
• Дифференциальная диагностика дислипидемии.
• ИБС, инфаркт, инсульт, атеросклеротическое поражение периферических артерий у мужчин до 55 лет и женщин до 60 лет.
• Повышение уровня общего холестерина более 7,5 ммоль/л и липопротеинов низкой плотности более 4,9 ммоль/л.
• Наличие ксантом и липоидной дуги роговицы.
• Семейный анамнез раннего атеросклероза и его осложнений у родственников первой линии.

Что означают результаты?

Референсные значения

Исследование экзона 26 гена APOB100	Патогенных вариантов в экзоне 26 гена APOB100 обнаружено не было
Исследование экзона 7 гена PCSK9	Патогенных вариантов в экзоне 7 гена PCSK9 обнаружено не было
Исследование экзона 4 гена LDLR	Патогенных вариантов в экзоне 4 гена LDLR обнаружено не было
Исследование экзона 9 гена LDLR	Патогенных вариантов в экзоне 9 гена LDLR обнаружено не было
Исследование экзона 10 гена LDLR	Патогенных вариантов в экзоне 10 гена LDLR обнаружено не было

Обнаружение гомозиготной или двух гетерозиготных мутаций в генах LDLR, APOB100 и PCSK9 с высокой вероятностью свидетельствует о наличии у пациента семейной гиперхолестеринемии.

Гетерозиготные мутации увеличивают риск возникновения семейной гиперхолестеринемии у пациента. Однако стоит учитывать, что некоторые дефекты могут обладать низкой пенетрантностью, в связи с чем диагноз может быть поставлен только при наличии характерной клинической картины. Такие пациенты  – носители мутаций и могут передать их своим потомкам.

Отсутствие мутаций в гене LDLR, APOB100 и PCSK9 не исключает диагноз «наследственная гиперхолестеринемия».

Что может влиять на результат?

Несмотря на то что генетические исследования  – точный метод лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, формы заболевания и индивидуальных генетических факторов.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Кардиолог, невролог, терапевт.

Литература

1. Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии (российские рекомендации) / М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, Т.А. Рожкова [и др.] // Вестник современной клинической медицины. 2017. Т. 10, вып. 2. С.72-79.
2. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman J.М., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Ž., Riccard G., Taskinen M., Tokgozoglu L., Verschuren W., Vlachopoulos C., Wood D.А., Zamorano J.L., Cooney M.
3. Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий, 2016. Российский кардиологический журнал. 2017;(5):7-77.
4. Defesche, J. C., Gidding, S. S., Harada-Shiba, M., Hegele, R. A., Santos, R. D., & Wierzbicki, A. S. (2017). Familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Disease Primers, 3, 17093.
5. Whitfield, A. J. (2004). Lipid Disorders and Mutations in the APOB Gene. Clinical Chemistry, 50(10), 1725 – 1732.

Семейная гиперхолестеринемия (комплексная диагностика — гены LDLR, APOB, PCSK9) (Familial Hypercholesterolemia — Genes LDLR, APOB, PCSK9)

Метод определения Секвенирование

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Выдаётся описание результатов врачом-генетиком!

Семейная гиперхолестеринемия представляет собой наследственное состояния, чаще всего вызываемое гетерозиготными и гомозиготными мутациями в генах LDLR, APOB, PCSK9 (аутосомно-доминантные формы), а также, значительно реже, гомозиготными мутациями генов LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 (аутосомно-рецессивные формы).

Аутосомно-доминантные формы принято делить на гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, которая является наиболее распространенным типом, и гомозиготную семейную гиперхолестеринемию, характеризующуюся очень тяжелыми проявлениями гиперхолестеринемии и низкой распространённостью в популяции (1 на 300 тысяч – 1 млн. человек). 

