Cd4 лимфоциты: CD4+ Т-лимфоциты, % и абсолютное количество (Т-хелперы, CD4+ T-cells, Percent and Absolute)

Что такое CD4

Наверное, абсолютно любой ВИЧ-положительный человек знает, что такое CD4. Ну, или хотя бы слышал про это.

Тем же, кто впервые столкнулся с этим понятием, мы постараемся максимально подробно рассказать про то, что же это такое. Зачем нужны CD4 в нашем организме. И почему, чем их меньше, тем больше в организме разных болезней.

Начать следует, пожалуй, с того, что CD4 клетки – это один из видов Т-лимфоцитов – наиболее важных клеток иммунной системы человеческого организма. Всего существует 3 вида лимфоцитов – B-, T- NK-лимфоциты. Каждая из разновидностей несет в себе особые функции и, при понижении уровня хотя бы одного вида лимфоцитов, человеческий организм становится уязвимым перед возбудителями различных болезней. B-лимфоциты – это «шпионы» нашего организма, они несут в себе информацию о возбудителях различных заболеваний. «Отсканировав» хотя бы один раз чужеродный агент, они запоминают его навсегда. Именно из-за этих «шпионов» у человека вырабатывается иммунитет к тем заболеваниям, которыми он уже переболел, или же к болезням, прививки от которых ему были сделаны. Как правило, B-лимфоцитов в организме около 10-15% от общего числа лимфоцитов. Другой вид лимфоцитов – это NK-лимфоциты – «КГБшники» организма. Они следят за тем, чтобы в организме не было «предателей», т.е. зараженных клеток организма или опухолевых клеток. В случае обнаружения таких «изменников», NK-лимфоциты их уничтожают. Их в организме – 5 — 10%. Ну и самая многочисленная группа лимфоцитов – это T-лимфоциты. Это «солдаты» иммунной системы, их около 80% от общего числа лимфоцитов. Они, как раз и занимаются обнаружением и уничтожением чужеродных нашему организму бактерий, грибков, вирусов.

Поскольку Т-лимфоциты – это самая крупная группа лимфоцитов, и основная функция, которую они выполняют — непосредственная защита организма, то абсолютно логично, что основные направления защиты они тоже делят между собой. Существует 3 группы Т-лимфоцитов: Т-киллеры, Т-хелперы и Т-супрессоры. Т-киллеры – это клетки иммунной системы, которые занимаются непосредственным уничтожением вражеских агентов, которые попадают в человеческий организм. Именно эти клетки убивают вирусы, бактерии, бактериофаги и другие чужеродные микроорганизмы. На поверхностной мембране этого вида Т-лимфоцитов находятся корецепторы CD8. Т-хелперы, как понятно из названия, — помощники. Они усиливают иммунный ответ, а также выступают в роли передатчика информации о чужеродном агенте B-лимфоцитам, которые, в свою очередь, вырабатывают необходимые антитела. Корецептором Т-хелперов как раз и выступает CD4 – мономерный трансмембранный гликопротеин. Наличие данного вида корецепторов и служит отличительной чертой Т-хелперов. Поэтому, говоря про CD4, чаще всего имеются в виду именно Т-лимфоциты вида хелперов. Следующим видом Т-лимфоцитов являются Т-супрессоры. Это лимфоциты, которые отвечают за сдерживание иммунной системы, создают условия, чтобы иммунный ответ был соизмеримой силы, не слишком сильный.

Почему же именно знание о CD4 является наиболее важно в контексте разговора о ВИЧ. В первую очередь потому, что именно эти клетки являются мишенями вируса иммунодефицита человека. ВИЧ внедряется в эти клетки, подменяет генетическую информацию клетки своей. Получается, что клетка CD4 умирает и дает сигнал, чтобы вырабатывалось больше лимфоцитов. А размножившийся в умершей клетке вирус уже готов проникнуть во вновь образованные Т-хелперы. И получается замкнутый круг, с которым иммунитет не может справиться. Таким образом получается, что в начале болезни количество CD4 в организме ВИЧ-положительных даже повышается, и люди с ВИЧ-положительным статусом отмечают, что практически не болеют простудными заболеваниями. Но со временем иммунная система изнашивается, и количество лимфоцитов начинает значительно сокращаться. В нормальном состоянии организма CD4 должно быть около 500 – 1600 клеток. При ВИЧ количество CD4 начинает значительно снижаться и может даже достигнуть 0.

Чем меньше лимфоцитов, тем выше вероятность заболеть теми или иными заболеваниями. Повысить уровень лимфоцитов и снизить вирусную нагрузку можно с помощью антиретровирусной терапии.

Лечение СПИДа в Москве — Симптомы у мужчин и женщин — Методы терапии

19.08.2019

Лечение СПИДа в Москве

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) — это продвинутая стадия инфицирования, возникающая при отсутствии адекватного лечения ВИЧ-инфекции. То есть, после попадания ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) в организм, СПИД развивается далеко не всегда и не сразу. 

После того, как вирус попал в организм человека (это происходит, как правило, при гетеро- и гомосексуальных незащищенных половых контактах или использовании общих игл для введения психоактивных веществ), он начинает размножаться в клетках, которые имеют определенные рецепторы. Преимущественно, это клетки иммунной системы — Т-лимфоциты, макрофаги, клетки Лангерганса, клетки микроглии. Больше всего от воздействия ВИЧ страдают именно Т-лимфоциты, так называемые СD4-клетки, или Т-хелперы. Когда речь идет об иммунном статусе пациента с ВИЧ-инфекцией, обычно выявляют в анализе именно их количество в одном микролитре крови.

Вообще, понятие «иммунный статус» более обширное и включает в себя помимо количества CD4-лимфоцитов еще и их процентное содержание, содержание CD8-лимфоцитов (в абсолютных цифрах и процентах ), а также соотношение CD4 к CD8. Размножение вируса внутри Т-хелперов приводит к их разрушению и постепенному снижению количества. Также, вирус иммунного дефицита человека запускает процессы запрограммированной гибели Т- хелперов. У здорового человека содержание CD4 Т-лимфоцитов в 1 микролитре крови составляет от 600 до 1500 клеток. ВИЧ может вызывать снижение их числа до 300 клеток, до 100 и даже до 0.

Симптомы и возможные осложнения при развитии СПИДа

Коварство ВИЧ-инфекции в том, что длительное время она может протекать без симптомов, даже на поздних стадиях болезни. Однако, такое воздействие ВИЧ не проходит бесследно — постепенно и медленно (обычно в течение нескольких лет) работа иммунной системы нарушается.

Снижение иммунитета является предрасполагающим к развитию инфекций и опухолей. С прогрессированием иммунодефицита чаще развиваются сначала бактериальные и вирусные инфекции, особенно затрагивающие кожу и слизистые, может наблюдаться рецидивирующее грибковое поражение кожи и слизистых (кандидоз, или «молочница»), рецидивирующие герпетические инфекции, распространенное поражение кожи контагиозным моллюском. Затем такие пациенты начинают страдать от поражения внутренних органов также различными видами бактерий, вирусов, грибков.

В случае глубокого нарушения иммунной защиты (наиболее часто при уровне СD4-клеток менее 200 в микролитре) развивается выраженный иммунодефицит, у человека, больного СПИДом, возникают осложнения в виде таких тяжелых инфекций, как:

• Токсоплазмоз;
• Пневмоцистная пневмония;
• ЦМВ-инфекция;
• Генерализованный туберкулез;
• МАК-инфекция;
•  Внелегочная криптококковая инфекция.

Все эти заболевания практически не встречаются у людей с нормальным иммунным ответом. Именно они формируют понятие СПИД и называются СПИД-индикаторными. На этой стадии также повышается риск развития некоторых видов опухолей, например:

• Первичной лимфомы головного мозга;
• Лимфомы Беркитта;
• Саркомы Капоши с поражением внутренних органов;
• Инвазивного рака шейки матки.

Развитие этих заболеваний также опосредованно связано с инфицированием различными вирусами. Например, наличие в организме вируса Эпштейн-Барр (ВЭБ) увеличивает риск лимфомы головного мозга, саркома Капоши развивается на фоне инфицирования вирусом герпеса 8 типа, предрасполагающим к раку шейки матки является инфицирование определенными (онкогенными) генотипами вируса папилломы человека (ВПЧ). А отсутствие адекватного иммунного надзора за данными онкогенными вирусами на фоне сниженной иммунной защиты еще больше повышает риск опухолевых заболеваний и может приводить к развитию СПИДа.