Семейная гетерозиготная гиперхолестеринемия характеризуется повышением общего холестерина более 7,5 ммоль/л, повышением липопротеинов низкой плотности более 4,9 ммоль/л, нормальным уровнем триглицеридов (IIa тип по классификации ВОЗ), ранней манифестацией ишемической болезни сердца, ишемического поражения головного мозга и атеросклеротического поражения периферических сосудов. Кроме этого, у многих пациентов имеется семейный анамнез заболевания. Гомозиготная форма протекает намного тяжелее с повышением липопротеинов низкой плотности более 13 ммоль/л и очень ранней манифестацией атеросклероза. 

Наиболее распространенной причиной развития семейной гиперхолестеринемии (80-95%) являются мутации в экзонах 4,9,10 гена LDLR, который кодирует рецептор липопротеинов низкой плотности.

Аберрации в данном гене вызывают значительное снижение активности рецептора. Второй по распространенности причиной семейной гиперхолестеринемии называют аберрации в гене APOB100 в 26 экзоне (5-10%). APOB100 кодирует белок аполипопротеина В, который является лигандом рецептора липопротеинов низкой плотности, и аберрации в этом гене нарушают связывание липопротеинов со своими рецепторами. Наиболее редкой причиной гиперлипидемии являются аберрации гена PCSK9. 

Несмотря на то, что в рутинной клинической практике диагностика семейной гиперхолестеринемии основывается на рекомендациях Dutch Lipid Clinical Network (DLCN), критериях Саймона-Брума и рекомендациях европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2014) (в зависимости клинической ситуации), проведение генетического исследования является золотым стандартом диагностики данного заболевания и имеет уровень убедительности I в соответствии с рекомендациями министерства здравоохранения. 

В настоящее время выделяют следующие генетические варианты семейной гиперхолестеринемии.  

Мутации в гене LDLR приводят к возникновению 2-го типа. 

Мутации в гене APOB100 приводят к возникновению 2-го типа. 

Мутации в гене PCSK9 приводят к возникновению 3-го типа.

Семейная гиперхолестеринемия Диагностика и лечение

1. Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD et al. Повестка дня семейной гиперхолестеринемии: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2015; 132:2167–92. doi: 10.1161/CIR.0000000000000297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Том 2. Нью-Йорк: McGraw-Hill: 2001. Семейная гиперхолестеринемия. В: Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. стр. 2863–9.13. [Google Scholar]

3. Научный руководящий комитет от имени группы регистрации Саймона Брума. Смертность при лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: последствия для клинического ведения. Атеросклероз. 1999; 142:105–12. doi: 10.1016/S0021-9150(98)00200-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M et al. Эффективность статинов при семейной гиперхолестеринемии: долгосрочное когортное исследование. БМЖ. 2008;337:a2423. doi: 10.1136/bmj.a2423. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Mata P, Alonso R, Ruiz A et al. Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии в Испании: консенсусный документ. Атон Примария. 2015;47:56–65. doi: 10.1016/j.aprim.2013.12.015. [на испанском]. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Wierzbicki AS, Humphries SE, Minhas R. Семейная гиперхолестеринемия: краткое изложение руководства NICE. БМЖ. 2008; 337: 509–11. doi: 10.1136/bmj.a1095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. Семейная гиперхолестеринемия недостаточно диагностируется и недостаточно лечится среди населения в целом: руководство для клиницистов по профилактике ишемической болезни сердца: консенсусное заявление Европейского общества атеросклероза. Европейское сердце, Дж. 2013; 34:3478–9.0а. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Akioyamen LE, Genest J, Shan SD et al. Оценка распространенности гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии: систематический обзор и метаанализ. Открытый БМЖ. 2017;7:e016461. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016461. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Leitersdorf E, Tobin EJ, Davignon J et al. Распространенные мутации рецепторов липопротеинов низкой плотности во франко-канадском населении. Джей Клин Инвест. 1990;85:1014–23. doi: 10.1172/JCI114531. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Nanchen D, Gencer B, Auer R et al. Распространенность и лечение семейной гиперхолестеринемии у пациентов с острым коронарным синдромом. Европейское сердце J. 2015; 36: 2438–45. doi: 10.1093/eurheartj/ehv289. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Amor-Salamanca A, Castillo S, Gonzalez-Vioque E et al. Генетически подтвержденная семейная гиперхолестеринемия у больных с острым коронарным синдромом. J Am Coll Кардиол. 2017;70:1732–40. doi: 10.1016/j.jacc.2017.08.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Goldstein J, Schrott H, Hazzard W et al. Гиперлипидемия при ишемической болезни сердца. II. Генетический анализ уровней липидов в 176 семьях и выявление нового наследственного заболевания — комбинированной гиперлипидемии. Джей Клин Инвест. 1973; 52: 1544–68. doi: 10.1172/JCI107332. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Sjouke B, Kusters DM, Kindt I et al. Гомозиготная аутосомно-доминантная гиперхолестеринемия в Нидерландах: распространенность, взаимосвязь генотип-фенотип и клинический исход. Европейское сердце J. 2015; 36: 560–5. дои: 10.1093/eurheartj/ehu058. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Palacios L, Grandoso L, Cuevas N et al. Молекулярная характеристика семейной гиперхолестеринемии в Испании. Атеросклероз. 2012; 221:137–42. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Leigh SE, Foster AH, Whittall RA et al. Обновление и анализ базы данных семейной гиперхолестеринемии рецепторов липопротеинов низкой плотности Университетского колледжа Лондона. Энн Хам Жене. 2008; 72: 485–9.8. doi: 10.1111/j.1469-1809.2008.00436.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Andersern LH, Miserez AR, Ahmad Z et al. Семейный дефектный аполипопротеин B-100: обзор. Дж. Клин Липидол. 2016;10:1297–302. doi: 10.1016/j.jacl.2016.09.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Meriño-Ibarra E, Castillo S, Mozas S et al. Скрининг мутаций гена APOB у лиц с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии. биол. человека. 2005; 77: 663–73. doi: 10.1353/hub.2006.0005. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

18. Humphries SE, Whittall RA, Hubbart CS et al. Генетические причины семейной гиперхолестеринемии у пациентов в Великобритании: связь с уровнем липидов в плазме и риском ишемической болезни сердца. J Med Genet. 2006;43:943–9. doi: 10.1136/jmg.2006.038356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al. Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию. Нат Жене. 2003; 34: 154–6. doi: 10.1038/ng1161. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

20. Talmud PJ, Shah S, Whittall R et al. Использование оценки гена холестерина липопротеинов низкой плотности для различения пациентов с полигенной и моногенной семейной гиперхолестеринемией: исследование случай-контроль. Ланцет. 2013; 381:1293–301. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62127-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Henderson R, O’Kane M, McGilligan V et al. Генетика и скрининг семейной гиперхолестеринемии. J биомедицинских наук. 2016;23:39. doi: 10.1186/s12929-016-0256-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Kusters DM, Wiegman A, Kastelein JJ et al. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у детей с семейной гиперхолестеринемией. Цирк рез. 2014; 114:307–10. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M et al. Развитие ишемической болезни сердца при семейной гиперхолестеринемии. Тираж. 1989; 79: 225–332. doi: 10.1161/01.CIR.79.2.225. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Гиддинг С.С., Букштейн Л.С., Хомка Е.В. Полезность электронно-лучевой томографии у подростков и молодых людей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Тираж. 1998;98:2580–3. doi: 10.1161/01.CIR.98.23.2580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Alonso R, Castillo S, Civeira F et al. Знакомая в Испании гиперхолестеринемия. Описание студии 819 casos no relacionados. Мед Клин (Барк) 2002; 118: 487–92. doi: 10.1016/S0025-7753(02)72428-7. [на испанском]. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Hopkins P, Stephenson S, Wu L et al. Оценка коронарных факторов риска у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Ам Джей Кардиол. 2001; 87: 547–53. дои: 10.1016/S0002-9149(00)01429-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Slack J. Риски ишемической болезни сердца при семейных гиперлипидемических состояниях. Ланцет. 1969; 2: 1380–2. doi: 10.1016/S0140-6736(69)90930-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Научный руководящий комитет от имени Группы регистрации Саймона Брума. Риск фатальной ишемической болезни сердца при семейной гиперхолестеринемии. БМЖ. 1991; 303: 893–6. doi: 10.1136/bmj.303.6807.893. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A et al. Мутации, вызывающие семейную гиперхолестеринемию: скрининг 98098 человек из Копенгагенского общего популяционного исследования показал, что распространенность составляет 1 из 217. Eur Heart J. 2016;37:1384–94. doi: 10.1093/eurheartj/ehw028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Pérez de Isla L, Alonso R, Mata N et al. Ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и инсульт при семейной гиперхолестеринемии: информация из реестра SAFEHEART (Испанское когортное исследование семейной гиперхолестеринемии). Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2016;36:2004–16. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.307514. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