Особенности и методы лечения СПИДа

Такое течение болезни является характерным для пациентов в отсутствие лечения. В случае же, если человек вовремя узнал о своем ВИЧ-положительном статусе, и начал принимать АРТ (антиретровирусную терапию), то его иммунная система не будет подвергаться разрушению, и СПИД при этом не разовьется. Препараты, которые входят в состав АРТ непосредственного влияния на иммунитет не оказывают, они лишь подавляют размножение ВИЧ в организме. Это останавливает развитие болезни, а уже резервы самого организма позволяют поддерживать количество CD4-лимфоцитов на должном уровне, и даже повышать их число (если оно все же успело снизиться до начала лечения).

Таким образом, даже пациент, у которого развилась та или иная оппортунистическая инфекция со временем может повысить свой иммунный статус до тех значений, при которых инфекции и опухоли встречаются не чаще, чем у людей с ВИЧ-отрицательным статусом. Конечно, на это может потребоваться довольно много времени. Несколько месяцев, а иногда и лет может потребоваться на то, чтобы количество CD4 выросло с 50 кл/мкл до 350 кл/мкл и выше. И все это время опасность, что у человека разовьется какая-либо еще оппортунистическая инфекция, сохраняется, хотя и снижается со временем. Потому лучше знать свой ВИЧ-статус, и при положительных результатах анализа начинать терапию сразу же, а не ждать снижения иммунитета и развития СПИДа.

В нашем частном центре H-Clinic в Москве вы сможете пройти полную диагностику и вовремя начать лечение, чтобы не позволить последствиям заболевания разрушить организм. Симптомы СПИДа характерны для мужчин и женщин и особенности их проявления в большей мере зависят от индивидуальных качеств организма пациента. Уточнить стоимость лечения и записаться на консультацию к специалистам клиники можно по телефону +7(499) 588-84-25

Автор: врач-инфекционист Дегтярева Светлана Юрьевна
  

Медицинский редактор: руководитель Университетской клиники, к.м.н., врач-инфекционист Коннов Данила Сергеевич 

Возврат к списку

Оценка показателей клеточного иммунитета. Гематологическое исследование, цены в CMD

Первым исследованием всегда является подсчет лейкоцитарной формулы (см. главу «Гематологические исследования»). Оцениваются как относительные, так и абсолютные значения количества клеток периферической крови.

Определение основных популяций (Т-клетки, В-клетки, натуральные киллеры) и субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т-ЦТЛ). Для первичного исследования иммунного статуса и выявления выраженных нарушений иммунной системы

ВОЗ рекомендовано определение CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, соотношение CD4/CD8. Исследование позволяет определить относительное и абсолютное количество основных популяций лимфоцитов: Т-клетки – CD3, В-клетки – CD19, натуральные киллеры (NK) – CD3- CD16++56+, субпопуляции Т лимфоцитов (Т-хелперы CD3+ CD4+, Т-цитотоксические CD3+ CD8+ и их соотношение).

Метод исследования

Иммунофенотипирование лимфоцитов проводится c использованием моноклональных антител к поверхностным дифференцировочным ангинам на клетках иммунной системы, методом проточной лазерной цитофлуорометрии на проточных цитофлуориметрах.

Выбор зоны анализа лимфоцитов производится по дополнительному маркеру CD45, который представлен на поверхности всех лейкоцитов.

Условия взятия и хранения образцов

Венозная кровь, взятая из локтевой вены, утром, строго натощак, в вакуумную систему до указанной на пробирке метки. В качестве антикоагулянта используется К2ЭДТА. После взятия пробирку с образцом медленно переворачивают 8-10 раз для перемешивония крови с антикоагулянтом. Хранение и транспортировка строго при 18–23°С в вертикальном положении не более 24 ч.

Невыполнение этих условий приводит к некорректным результатам.

Интерпретация результатов

Т-лимфоциты (CD3+ клетки). Повышенное количество свидетельствует о гиперактивности иммунитета, наблюдается при острых и хронических лимфолейкозах. Увеличение относительного показателя встречается при некоторых вырусных и бактериальных инфекциях в начале заболевания, обострениях хронических заболеваний.

Снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов свидетельствует о недостаточности клеточного иммунитета, а именно о недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета. Выявляется при воспалениях разнообразной этиологии, злокачественных новообразованиях, после травмы, операций, инфаркта, при курении, приеме цитостатиков. Повышение их числа в динамике заболевания – клинически благоприятный признак.

В-лимфоциты (CD19+ клетки) Снижение наблюдается при физиологических и врожденных гипогаммаглобулинемиях и агаммаглобулинемиях, при новообразованиях иммунной системы, лечении иммунодепрессантами, острой вирусной и хронической бактериальной инфекциях, состоянии после удаления селезенки.

Увеличение отмечается при аутоиммунных заболеваниях, хронических заболеваниях печени, циррозе, муковисцедозе, бронхиальной астме, паразитарных и грибковых инфекциях. Характерно в период реконвалесценции после перенесенных острых и хронических вирусных и бактериальных инфекций. Выраженное увеличение наблюдается при хроническом В-лимфолейкозе.

NK-лимфоциты с фенотипом CD3-CD16++56+ Натуральные киллеры (NK-клетки) – популяция больших гранулярных лимфоцитов. Они способны лизировать клетки-мишени, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными антигенами, опухолевые клетки, а также другие клетки аллогенного и ксеногенного происхождения.

Увеличение количества NK-клеток связано с активацией антитрансплантационного иммунитета, в некоторых случаях отмечается при бронхиальной астме, встречается при вирусных заболеваниях, повышается при злокачественных новообразованиях и лейкозах, в периоде реконвалесценции.

Снижение наблюдается при врожденных иммунодефицитах, паразитарных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, облучении, лечении цитостатиками и кортикостероидами, стрессе, дефиците цинка.

Т-лимфоциты хелперы с фенотипом CD3+CD4+ Увеличение абсолютного и относительного количества наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, может быть при аллергических реакциях, некоторых инфекционных заболеваниях. Это увеличение свидетельствует о стимуляции иммунной системы на антиген и служит подтверждением гиперреактивных синдромов.

Снижение абсолютного и относительного количества Т-клеток свидетельствует о гипореактивном синдроме с нарушением регуляторного звена иммунитета, является патогномичным признаком для ВИЧ-инфекции; встречается при хронических заболеваниях (бронхитах, пневмониях и т.д.), солидных опухолях.

Т-цитотоксические лимфоциты с фенотипом CD3+ CD8+ Повышение выявляется практически при всех хронических инфекциях, вирусных, бактериальных, протозойных инфекциях. Является характерным для ВИЧ-инфекции. Снижение наблюдается при вирусных гепатитах, герпесе, аутоиммунных заболеваниях.

Соотношение CD4+/CD8+ Исследование соотношения CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) рекомендовано только для мониторинга ВИЧ-инфекции и контроля эффективности АРВ терапии. Позволяет определить абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов, ЦТЛ и их соотношение.

Диапазон значений – 1,2–2,6. Снижение наблюдается при врожденных иммунодефицитах (синдром Ди-Джоржи, Незелофа, Вискотта-Олдрича), при вирусных и бактериальных инфекциях, хронических процессах, воздействии радиации и токсических химических веществ, множественной миеломе, стрессе, снижается с возрастом, при эндокринных заболеваниях, солидных опухолях. Является патогномичным признаком для ВИЧ-инфекции (менее 0,7).

Увеличение значения более 3 – при аутоиммунных заболеваниях, остром Т-лимфобластном лейкозе, тимоме, хроническом Т-лейкозе.

Изменение соотношения может быть связано с количеством хелперов и ЦТЛ у данного пациента. Например, снижение количества CD4+ Т-клеток при острой пневмонии в начале заболевания ведет к снижению индекса, а ЦТЛ при этом могут не измениться.

Для дополнительного исследования и выявления изменений иммунной системы при патологиях требующих оценки наличия острого или хронического воспалительного процесса и степени его активности, рекомендуется включать подсчет количества активированных Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+HLA-DR+ и ТNK–клеток с фенотипом CD3+CD16++56+.

Т-активированные лимфоциты с фенотипом CD3+HLA-DR+ Маркер поздней активации, показатель гиперреактивности иммунитета. По экспрессии данного маркера можно судить о выраженности и силе иммунного ответа. Появляется на Т-лимфоцитах после 3-го дня острого заболевания. При благоприятном течении заболевания снижается до нормы. Увеличение экспрессии на Т-лимфоцитах может быть при многих заболеваниях, связанных с хроническим воспалением. Отмечено его повышение у пациентов с гепатитом С, пневмониями, ВИЧ-инфекцией, солидными опухолями, аутоиммунными заболеваниями.