31. Jansen AC, van Aalst-Cohen ES, Tanck MW et al. Вклад классических факторов риска в сердечно-сосудистые заболевания при семейной гиперхолестеринемии: данные 2400 пациентов. J Интерн Мед. 2004; 256: 482–90. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01405.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Alonso R, Mata N, Castillo S et al. Сердечно-сосудистые заболевания при семейной гиперхолестеринемии. Влияние типа мутации рецептора липопротеинов низкой плотности и классических факторов риска. Атеросклероз. 2008; 200:315–22. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.12.024. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

33. Umans-Eckenhausen MA, Sijbrands EJ, Kastelein JJ et al. Мутации гена липопротеинов низкой плотности и сердечно-сосудистый риск в большой популяции скрининга генетического каскада. Тираж. 2002; 106:3031–6. doi: 10.1161/01.CIR.0000041253.61683.08. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Alonso R, Andres E, Mata N et al. Уровни липопротеина (а) при семейной гиперхолестеринемии: важный предиктор сердечно-сосудистых заболеваний, не зависящий от типа мутации рецептора ЛПНП. J Am Coll Кардиол. 2014;63:1982–9. doi: 10.1016/j.jacc.2014.01.063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K et al. Группа консенсуса Европейского общества атеросклероза. Липопротеин(а) как сердечно-сосудистый фактор риска: современное состояние. Европейское сердце J. 2010; 31: 2844–53. doi: 10.1093/eurheartj/ehq386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Cuchel M, Bruckert E, Ginsbrg HN et al. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: новые идеи и рекомендации для клиницистов по улучшению выявления и клинического лечения. Документ с изложением позиции Группы консенсуса по семейной гиперхолестеринемии Европейского общества атеросклероза. Европейское сердце J. 2014; 35: 2146–57. дои: 10.1093/eurheartj/ehu274. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Alonso R, Díaz-Díaz JL, Arrieta F et al. Клинические и молекулярные характеристики пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией: информация из реестра SAFEHEART. Дж. Клин Липидол. 2016;10:953–61. doi: 10.1016/j.jacl.2016.04.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. De Groot E, Hovingh GK, Wiegman A et al. Измерение толщины артериальной стенки как суррогатный маркер атеросклероза. Тираж. 2004;109: 33–8. doi: 10.1161/01.CIR.0000131516.65699.ba. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Junyet M, Gilabert R, Zambón D et al. Бедренный атеросклероз при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2008; 28: 580–6. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.153841. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Caballero P, Alonso R, Rosado P et al. Выявление субклинического атеросклероза при семейной гиперхолестеринемии с использованием неинвазивных методов визуализации. Атеросклероз. 2012; 222:468–72. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.02.043. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

41. Мин Дж, Шоу Л, Берман Д. Современное состояние коронарной компьютерной томографии ангиографии. J Am Coll Кардиол. 2010;55:957–65. doi: 10.1016/j.jacc.2009.08.087. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Miname MH, Ribeiro MS, Parga Filho J et al. Оценка субклинического атеросклероза с помощью компьютерной томографии коронароангиографии и его связи с факторами риска семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз. 2010; 213:486–91. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

43. Neefjes LA, Ten Kate GJ, Alexia R et al. Ускоренный субклинический коронарный атеросклероз у больных семейной гиперхолестеринемией. Атеросклероз. 2011; 219:721–7. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.052. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Huigen R, Hutten BA, Kindt I et al. Дискриминационная способность LDL-C идентифицировать пациентов с семейной гиперхолестеринемией: перекрестное исследование с участием 26 406 человек, протестированных на генетическую СГ. Circ Cardiovasc Genet. 2012; 5: 354–9.. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.962456. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Campagna F, Martino F, Bifolco M et al. Выявление семейной гиперхолестеринемии в когорте детей с гиперхолестеринемией: результаты семейного и ДНК-скрининга. Атеросклероз. 2008; 196: 356–64. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.11.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Civeira F, Castillo S, Alonso R et al. Ксантомы сухожилий при семейной гиперхолестеринемии связаны с сердечно-сосудистым риском независимо от мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности. Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2005;25:1960–5. doi: 10.1161/01.ATV.0000177811.14176.2b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Oosterveer D, Versmissen J, Yazdanpanah M et al. Различия в характеристиках и риске сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с семейной гиперхолестеринемией с ксантомами сухожилий и без них: систематический обзор и метаанализ. Атеросклероз. 2009; 207:311–7. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.04.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Bourbon M, Alves AC, Alonso R et al. Мутационный анализ и соотношение генотип-фенотип при семейной гиперхолестеринемии: регистр SAFEHEART. Атеросклероз. 2017; 262:8–13. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.04.002. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

49. Goldberg A, Hopkins P, Toth P et al. Семейная гиперхолестеринемия: скрининг, диагностика и лечение педиатрических и взрослых пациентов, клиническое руководство группы экспертов Национальной липидной ассоциации по семейной гиперхолестеринемии. Дж. Клин Липидол. 2011;5:С1–8. doi: 10.1016/j.jacl.2011.04.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Starr B, Hadfield SE, Hutten BA et al. Разработка чувствительных и специфичных возрастных и гендерных пороговых значений холестерина липопротеинов низкой плотности для диагностики родственников первой линии с семейной гиперхолестеринемией в каскадном тестировании. Clin Chem Lab Med. 2008;46:791–803. doi: 10.1515/CCLM.2008.135. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Семейная гиперхолестеринемия – Отчет о второй консультации ВОЗ. Женева: Всемирная организация здравоохранения;: 1999. Всемирная организация здравоохранения. [Google Scholar]

52. Wiegamn A, Rodenburg J, de Jongh S et al. Семейный анамнез и сердечно-сосудистый риск при семейной гиперхолестеринемии. Данные более 1000 детей. Тираж. 2003; 107:1473–8. doi: 10.1161/01.CIR.0000058166.99182.54. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

53. Kusters DM, de Beaufort C, Widhalm K et al. Детский скрининг на гиперхолестеринемию в Европе. Арч Дис Чайлд. 2012; 97: 272–6. doi: 10.1136/archdischild-2011-300081. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Watts G, Sulivan D, Poplawski N et al. Семейная гиперхолестеринемия: модель лечения из Австралазии. Атеросклероз. 2011;12:с221–63. doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2011.06.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Descamps O, Tenoutasse S, Stephenne X et al. Ведение семейной гиперхолестеринемии у детей и молодых людей: консенсусный документ, разработанный группой липидологов, кардиологов, педиатров, диетологов, гастроэнтерологов, врачей общей практики и организации пациентов. Атеросклероз. 2011; 218: 272–80. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.016. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