ТNK-лимфоциты с фенотипом CD3+CD16++CD56+ Т-лимфоциты, несущие на своей поверхности маркеры CD16++ CD 56+. Эти клетки имеют свойства как Т-, так и NK-клеток. Исследование рекомендовано как дополнительный маркер при острых и хронических заболеваниях.

Снижение их в периферической крови может наблюдаться при различных органоспецифических заболеваниях и системных аутоиммунных процессах. Увеличение отмечено при воспалительных заболеваниях разной этиологии, опухолевых процессах.

Исследование ранних и поздних маркеров активации Т-лимфоцитов (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) дополнительно назначают для оценки изменений ИС при острых и хронических заболеваниях, для диагностики, прогноза, мониторинга течения заболевания и проводимой терапии.

Т-активированные лимфоциты с фенотипом CD3+CD25+, рецeптор к ИЛ2 CD25+ – маркер ранней активации. О функциональном состоянии Т-лимфоцитов (CD3+) свидетельствует количество экспрессирующих рецепторов к ИЛ2 (CD25+). При гиперактивных синдромах количество этих клеток возрастает (острые и хронические лимфолейкозы, тимома, отторжение трансплантата), кроме того, повышение их может свидетельствовать о ранней стадии воспалительного процесса. В периферической крови их можно выявить в первые три дня болезни. Снижение числа этих клеток может наблюдаться при врожденных иммунодефицитах, аутоиммунных процессах, ВИЧ-инфекции, грибковых и бактериальных инфекциях, ионизирующей радиации, старении, отравлении тяжелыми металлами.

Т-цитотоксические лимфоциты с фенотипом CD8+CD38+ Присутствие CD38+ на ЦТЛ лимфоцитах отмечено у пациентов с разными заболеваниями. Информативный показатель при ВИЧ-инфекции, ожоговой болезни. Увеличение числа ЦТЛ с фенотипом CD8+CD38+ наблюдается при хронических воспалительных процессах, онкологических и некоторых эндокринных заболеваниях. При проведении терапии показатель снижается.

Субпопуляция натуральных киллеров с фенотипом CD3- CD56+ Молекула CD56 – адгезивная молекула, широко представленная в нервной ткани. Кроме натуральных киллеров, экспрессируется на многих типах клеток, в том число на Т-лимфоцитах.

Увеличение данного показателя свидетельствуют о расширении активности специфического клона клеток киллеров, которые имеют меньшую цитолитическую активность, чем NK-клетки с фенотипом CD3- CD16+. Количество этой популяции возрастает при гематологических опухолях (ЕК-клеточная или Т-клеточная лимфома, плазмоклеточная миелома, апластическая крупноклеточная лимфома), хронических заболеваниях, некоторых вырусных инфекциях.

Снижение отмечается при первичных иммунодефицитах, вирусных инфекциях, системных хронических заболеваниях, стрессе, лечении цитостатиками и кортикостероидами.

Рецептор CD95+ – один из рецепторов апоптоза. Апоптоз – сложный биологический процесс, необходимый для удаления из организма поврежденных, старых и инфицированных клеток. Рецептор CD95 экспрессируется на всех клетках иммунной системы. Он играет важную роль в контроле функционирования иммунной системы, так как является одним из рецепторов апоптоза. Его экспрессия на клетках определяет готовность клеток к апоптозу.

Снижение доли CD95+-лимфоцитов в крови пациентов свидетельствует о нарушении эффективности последнего этапа выбраковки дефектных и инфицированных собственных клеток, что может привести к рецидиву заболевания, хронизации патологического процесса, развитию аутоиммунных заболеваний и повышению вероятности опухолевой трансформации (к примеру, рака шейки матки при папилломотозной инфекции). Определение экспрессии CD95 имеет прогностическое значение при миело- и лимфопролифератиных заболеваниях.

Повышение интенсивности апоптоза наблюдается при вирусных заболеваниях, септических состояниях, при употреблении наркотических средств.

Активированные лимфоциты CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Тест отражает функциональное состояние Т-лимфоцитов и рекомендован для контроля за течением заболевания и контроля иммунотерапии при воспалительных заболеваниях разной этиологии.

CD4+ Т-лимфоциты, % и абсолютное количество (Т-хелперы, CD4+ T-cells, Percent and Absolute)

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения иммунофенотипирование (проточная цитофлуориметрия, безотмывочная технология).

Тест используют для мониторинга течения и контроля терапии иммунодефицитных состояний.

Наличие CD4 характерно для хелперных Т-лимфоцитов (поэтому их обозначают как CD3+CD4+ лимфоциты, или CD4+ Т-клетки). Информацию об основных субпопуляциях лимфоцитов см. также в описании теста №4192. 

Мониторинг относительного и в особенности абсолютного содержания Т-хелперов крайне важен для пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в том числе при развитии у них синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Абсолютное содержание CD4+ Т-клеток является одним из основных критериев, по которым определяют тяжесть течения ВИЧ-инфекции и классифицируют ее стадию. Исходя из уровня CD4+ Т-лимфоцитов, принимают решение о назначении препаратов специфической антиретровирусной терапии, необходимости проведения терапевтической профилактики оппортунистических инфекций, а также судят об эффективности лечения. 

В острой фазе ВИЧ-инфекции, в стадии виремии, происходит резкое снижение CD4+ Т-лимфоцитов за счет прямого лизирующего действия вируса и нарастание числа копий вирусной РНК в крови.6/л характеризуется развитием тяжелых, угрожающих жизни вторичных заболеваний (проявлением синдрома приобретенного иммунодефицита – СПИДа).

Исследование субпопуляции CD3+ CD4- CD8- даблнегативных Т-лимфоцитов у пациентов после трансплантации почки | Зыблева

1. Gao JF, McIntyre MS, Juvet SC, Diao J, Li X, Vanama RB, et al. Regulation of antigen-expressing dendritic cells by double negative regulatory T cells. Eur J Immunol. 2011;41(9):2699– 708. PMID: 21660936 https://doi.org/10.1002/eji.201141428

2. Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat Rev Immunol. 2010;10(7):490–500. PMID: 20559327 https://doi.org/10.1038/nri2785

3. Zhang Z, Yang L, Young K, DuTempl e B, Zhang L. Identification of a previously unknown antigen-specific regulatory T cell and its mechanism of suppression. Nat Med. 2000;6(7):782–789. https://doi.org/10.1038/77513

4. Brandt D, Hedrich CM. TCR(+) CD3(+)CD4(-)CD8(-) (double negative) T cells in autoimmunity. Autoimmun Rev. 2018;17(4):422–430. PMID: 29428806 https://doi.org/10.1016/j. autrev.2018.02.001

5. Ford MS, Chen W, Wong S, Li C, Vanama R, Elford AR, et al. Peptide-activated double-negative T cells can prevent autoimmune type-1 diabetes development. Eur J Immunol. 2007;37(8):2234– 41. PMID: 17578845 https://doi.org/10.1002/eji.200636991

6. Chen W, Ford MS, Young KJ, Cybulsky MI, Zhang L. Role of double-negative regulatory T cells in long-term cardiac xenograft survival. J Immunol. 2003;170(4):1846–53. PMID: 12574350 https://doi.org/10.4049/jimmunol.170.4.1846

7. Voelkl S, Gary R, Mackensen A. Characterization of the immunoregulatory function of human TCR-+ CD4- CD8- double-negative T cells. Eur J Immunol. 2011;41(3):739–48. PMID: 21287552 https://doi.org/10.1002/eji.201040982

8. Zhang D, Yang W, Degauque N, Tian Y, Mikita A, Zheng XX. New differentiation pathway for double-negative regulatory T cells that regulates the magnitude of immune responses. Blood. 2007;109(9):4071–9. PMID: 17197428 https://doi.org/10.1182/blood-2006-10- 050625

9. Chen W, Zhou D, Torrealba JR, Waddell TK, Grant D, Zhang L. Donor lymphocyte infusion induces long-term donor-specific cardiac xenograft survival through activation of recipient double-negative regulatory T cells. J Immunol. 2005;175(5):3409–16. PMID: 16116235 https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.5.3409

10. Hillhouse EE, Beauchamp C, ChabotRoy G, Dugas V, Lesage S. Interleukin-10 limits the expansion of immunoregulatory CD4-CD8- T cells in autoimmuneprone non-obese diabetic mice. Immunol Cell Biol. 2010;88(8):771–80. PMID: 20603635 https://doi.org/10.1038/icb.2010.84

11. Zhang ZX, Ma Y, Wang H, Arp J, Jiang J, Huang X, et al. Double-negative T cells, activated by xenoantigen, lyse autologous B and T cells using a perforin/granzyme-dependent, FasFas ligand-independent pathway. J Immunol. 2006;177(10):6920–9. PMID: 17082607 https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.10.6920