56. Humphries SE, Norbury G, Leigh S et al. В чем польза тестирования ДНК у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Текущее мнение Липидол. 2008; 19: 362–8. doi: 10.1097/MOL.0b013e32830636e5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Civeira F, Ros E, Jarauta E et al. Сравнение генетического и клинического диагноза семейной гиперхолестеринемии. Ам Джей Кардиол. 2008; 102:1187–93. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.06.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Umans-Eckenhausen MA, Defesche JC, Sijbrands EJ et al. Обзор первых 5 лет скрининга семейной гиперхолестеринемии. Ланцет. 2001; 357: 165–8. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03587-X. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

59. Damgaard D, Larsen ML, Nissen PH et al. Связь молекулярно-генетического анализа с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии в датской популяции. Атеросклероз. 2005; 180:155–60. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.12.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Khera A, Won HH, Peloso G et al. Диагностическая ценность и клиническая ценность секвенирования генов семейной гиперхолестеринемии у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией. J Am Coll Кардиол. 2016; 67: 2578–89. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.520. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Huijgen R, Kindt I, Defesche JC et al. Сердечно-сосудистый риск в отношении функциональности вариантов последовательности в гене, кодирующем рецептор липопротеинов низкой плотности: исследование среди 29 365 человек, протестированных на 64 специфических варианта последовательности рецептора липопротеинов низкой плотности. Европейское сердце J. 2012; 33: 2325–30. doi: 10.1093/eurheartj/ehs038. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Mata N, Alonso R, Badimon L et al. Клинические характеристики и оценка лечения ЛПНП-холестеролом в лонгитюдном когортном исследовании испанской семейной гиперхолестеринемии (SAFEHEART). Здоровье липидов Дис. 2011;10:94. doi: 10.1186/1476-511X-10-94. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Neil HA, Hammond T, Huxley R et al. Степень недиагностированной семейной гиперхолестеринемии в рутинной практике: проспективное регистрационное исследование: BMJ. 2000;321:148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

64. Leren T, Finbourd T, Manshaus T et al. Диагностика семейной гиперхолестеринемии в общей практике с использованием клинико-диагностических критериев или генетического тестирования в рамках каскадного генетического скрининга. Сообщество Генет. 2008; 11:26–35. дои: 10.1159/000111637. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Лерен Т., Берге К.Е. Субъекты с молекулярно определенной семейной гиперхолестеринемией или семейным дефектом апо В-100 не получают адекватного лечения. ПЛОС Один. 2011;6:e16721. doi: 10.1371/journal.pone.0016721. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Defesche J. Определение проблем семейной гиперхолестеринемии при скрининге семейной гиперхолестеринемии. Дж. Клин Липидол. 2010;4:338–41. doi: 10.1016/j.jacl.2010.08.022. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

67. Mata P, Alonso R, Pérez-Jiménez F. Скрининг семейной гиперхолестеринемии: модель профилактической медицины. Преподобный Эсп Кардиол. 2014; 67: 685–8. doi: 10.1016/j.recesp.2014.01.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Marks D, Wonderling D, Thorogood M et al. Скрининг гиперхолестеринемии по сравнению с выявлением случаев семейной гиперхолестеринемии: систематический обзор и анализ эффективности затрат. Оценка медицинских технологий. 2000; 4:1–123. [PubMed] [Академия Google]