12. Chen W, Diao J, Stepkowski SM, Zhang L. Both infiltrating regulatory T cells and insufficient antigen presentation are involved in long-term cardiac xenograft survival. J Immunol. 2007;179(3):1542–8. PMID: 17641020 https://doi.org/10.4049/jimmunol.179.3.1542

13. Chen W, Ford MS, Young KJ, Zhang L. Infusion of in vitro-generated DN T regulatory cells induces permanent cardiac allograft survival in mice. Transplant Proc. 2003;35(7):2479–80. PMID: 14611991 https://doi.org/10.1016/j. transproceed.2003.08.030

14. Young KJ, DuTemple B, Phillips MJ, Zhang L. Inhibition of graft-versus-host disease by double-negative regulatory T cells. J Immunol. 2003;171(1):134– 41. PMID: 12816991 https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.1.134

15. McIver Z, Serio B, Dunbar A, O’Keefe CL, Powers J, Wlodarski M, et al. Double-negative regulatory T cells induce allotolerance when expanded after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2008;141(2):170–8. PMID: 18318770 https://doi.org/10.1111/j.1365-2141

16. Young KJ, Kay LS, Phillips MJ, Zhang L. Antitumor activity mediated by double-negative T cells. Cancer Res. 2003;63(22):8014–21. PMID: 14633734.

17. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008;133(5):775– 787. PMID: 18510923 https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.009

18. Chen W, Ford MS, Young KJ, Zhang L. The role and mechanisms of double negative regulatory T cells in the suppression of immune responses. Cell Mol Immunol. 2004;1(5):328–35. PMID: 16285891.

19. Ford McIntyre MS1, Gao JF, Li X, Naeini BM, Zhang L. Consequences of double negative regulatory T cell and antigen presenting cell interaction on immune response suppression. Int Immunopharmacol. 2011;11(5):597– 603. https://doi.org/10.1016/j. intimp.2010.11.015

20. Cantaluppi V, Dellepiane S, Tamagnone M, Medica D, Figliolini F, Messina M, et al. Neutrophil gelatinase associated lipocalin is an early and accurate biomarker of graft function and tissue regeneration in kidney transplantation from extended criteria donors. PLoS One. 2015;10(6):e0129279. PMID: 26125566 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0129279

21. Massart A, Ghisdal L, Abramo wicz M, Abramowicz D. Operational tolerance in kidney transplantation and associated biomarkers. Clin Exp Immunol. 2017;189(2):138–157. PMID: 28449211 https://doi.org/10.1111/cei.12981

Что происходит в организме человека после заражения ВИЧ?

Что происходит в организме человека после заражения ВИЧ?

Иммунная система нашего организма представлена органами и клетками, расположенными по всему телу. Лимфоциты, являясь частью иммунной системы и обладая специфичностью, способны создавать и хранить иммунную память о возбудителе инфекционной болезни. Лимфоциты-Т4 (или CD4 Т-клетки) распознают чужеродные вещества или микроорганизмы, проникающие в наш организм, при этом запоминая их. При повторном попадании в наш организм этих чужеродных субстанций, белые клетки крови способны их распознавать, блокируя их разрушительное воздействие и уничтожать.

Поражение иммунной системы ВИЧ начинает именно с разрушения лимфоцитов-Т4. Также иммунная система содержит клетки, называемые Т8 (СВ8 Т-клетки). Эти лимфоциты «выключают» иммунную систему человека после того, как она завершила работу по борьбе с инфекцией. Обычно у здорового человека клеток СD4 в два раза больше, чем клеток CD8. И соотношение этих клеток (CD4/CD8) в норме превышает 1. У больного СПИДом часто соотношение этих клеток бывает противоположным. Это значит, что в организме содержится слишком мало клеток CD4 для того, чтобы победить инфекцию, и слишком много клеток, которые заставляют борющуюся с инфекцией иммунную систему прекратить свою работу (CD4/CD8 менее 1). Это одна из главных причин, почему у больных СПИДом развивается так много других инфекций и болезней.

В течение первых нескольких недель после проникновения в организм, ВИЧ стремительно размножается. В ответ на внедрение вируса в организм, у человека начинают вырабатываться антитела к ВИЧ. Ранние антитела появляются к концу первого месяца, поздние к концу 3-го, реже к 6-му месяцу. Этот период называется «периодом окна», а точнее «периодом серонегативного окна», потому что в этот период (в среднем до 3-х месяцев) тест на ВИЧ будет отрицательный. 

Тест на ВИЧ проводится методом ИФА и ориентирован на выявление антител и антигена. Отрицательный или негативный результат говорит о том, что антител не обнаружено. При этом ВИЧ очень быстро размножается в организме человека. И риск передать ВИЧ при сексуальном контакте или через кровь очень высокий. 

У многих людей в первый год после заражения развивается острое заболевание с повышением температуры, увеличением лимфатических узлов. Иногда острая ВИЧ-инфекция может протекать как бронхит или пневмония, краснуха или в виде высыпаний на коже. Такое состояние у ВИЧ-инфицированного может продолжаться около двух недель, а затем состояние на фоне лечения основных симптомов нормализуется. Но на основании этих признаков нельзя сказать, что человек ВИЧ-инфицированный, т.к. перечисленные симптомы являются общими для многих заболеваний, например — обычной простуды.

В следующие месяцы или даже годы у большинства ВИЧ-инфицированных не проявляется никаких симптомов; этот «спокойный» период инфекции называется латентным или бессимптомным. Позже число CD4-клеток уменьшается, и инфицированные люди становятся восприимчивыми к целому ряду различных инфекций из-за поражения их иммунной системы. Бессимптомный период продолжается достаточно долго и протекает по-разному, а длительность его у разных людей колеблется от 4 месяцев до 12 лет и более. Длительность его зависит от индивидуальных особенностей человека, от образа жизни, который он ведет и от многих других факторов. Обычно продолжительность бессимптомного периода составляет около 5-7 лет.

Если в этот период не было начато лечение ВИЧ-инфекции, то у человека с ВИЧ наступает период, когда подавленный вирусом иммунитет больше не может выполнять свою защитную функцию. Тогда у ВИЧ-позитивного человека могут развивать заболевания, которые называют вторичными (первичным является ВИЧ-инфекция). Эти заболевания протекают вначале как бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых оболочек и кожных покровов, позже развивается поражение внутренних органов. Одним из серьезных заболеваний для людей, живущих с ВИЧ является туберкулез. Если лечение так и не начинается, количество CD4 клеток становится менее 200, такое состояние угрожает жизни человека. Могут развиваться поражения нервной системы, онкологические заболевания, в т.ч. саркома Капоши — злокачественная опухоль кожи и сосудов.  

Заключительная стадия развития ВИЧ-инфекции — это СПИД или терминальная стадия. Эта стадия была введена в клиническую классификацию ВИЧ-инфекции в 1989г., когда высокоактивной АРТ ещё не существовало и, несмотря на адекватную (по тем временам) терапию, имеющиеся у болеющих вторичные заболевания приобретали необратимый характер, и пациент погибал в течение нескольких месяцев после их развития. В настоящее время даже у пациентов с уровнем CD4, близким к нулю, и тяжёлыми вторичными заболеваниями, лечение ВИЧ-инфекции не является бесперспективным. 

Российская клиническая классификация ВИЧ-инфекции

1. Стадия инкубации.

2. Стадия первичных проявлений.

Варианты течения:

А. Бессимптомное;

Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний;

В. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями.

3. Субклиническая стадия.

4. Стадия вторичных заболеваний.

4А. Потеря массы тела менее 10%, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых, повторные фарингиты, синуситы, опоясывающий лишай.

Фазы:

— прогрессирование на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ;

— ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).

4Б. Потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более мес, повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних

органов, локализованная саркома Капоши, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай.

Фазы:

— прогрессирование на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ;

— ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).

4В. Кахексия. Генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, в том числе: кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, лёгких; пневмоцистная пневмония; злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы.

Фазы:

— прогрессирование на фоне отсутствия АРТ, на фоне АРТ;

— ремиссия (спонтанная, после АРТ, на фоне АРТ).

5. Терминальная стадия.

«Наивные» CD4 лимфоциты/клетки памяти (CD45 PC5/CD4 FITC /CD45RA PE, CD45 PC5/CD4 FITC/CD45RO PE)

Исследование субпопуляций лимфоцитов – это оценка иммунного статуса пациента. Подобные исследования обычно назначаются лицам, часто переносящим ОРВИ и другие «простудные» заболевания, а также больным хроническими инфекционными заболеваниями, такими как ВИЧ, герпес, гепатиты и др.