69. Ласаро П., Перес де Исла Л., Уоттс Г.Ф. и соавт. Экономическая эффективность программы каскадного скрининга для раннего выявления семейной гиперхолестеринемии. Дж. Клин Липидол. 2017; 11: 260–71. doi: 10.1016/j.jacl.2017.01.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Wiegman A, Gidding S, Watts G et al. Семейная гиперхолестеринемия у детей и подростков: получение десятилетий жизни за счет оптимизации выявления и лечения. Европейское сердце J. 2015; 36: 2425–37. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Klancar G, Groselj U, Kovac J et al. Универсальный скрининг семейной гиперхолестеринемии у детей. J Am Coll Кардиол. 2015;66:1250–57. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Neil A, Cooper J, Betteridge J et al. Снижение смертности от всех причин, рака и коронарной болезни у получавших статины пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией: проспективное регистрационное исследование. Европейское сердце J. 2008; 29: 2625–33. doi: 10.1093/eurheartj/ehn422. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Kroon AA, Aengevaeren WR, van der WT et al. Исследование регрессии атеросклероза с аферезом ЛПНП (LAARS). Влияние агрессивного липидоснижающего лечения на коронарный атеросклероз по сравнению с традиционным. Тираж. 1996; 93: 1826–35. doi: 10.1161/01.CIR.93.10.1826. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Smilde TJ, van Wissen S, Awollersheim H et al. Влияние агрессивного снижения липидов по сравнению с обычным снижением липидов на прогрессирование атеросклероза при семейной гиперхолестеринемии (АСАП): проспективное рандомизированное двойное слепое исследование. Ланцет. 2001; 357: 577–81. doi: 10.1016/S0140-6736(00)04053-8. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

75. Алонсо Р., Мата П., Де Андрес Р. и другие. Устойчивое долгосрочное улучшение функции артериального эндотелия у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших симвастатин. Атеросклероз. 2001; 157: 423–9. doi: 10.1016/S0021-9150(00)00733-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Galema-Boers AM, Lenzen MJ, Engelkes SR et al. Сердечно-сосудистый риск у пациентов с семейной гиперхолестеринемией при использовании оптимальной гиполипидемической терапии. Дж. Клин Липидол. 2018;12:409–16. doi: 10.1016/j.jacl.2017.12.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN et al. Оценка снижения уровня холестерина в лечении пациентов с семейной гиперхолестеринемией: крупное перекрестное исследование в Нидерландах. Атеросклероз. 2010; 209:189–94. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Perez de Isla L, Alonso R, Watts G et al. Достижение целей лечения холестерина ЛПНП у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. 5-летнее наблюдение за реестром SAFEHEART. J Am Coll Кардиол. 2016;67:1278–85. doi: 10.1016/j.jacc.2016.01.008. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

79. Перес де Исла Л., Алонсо Р., Мата Н. и др. БЕЗОПАСНОЕ СЕРДЦЕ следователи. Прогнозирование сердечно-сосудистых событий при семейной гиперхолестеринемии: регистр SAFEHEART. Тираж. 2017; 135:2133–44. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.116.024541. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD et al. Рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов по лечению дислипидемии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний – резюме. Эндокр Практ. 2017;23:479–97. doi: 10.4158/EP171764.APPGL. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Watts GF, Gidding S, Wierzbicki AS et al. Интегрированное руководство по лечению семейной гиперхолестеринемии от Международного фонда FH. Int J Кардиол. 2014; 171:309–25. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.11.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Saltijeral A, Pérez de Isla L, Alonso R et al. Достижение углей лечения холестерина ЛПНП у детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией. Последующий реестр SAFEHEART. Преподобный Эсп Кардиол. 2017;70:444–50. doi: 10.1016/j.recesp.2016.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

83. van der Graaf A, Cuffie-Jackson C, Vissers MN et al. Эффективность и безопасность совместного применения эзетимиба и симвастатина у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. J Am Coll Кардиол. 2008; 52:1421–9. doi: 10.1016/j.jacc.2008.09.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Huijgen R, Abbink EJ, Bruckert E et al. Добавление колесевелама к комбинированной терапии со статинами и эзетимибом у пациентов с семейной гиперхолестеринемией: 12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Клин Тер. 2010;32:615–25. doi: 10.1016/j.clithera.2010.04.014. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

85. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH et al. Вариации последовательности в PCSK9, низкий уровень ЛПНП и защита от ишемической болезни сердца. N Engl J Med. 2006; 354:1264–72. doi: 10.1056/NEJMoa054013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Raal F, Stein E, Dufour R et al. Ингибирование PCSK9 эволокумабом (AMG145) при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (RUTHERFORD-2): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2015; 385:331–40. дои: 10.1016/S0140-6736(14)61399-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