Количественное определение подмножеств лимфоцитов также полезно при оценке пациентов с первичными иммунодефицитами всех возрастов (включая скрининг новорожденных на тяжелый комбинированный иммунодефицит), при мониторинге после иммуносупрессивной терапии в целях трансплантации или любого другого соответствующего клинического состояния, при котором используется иммуномодулирующее лечение.

Что показывает анализ крови на субпопуляции лимфоцитов («наивные» лимфоциты и клетки памяти)?

Исследование относительного количества «наивных» CD4 лимфоцитов (CD4+CD45RA+), клеток памяти (CD4+CD45R0+) и их соотношения обычно назначают при острых и хронических инфекционных заболеваниях.

CD45 называют общим лейкоцитарным антигеном, учитывая его общую экспрессию в подавляющем большинстве клеток гематолимфоидного происхождения. Экспрессия CD45 очень специфична и довольно чувствительна для клеток гематолимфоидного происхождения, таким образом, отличая лимфому/лейкоз от других новообразований. Основным исключением является классическая лимфома Ходжкина, в которой экспрессия CD45 отсутствует. CD45RO экспрессируется на эффекторных Т-клетках, Т-клетках памяти, В-клетках, моноцитах и макрофагах.

«Наивные» Т-клетки непрерывно циркулируют через лимфатические узлы и при распознавании специфического антигена подвергаются активации. Из-за своего «антиген-неопытного» состояния «наивные» Т-клетки нуждаются в активации более мощными антиген-презентирующими клетками. Т-клетки могут быть подразделены на «наивные» и клетки памяти на основе экспрессии маркеров клеточной поверхности, таких как CD45RA и CD45RO.

Т-клетки памяти – это антиген-опытные клетки, которые присутствуют в большем количестве, чем антиген-специфические предшественники, и могут более эффективно и быстро реагировать на специфический антиген. Т-клетки памяти могут поддерживать свои популяции независимо от антигена путем гомеостатической пролиферации в ответ на цитокины. Т-клетки памяти особенно важны для поддержания иммунной компетентности, поскольку они связаны с быстрой и эффективной реакцией на патогены.

Показания к назначению анализа крови на субпопуляции лимфоцитов

• оценка риска инфекционных заболеваний
• оценка пациентов с клеточными или комбинированными первичными иммунодефицитами
• оценка восстановления Т-клеток после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, химиотерапии, биологической терапии, иммуносупрессии или иммуномодуляторной терапии
• оценка пациентов с аутоиммунными заболеваниями
• оценка ВИЧ-положительных пациентов
• оценка Т-клеточной иммунной компетентности (наличие памяти и активированных Т-клеток) у пациентов с рецидивирующими инфекциями

Что такое Т-клетки CD4 и почему они важны?

Т-клетки — это подмножество белых кровяных телец, которые играют важную роль в иммунной системе организма. CD4, напротив, представляет собой тип белка, обнаруженного на определенных иммунных клетках, таких как Т-клетки, макрофаги и моноциты.

CD4 T-клетки считаются «вспомогательными» клетками, потому что они не нейтрализуют инфекции, а скорее запускают реакцию организма на инфекции. В ответ CD8 T-клетки, классифицированные как таковые из-за типа белка на их поверхности, играют часть клеток-киллеров, производящих вещества (антитела), которые помогают бороться с вирусами и другими чужеродными захватчиками.

Sciepro / Getty Images

Роль CD4 Т-клеток в ВИЧ-инфекции

Одна из загадок ВИЧ-инфекции заключается в том, что те самые клетки, которые должны инициировать иммунную защиту, являются теми же самыми клетками, на которые нацелено инфицирование ВИЧ. Как ретровирус, ВИЧ должен инфицировать определенные клетки-хозяева, чтобы копировать себя. Клетки CD4 являются основными мишенями для этого в ходе инфекции.

Во время инфекции ВИЧ прикрепляется к этим клеткам-помощникам, опустошая свой генетический материал внутри, так что генетическое кодирование хозяина может быть изменено для производства других вирионов ВИЧ.При этом клетка CD4-хозяина погибает. Способность инфицированного человека вызывать иммунную защиту постепенно истощается до такой степени, что его организм остается открытым для оппортунистических инфекций.

Динамика ВИЧ такова, что «убийственные» CD8 Т-клетки все чаще остаются слепыми при прогрессирующей инфекции и в конечном итоге становятся неспособными справиться с растущей популяцией ВИЧ (если судить по вирусной нагрузке).

Если не лечить ВИЧ-инфекцию, во всех случаях, кроме редких, иммунная система полностью разрушается (или оказывается под угрозой).

Типы CD4 Т-клеток

Чаще всего мы склонны думать о Т-лимфоцитах CD4 как об одном типе клеток. Фактически, только в середине 1980-х ученые начали идентифицировать различные подмножества с разными функциями.

Некоторые из них важны для активации макрофагов и дендритных клеток во время начальной инфекции, в то время как другие направляют иммунную защиту при индивидуальном столкновении с паразитическими организмами, бактериями или вирусами.

К ним относятся подтипы, называемые Т-хелпером 1, Т-хелпером 2, Т-хелпером 9, Т-хелпером 17, регуляторными Т-клетками и фолликулярными Т-хелперами, каждый из которых секретирует различные типы веществ, помогающих нейтрализовать вирусы.

Диагностическая ценность CD4 Т-клеток

Измеряя, сколько функционирующих клеток CD4 циркулирует в крови, врач может определить состояние иммунной системы человека. Простой анализ крови, называемый подсчетом CD4, позволяет оценить количество функционирующих клеток CD4 в кубическом миллиметре крови. Чем выше количество CD4, тем сильнее иммунная функция.

У здорового взрослого человека нормальное количество CD4 может сильно различаться (в зависимости от населения, возрастной группы и т. Д.), Но обычно составляет от 500 до 1500 клеток на кубический миллиметр крови (мл).Однако, когда он опускается ниже 200, болезнь классифицируется как СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).

Известно, что именно в это время происходят наиболее серьезные оппортунистические инфекции, поскольку иммунная система эффективно подрывается инфекцией.

До 2016 года подсчет CD4 использовался как средство определения того, когда начинать антиретровирусную терапию. Но в последние годы эта роль изменилась, поскольку мировые власти теперь одобряют немедленное начало терапии ВИЧ после постановки диагноза (вместо того, чтобы ждать, пока количество CD4 упадет ниже 500 клеток / мл, как было в предыдущем руководстве).

Подсчет CD4 также используется для отслеживания реакции человека на терапию. Раннее начало антиретровирусной терапии, как правило, способно восстановить иммунную функцию человека.

Напротив, людям, начинающим терапию при очень низком уровне CD4 (менее 100 клеток / мл), часто бывает труднее восстановить число CD4 до нормального уровня, особенно после тяжелого приступа болезни.

Поэтому важно пройти тестирование и немедленно обратиться за помощью в случае положительного диагноза ВИЧ.Если лечение будет начато своевременно, у людей, живущих с ВИЧ, теперь будет гораздо больше шансов на нормальную и здоровую продолжительность жизни.

Тест и результаты, что они означают

Подсчет CD4 — это тест, который измеряет количество клеток CD4 в вашей крови. Это тип белых кровяных телец, называемых Т-клетками, которые перемещаются по вашему телу, чтобы найти и уничтожить бактерии, вирусы и другие вторгшиеся микробы.

Результаты ваших анализов помогут вашему врачу узнать, какой ущерб был нанесен вашей иммунной системе и что может произойти дальше, если не будет начато антиретровирусное лечение (АРТ).Все люди с ВИЧ должны начинать АРТ независимо от того, высокий или низкий уровень CD4. Число CD4 должно увеличиваться в ответ на эффективную АРТ.

Поддержание счета CD4 с помощью эффективной АРТ может сдержать симптомы и осложнения ВИЧ и помочь вам прожить дольше. Фактически, исследования показали, что пациенты, которые придерживаются регулярного лечения, могут прожить такую ​​же продолжительность жизни, как и люди, не инфицированные ВИЧ.

Людям с очень низким числом CD4 может потребоваться прием лекарств для профилактики определенных оппортунистических инфекций (ОИ) в дополнение к АРТ.Как только количество CD4 увеличится в ответ на АРТ, можно будет прекратить прием этих лекарств от ОИ.

Что ВИЧ делает с клетками CD4?

ВИЧ повреждает вашу иммунную систему, потому что он нацелен на клетки CD4. Вирус захватывает поверхность клетки, проникает внутрь и становится ее частью. Когда инфицированная клетка CD4 умирает, она высвобождает больше копий ВИЧ в поток цветения.

Эти новые частицы вируса находят и захватывают больше клеток CD4, и цикл продолжается. Это приводит к тому, что все меньше и меньше свободных от ВИЧ рабочих клеток CD4.

ВИЧ может разрушать целые «семейства» клеток CD4, и тогда микробы, с которыми эти клетки борются, получают легкий доступ к вашему телу. Возникающие в результате заболевания называются оппортунистическими инфекциями (ОИ), потому что они используют недостаток защиты вашего тела.

Что означают результаты

Нормальное количество CD4 составляет от 500 до 1400 клеток на кубический миллиметр крови. Число CD4 со временем снижается у лиц, не получающих АРТ. При уровнях ниже 200 клеток на кубический миллиметр пациенты становятся восприимчивыми к широкому спектру ОИ, многие из которых могут быть фатальными.

Однако результаты тестов не всегда соответствуют тому, насколько хорошо вы себя чувствуете. У некоторых людей может быть высокий уровень CD4, и у них может быть плохое самочувствие по другим причинам. У других может быть низкий уровень CD4, но они чувствуют себя хорошо, с небольшими осложнениями. Однако такие пациенты рискуют серьезно заболеть, если не начнут лечение от ВИЧ.

Любой ВИЧ-инфицированный должен принимать лекарства для антиретровирусной терапии (АРТ), независимо от количества лимфоцитов CD4 и наличия у них симптомов. Когда лечение работает, уровень CD4 должен оставаться стабильным или повышаться.

Если ваш показатель CD4 продолжает снижаться в течение нескольких месяцев, несмотря на соблюдение АРТ, возможно, у вашего вируса развивается устойчивость к лекарствам, которые вы принимаете. Это должно быть очевидно из тестов на вирусную нагрузку на ВИЧ, которые ваш врач должен делать каждые несколько месяцев. В этом случае ваш врач может захотеть изменить ваши АРТ-препараты.

Что еще может повлиять на ваш счетчик CD4

Другие факторы, помимо вируса ВИЧ, также могут повлиять на то, насколько велик или низок ваш счетчик CD4.

Инфекция, такая как грипп, пневмония или вирус простого герпеса (включая герпес), может на некоторое время снизить количество CD4.

Ваш показатель CD4 значительно снизится, когда вы будете проходить химиотерапию от рака.

Чтобы получить наиболее точные и полезные результаты для определения количества CD4, попробуйте:

• Каждый раз использовать одну и ту же лабораторию.
• Подождите, по крайней мере, пару недель после того, как вы заболели или сделали прививку, прежде чем проходить тест.

Когда проходить тест

Сразу после постановки диагноза вы должны получить количество CD4 для «базового измерения».»Это дает вашему врачу возможность сравнить будущие результаты анализов.

Это также может указывать на необходимость в лекарствах для профилактики определенных ОИ в дополнение к лекарствам, которые вы принимаете от ВИЧ.

Тест на вирусную нагрузку через 2–8 недель после вас начать или изменить лечение помогает вашему врачу решить, насколько хорошо работает АРТ. Тест на CD4 покажет, улучшается ли иммунная система в ответ на АРТ.

Затем вам обычно следует проходить тест на CD4 каждые 3-6 месяцев или так же часто. в соответствии с рекомендациями врача, чтобы узнать, насколько хорошо работает ваша иммунная система.Люди с низким уровнем CD4, принимающие препараты для профилактики определенных ОИ в дополнение к АРТ, могут отменить эти препараты ОИ, поскольку их иммунная система реагирует на АРТ. Людям с числом CD4 выше 500, которые поддерживают подавление вируса, может не потребоваться дополнительное тестирование на CD4.

Подсчет лимфоцитов CD4 — обзор

Проспективный мониторинг

Подсчет Т-лимфоцитов CD4 ⁺ является ценным маркером для определения того, когда пациенты подвергаются повышенному риску развития конкретной условно-патогенной инфекции. ^26-32 Например, P. jirovecii пневмония (PCP) редко возникает у пациентов, у которых количество CD4 ⁺ Т-лимфоцитов превышает 200–250 клеток / мм ^{3 8,26-28} и диссеминированный MAC редко встречается у пациентов с количеством клеток более 50 / мм ³ . ^8,32,33 Эта информация помогает сфокусировать диагностическую оценку. Если у пациента с числом Т-лимфоцитов CD4 ⁺ 700 клеток / мм ³ развиваются, например, кашель, лихорадка и диффузные интерстициальные легочные инфильтраты, вероятность того, что этот синдром вызван PCP, чрезвычайно мала (но не нуль).Следовательно, исследование мокроты на предмет Pneumocystis изначально не показано, и основное внимание при обработке респираторного секрета и выборе эмпирической терапии следует направлять на распространенные бактериальные и вирусные патогены. Напротив, если бы количество Т-клеток CD4 ⁺ составляло 25 клеток / мм ³ у одного и того же пациента, поиск Pneumocystis в мокроте или бронхоальвеолярном лаваже был бы важным направлением, потому что PCP так часто встречается у этого пациента. численность населения. ^26,27 Если у пациента с ВИЧ развивается хроническая лихорадка и потеря веса без очаговых изменений, диссеминированный комплекс Mycobacterium avium становится более важным фактором, если количество Т-лимфоцитов CD4 ⁺ меньше 50 клеток / мм ³ , чем если количество CD4 ⁺ Т-клеток превышает 300 клеток / мм ³ , и в этом случае туберкулез, эндемические микозы или злокачественное новообразование, связанное с ВИЧ, были бы более подходящими соображениями.

Хотя количество CD4 ⁺ Т-лимфоцитов дает полезную оценку восприимчивости к инфекциям, они не являются идеальным средством прогнозирования.Например, хотя более 90% случаев PCP возникает у пациентов с количеством CD4 ⁺ Т-лимфоцитов менее 200 клеток / мм ³ , некоторые случаи возникают у пациентов с количеством клеток в диапазоне от 200 до 300 клеток / мм. мм ³ и некоторые встречаются в тех, у которых количество клеток превышает 300 клеток / мм ³ . ^26-34 Когда последнее количество CD4 ⁺ Т-лимфоцитов было получено за много месяцев до обращения пациента, может быть трудно судить о текущем иммунном статусе пациента.

Часто беспокоило то, что количество CD4 ⁺ Т-лимфоцитов у пациентов, получающих АРТ, может неточно отражать клиническую восприимчивость к оппортунистическим инфекциям. Оценка нескольких крупных баз данных продемонстрировала, что АРТ не меняет отношения между количеством Т-лимфоцитов CD4 ⁺ и возникновением оппортунистических инфекций каким-либо существенным образом, независимо от того, насколько низким было количество Т-лимфоцитов CD4 ⁺ до начала лечения. искусства. ³⁵

CD4 ⁺ Количество Т-лимфоцитов — не единственные лабораторные прогностические факторы оппортунистической инфекции.Вирусная нагрузка ВИЧ в периферической крови является независимым предиктором: с каждым логарифмическим увеличением титра вероятность возникновения оппортунистической инфекции увеличивается. ^35,36-38 Кроме того, при данном количестве CD4 ⁺ Т-лимфоцитов пациенты с вирусной нагрузкой ниже уровня обнаружения анализа (например, <50 копий / мкл) имеют гораздо меньший риск развития оппортунистическая инфекция, чем пациенты с обнаруживаемой вирусной нагрузкой. ³⁶

Вирусная нагрузка цитомегаловируса (ЦМВ) также является независимым предиктором возникновения СПИД-определяющих событий, хотя вирусная нагрузка ЦМВ в настоящее время используется только для диагностики острой ЦМВ-болезни у этой популяции пациентов. ^39,40

Специальные тесты кожи, крови или мочи на отдельные патогены также являются полезными предикторами возникновения (или рецидива) оппортунистических инфекций. Такие тесты включают кожный тест на очищенное производное белка (PPD), тест высвобождения интерферона-γ (IGRA) на туберкулез (TB) и тесты на антитела к вирусу ветряной оспы (VZV), CMV, вирусу простого герпеса (HSV), Toxoplasma, HBV и HCV, Treponema pallidum, или Coccidioides .Эти тесты показывают, были ли пациенты ранее инфицированы определенными микроорганизмами и, следовательно, могут ли они реактивировать скрытую инфекцию. Для оценки наличия активного заболевания используются тесты на специфические антигены или тесты амплификации нуклеиновых кислот, такие как тест на криптококковый антиген, антиген Histoplasma , анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) ВГС, анализ ПЦР на ВГВ или анализ ПЦР на ЦМВ. ^41-44

Клинические данные могут быть полезными предикторами восприимчивости к оппортунистическим инфекциям в дополнение к информации, полученной на основе подсчета CD4 ⁺ Т-клеток и вирусной нагрузки ВИЧ.Например, развитие иначе необъяснимого ротоглоточного кандидоза или волосистой лейкоплакии полости рта, истощения или любого типа пневмонии является показателем текущей предрасположенности к PCP или другим оппортунистическим инфекциям. ⁸ Такие данные указывают на необходимость рассмотреть вопрос о профилактике, независимо от количества CD4 ⁺ Т-клеток и вирусной нагрузки ВИЧ. ⁸

Количество клеток CD4 | aidsmap

Ключевые моменты

• Количество клеток CD4 указывает на здоровье вашей иммунной системы.
• Когда вы принимаете лечение от ВИЧ, у вас должно повыситься количество клеток CD4.
• Мониторинг числа лимфоцитов CD4 менее важен во время лечения от ВИЧ, чем до его начала.