87. Kastelein JJ, Ginsberg H, Langslet G et al. ODYSSEY FH I и FH II: 78-недельные результаты лечения алирокумабом у 735 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское сердце J. 2015; 36: 2996–3003. doi: 10.1093/eurheartj/ehv370. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

88. Raal F, Hovingh GK, Blom D et al. Длительное лечение эволокумабом, добавленным к традиционной лекарственной терапии, с аферезом или без него, у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией: промежуточный анализ подмножества открытого исследования TAUSSIG. Ланцет Диабет Эндокринол. 2017; 5: 280–90. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30044-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Эволокумаб и клинические исходы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. N Engl J Med. 2017; 376:1713–22. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Стег Г., Шварц Г.Г., Шарек М. Исследование ODYSSEY OUTCOMES: главные результаты Алирокумаб у пациентов после острого коронарного синдрома. 10 марта 2018 г. Представлено на 67-й научной сессии Американского колледжа кардиологии, Орландо, Флорида, США,

91. Cuchel M, Mehageer EA, du Toit Theron H et al. Эффективность и безопасность микросомального ингибитора триглицеридного белка у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией: открытое исследование фазы 3 с одной группой. Ланцет. 2013; 381:40–6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61731-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Thompson GR, Catapano A, Saheb S et al. Тяжелая гиперхолестеринемия: терапевтические цели и критерии приемлемости для афереза ​​ЛПНП в Европе. Карр Опин Липидол. 2010;21:492–8. doi: 10.1097/MOL.0b013e3283402f53. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Семейная гиперхолестеринемия | CDC

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) — это генетическое заболевание, которым страдает примерно 1 из 250 человек и которое повышает вероятность развития ишемической болезни сердца в более молодом возрасте.

У людей с СГ в крови повышен уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), который иногда называют «плохим холестерином». Наличие слишком большого количества холестерина ЛПНП в крови увеличивает риск развития ишемической болезни сердца или сердечного приступа. Для людей с СГ важны физические упражнения и привычки здорового питания, но часто их недостаточно для снижения уровня холестерина до здорового уровня. Лекарства, такие как статины, необходимы для контроля уровня холестерина. Если у вас СГ, раннее обнаружение заболевания и его лечение могут снизить риск сердечных заболеваний примерно на 80%. Если у вашего ребенка диагностирована СГ, может потребоваться терапия статинами в детстве, часто начиная с 8-10 лет.

Как узнать, есть ли у меня семейная гиперхолестеринемия?

Одним из основных признаков СГ является уровень холестерина ЛПНП более 190 мг/дл у взрослых (и более 160 мг/дл у детей). Кроме того, у большинства людей с СГ в семейном анамнезе были ранние болезни сердца или сердечные приступы. В некоторых случаях повышенный уровень ЛПНП обнаруживается при рутинном скрининге уровня холестерина в крови. Если у вас есть семейная история болезни сердца или СГ и вы не проходили скрининг холестерина, ваш врач может назначить скрининг липидов, который измеряет количество холестерина и липидов в вашей крови.

Ваш врач может обнаружить физические признаки СГ во время клинического осмотра, хотя эти признаки есть не у всех больных СГ. Эти физические признаки СГ возникают при накоплении избыточного холестерина в различных частях тела:

• Шишки или припухлости на коленях, суставах или локтях
• Опухание или болезненность ахиллова сухожилия
• Желтоватые области вокруг глаз
• Беловато-серый цвет в форме полумесяца на внешней стороне роговицы

Если ваш врач подозревает, что у вас СГ, он или она может направить вас на генетическое консультирование и обследование на СГ.

Генетика семейной гиперхолестеринемии

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) может быть вызвана наследственными изменениями (мутациями) в генах LDLR , APOB и PCSK9 , которые влияют на то, как организм регулирует и удаляет холестерин из крови.