клеток CD4 — это белые кровяные тельца, которые играют важную роль в иммунной системе. Количество клеток CD4 указывает на здоровье вашей иммунной системы — естественной системы защиты вашего организма от патогенов, инфекций и болезней.

Клетки CD4

иногда также называют Т-клетками, Т-лимфоцитами или вспомогательными клетками.

Количество клеток CD4 — это количество клеток крови в кубическом миллиметре крови (очень маленький образец крови). Это не подсчет всех клеток CD4 в вашем теле. Более высокое число указывает на более сильную иммунную систему.

• Число клеток CD4 у человека, не инфицированного ВИЧ, может составлять от 500 до 1500.
• Люди, живущие с ВИЧ, у которых число лимфоцитов CD4 превышает 500, как правило, довольно здоровы.
• Люди, живущие с ВИЧ, у которых число клеток CD4 ниже 200, подвержены высокому риску развития серьезных заболеваний.Лечение от ВИЧ рекомендуется всем людям, живущим с ВИЧ. Это особенно важно для людей с низким уровнем CD4.

Если у вас ВИЧ, но вы не принимаете лечение от ВИЧ, ваш показатель CD4 со временем снизится. Чем ниже количество клеток CD4, тем больше повреждение иммунной системы и выше риск заболевания.

Когда вы принимаете лечение от ВИЧ, ваш уровень CD4 должен постепенно увеличиваться.

Помимо лечения ВИЧ, нет лекарств, витаминов или добавок, которые доказали свою эффективность в укреплении иммунной системы и увеличении количества CD4.

Проверка количества клеток CD4 до начала лечения от ВИЧ

В прошлом подсчет клеток CD4 использовался для принятия решения о том, когда начинать лечение ВИЧ. Однако теперь мы знаем, что лечение от ВИЧ может принести пользу всем людям, живущим с ВИЧ, и что лучше начать лечение раньше, чем позже.

Мониторинг количества ваших CD4-клеток по-прежнему важен вскоре после постановки диагноза ВИЧ, перед началом лечения от ВИЧ и до тех пор, пока ваш уровень CD4 остается низким.Он предоставляет важную информацию о прогрессировании заболевания и иммунной системе.

Если вы решили пока не начинать лечение от ВИЧ, то отслеживание количества лимфоцитов CD4 поможет вам и вашему врачу оценить, насколько безопасно продолжать лечение без лечения.

Например, если у вас число клеток CD4 200 или ниже, вы рискуете заболеть некоторыми серьезными заболеваниями и инфекциями. Ваш врач должен порекомендовать вам срочно и без промедления начать лечение от ВИЧ.

Если у вас низкий уровень CD4-клеток, ваш врач должен также предложить дополнительные лекарства, чтобы попытаться предотвратить эти инфекции, известные как профилактика.Вы должны принимать меры профилактики независимо от того, принимаете ли вы лечение от ВИЧ. Например, вам может потребоваться котримоксазол ( Septrin ) для предотвращения пневмонии PCP до тех пор, пока количество ваших CD4-клеток не превысит 200 во время лечения от ВИЧ.

Если у вас более низкое количество лимфоцитов CD4, вам могут потребоваться дополнительные тесты, например, скрининг на туберкулез (ТБ).

Количество ваших лимфоцитов CD4, когда вы принимаете лечение

Как только вы начнете принимать лечение от ВИЧ и ваша вирусная нагрузка начнет падать, количество CD4-клеток должно постепенно увеличиваться в течение нескольких лет.

Скорость, с которой это происходит, может сильно различаться у разных людей. Это, в частности, зависит от вашего количества CD4 перед началом лечения. Чем выше он был вначале, тем выше вероятность в конечном итоге. Если вы сможете начать лечение в течение нескольких месяцев после заражения, ваш показатель CD4, скорее всего, быстро и полностью восстановится.

Если вы начинаете лечение с низким числом CD4, вы можете получить большое количество клеток CD4, не обязательно достигнув того же уровня, что и у человека, не инфицированного ВИЧ.Это не означает, что у вас будут проблемы со здоровьем, если вы поддерживаете неопределяемую вирусную нагрузку.

Падение числа CD4 имеет более серьезные последствия для людей, которые начали лечение при низком уровне. Это означает, что особенно важно продолжать принимать лечение, которое снижает вирусную нагрузку до неопределяемого уровня. Таким образом, независимо от того, продолжает ли ваш уровень CD4 расти, вирусная нагрузка должна оставаться на удовлетворительном уровне.

(Более подробную информацию о начале лечения ВИЧ можно найти на другой странице).

Глоссарий

Число клеток CD4

Тест, измеряющий количество клеток CD4 в крови, отражающий, таким образом, состояние иммунной системы. Число клеток CD4 у человека, не инфицированного ВИЧ, может составлять от 500 до 1500. Когда число CD4 взрослого человека падает ниже 200, существует высокий риск оппортунистических инфекций и серьезных заболеваний.

вирусная нагрузка

Измерение количества вируса в образце крови, выраженного как количество копий РНК ВИЧ на миллилитр плазмы крови.Вирусная нагрузка — важный индикатор прогрессирования ВИЧ и эффективности лечения.

неопределяемая вирусная нагрузка

Уровень вирусной нагрузки, который слишком низок для того, чтобы можно было подобрать конкретный используемый тест на вирусную нагрузку, или ниже согласованного порога (например, 50 копий / мл или 200 копий / мл). Неопределяемая вирусная нагрузка — первая цель антиретровирусной терапии.

иммунная система

Механизмы организма для борьбы с инфекциями и уничтожения дисфункциональных клеток.

клеток CD4

Первичные лейкоциты иммунной системы, которые сигнализируют другим клеткам иммунной системы, как и когда бороться с инфекциями. ВИЧ преимущественно инфицирует и разрушает клетки CD4, которые также известны как Т-клетки CD4 + или Т-хелперы.

В течение первых месяцев лечения ВИЧ-инфекцией ваш уровень CD4 будет регулярно проверяться. Тем не менее, когда вы принимаете лечение от ВИЧ, ваша вирусная нагрузка является более важным показателем вашего здоровья и эффективности лечения, чем количество клеток CD4.Через некоторое время ваш врач может посоветовать реже проверять количество клеток CD4.

Если у вас неопределяемая вирусная нагрузка в течение как минимум года, а количество ваших клеток CD4 превышает 200, ваш врач может посоветовать контролировать количество ваших клеток CD4 один раз в год.

Если у вас была неопределяемая вирусная нагрузка и количество лимфоцитов CD4 более 350 в течение как минимум года, ваш врач может посчитать, что подсчет лимфоцитов CD4 вообще не нужен — до тех пор, пока ваша вирусная нагрузка остается неопределяемой.

Однако, если ваша вирусная нагрузка увеличилась или у вас появились симптомы, связанные с ВИЧ, то количество ваших CD4-клеток будет снова контролироваться.

Изменения в количестве клеток CD4

Количество клеток CD4

может сильно различаться у разных людей. Ваше собственное количество клеток CD4 может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от различных факторов, таких как физические упражнения, недостаток сна или курение. Но эти факторы, похоже, не имеют никакого значения для того, насколько хорошо ваша иммунная система может бороться с инфекциями.

«Когда вы принимаете лечение от ВИЧ, ваша вирусная нагрузка является более важным показателем вашего здоровья и эффективности лечения, чем количество клеток CD4.«

Вместо того, чтобы придавать слишком большое значение отдельному результату теста, имеет смысл отслеживать любые тенденции в изменении количества ваших CD4-клеток с течением времени. Лучше всего измерять уровень CD4 в одной клинике и, по возможности, примерно в одно и то же время дня. Если у вас другая инфекция, например грипп или вспышка герпеса, поговорите со своей клиникой о том, лучше ли отложить определение числа CD4 до тех пор, пока вы не почувствуете себя лучше. Если вы получите результат, который сильно отличается от ожидаемого, ваш врач может захотеть повторить тест, чтобы проверить, был ли первый результат лабораторной ошибкой.

Процент CD4

Помимо использования теста для подсчета количества клеток CD4, врачи иногда измеряют долю всех лейкоцитов, которые являются клетками CD4. Это называется процентным содержанием клеток CD4. Хотя не рекомендуется использовать процентное содержание CD4 в качестве общего показателя здоровья иммунной системы взрослого человека, в некоторых ситуациях это может оказаться полезным измерением. Например, если ваш процент CD4 сильно отличается от количества клеток CD4, это может быть признаком другой проблемы со здоровьем.

Одно из обстоятельств, при которых ваш врач может измерить процент ваших клеток CD4, может заключаться в большом разбросе количества клеток CD4 между одним тестом и другим. Процент CD4 колеблется реже, чем количество CD4.

Дополнительная информация

У нас есть информация для людей с низким содержанием CD4, соотношение CD4 / CD8 и вирусная нагрузка (другой ключевой анализ крови для людей, живущих с ВИЧ) на других страницах. Вы также можете просмотреть нашу иллюстрированную информацию о CD4 и вирусной нагрузке, иммунной системе, неопределяемой вирусной нагрузке и других тестах.

CD4 + T-лимфоцит — обзор

Th3-клетки и Th3-цитокины

CD4 ⁺ T-лимфоциты, продуцирующие Th3-цитокины, играют важную роль при астме и присутствуют в биоптатах легких и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов с астмой . ⁵ Несколько исследований показали корреляцию между наличием CD4 ⁺ клеток Th3 и уровнями цитокинов Th3 с тяжестью астмы. ⁶ Хотя несколько типов клеток продуцируют цитокины Th3, включая тучные клетки, базофилы и естественные киллеры T (NKT), лимфоциты Th3 считаются фундаментальными при астме, потому что в моделях на животных истощение CD4 ⁺ Т-клеток предотвращает развитие астмы. .Фактически, мыши с дефицитом B-клеток, IgE и тучных клеток все еще могут заболеть астмой, тогда как мыши с дефицитом CD4 ^–, STAT-6 и интерлейкином (IL) -13 — нет. Сигнатурный цитокин Th3, IL-4, играет важную роль инициатора. IL-4 необходим для дифференцировки лимфоцитов Th3, и в отсутствие IL-4 дифференцировка клеток Th3 серьезно нарушена. IL-4 имеет решающее значение для индукции синтеза IgE и для повышения экспрессии рецептора IgE на В-клетках (низкоаффинный рецептор IgE, CD23), тучных клетках и базофилах (высокоаффинный рецептор IgE, FcεRI).Вдыхание рекомбинантного IL-4 приводит к рекрутированию BHR и эозинофилов у астматиков. ⁷ IL-4 также увеличивает продукцию цистеиниловых лейкотриенов из тучных клеток, примированных IgE ⁸ и индуцирует экспрессию молекул адгезии, таких как молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), на легочном эндотелии, которая участвует в набор эозинофилов, базофилов и лимфоцитов. IL-4 индуцирует экспрессию эотаксина клетками легких, хотя IL-13, другой цитокин Th3, более эффективен в этом отношении.Кроме того, IL-4 увеличивает выработку слизи и может оказывать прямое воздействие на гладкомышечные клетки, но точная роль IL-4 в возникновении BHR и выработке слизи сложна и частично совпадает с ролью IL-13 (см. Ниже).

IL-5 — еще один центральный цитокин Th3, который продуцируется совместно с IL-4. IL-5 вместе с IL-3 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) способствует дифференцировке и созреванию предшественников эозинофилов (клетки CD34 ⁺ ) в костном мозге и индуцирует высвобождение зрелых эозинофилов из костный мозг в кровоток.Хотя IL-3 и GM-CSF также способствуют дифференцировке множества клеточных линий, IL-5 способствует только терминальной дифференцировке эозинофилов. Было также показано, что IL-5 важен для выживания эозинофилов, оказавшихся в тканях, и для прайминга эозинофилов в ответ на несколько стимулов. Клинически наличие эозинофилов в дыхательных путях (и в кровотоке) связано с наличием астмы, что позволяет предположить, что вызванное эозинофилом повреждение легочного эпителия вызывает BHR и астму.Однако исследования показали, что истощение эозинофилов у пациентов с астмой путем нейтрализации IL-5 моноклональным антителом против IL-5 не снижает BHR, ⁹ , за исключением небольшой части пациентов, у которых очень большое количество эозинофилы дыхательных путей. ^{10 , 11} Эозинофилы продуцируют цистеиниловые лейкотриены и могут увеличивать продукцию IL-13 ¹² , который может непосредственно индуцировать BHR (см. Ниже).

Другой цитокин Th3, IL-13 , как было показано, играет критическую роль при астме.IL-13 имеет 30% гомологию с IL-4, и рецепторы обоих цитокинов имеют одну рецепторную цепь, IL-4Rα, участвующую в передаче сигнала. Соответственно, IL-4 и IL-13 разделяют несколько функций, включая стимулирование переключения IgE, и используют одни и те же пути трансдукции (STAT-6). Однако IL-13 не способен индуцировать дифференцировку Th3 из-за отсутствия рецептора IL-13 на поверхности Т-лимфоцитов. Тем не менее, IL-13 напрямую увеличивает выработку слизи эпителиальными клетками в легких и напрямую вызывает BHR, связываясь с рецепторами IL-13 на гладкомышечных клетках дыхательных путей. ^{13 , 14} Высокие уровни IL-13 наблюдаются в образцах биопсии бронхов пациентов с астмой, а также в жидкости ЖБАЛ и сыворотке пациентов с атопической астмой. У мышей с дефицитом IL-13 не развивается BHR, даже если у них развивается легочная эозинофилия. ¹⁵ Селективная сверхэкспрессия IL-13 в легких приводит к воспалению легких, гиперплазии эпителия дыхательных путей и бокаловидных клеток с повышенным продуцированием слизи, увеличением отложения коллагена, увеличением эотаксина и увеличением BHR в ответ на метахолин.Эти данные показывают, что IL-13 является критическим цитокином, необходимым для развития астмы. Однако следует отметить, что мутантный белок IL-4, который связывается с IL-4Rα, блокируя связывание как IL-4, так и IL-13, не смог в клинических испытаниях снижать BHR, хотя он уменьшал тяжесть LPR. ¹⁶ Это говорит о том, что другие факторы, помимо IL-13 / IL-4, индуцируют BHR у пациентов с астмой.

1. 9 Интерпретация результатов CD4: количество CD4 и процент CD4 | Учебное пособие

Число CD4 — это количество клеток CD4 в кубическом миллиметре (клеток / мм ³ ).

Иногда это записывается как клетки в микролитре (клеток / мкл) крови или как клетки x 10 ⁶ / л. Информация об единицах измерения анализов крови.

Число CD4 иногда называют абсолютным числом CD4 , потому что оно подсчитывает фактическое количество клеток в образце крови.

Число CD4 выше 500 считается «нормальным».

Число CD4 ниже 350 показывает, что ВИЧ повредил вашу иммунную систему.

Если число меньше 200, риск серьезных инфекций намного выше.

Но один подсчет CD4 мало что вам скажет. Вам действительно нужно получить несколько результатов с течением времени, чтобы увидеть тенденцию.

Количество CD4 колеблется. Они идут вверх и вниз в течение дня. Например, количество CD4 ниже, когда вы впервые просыпаетесь, и выше в течение дня. [1]

Они становятся выше сразу после тренировки — даже при беге вверх и вниз по лестнице. На них также может влиять диета, есть ли у вас другие инфекции или даже если в этом образце крови было больше или меньше клеток.Ни один из этих вариантов не означает, что ваша иммунная система сильнее или слабее.

Вот почему тенденция результатов CD4 важнее любого отдельного подсчета. Тенденция смотрит на среднее значение нескольких результатов.

Когда у вас есть несколько результатов, вы можете увидеть, идет ли тренд вверх или вниз и как быстро он меняется — или является ли он в целом стабильным.

Тенденция количества CD4, если не принимается АРТ

У тех, кто не принимает АРТ, количество CD4 со временем, как правило, снижается.Это будет происходить с людьми, которым еще не поставлен диагноз.

Каждая точка на пунктирной линии показывает индивидуальное (абсолютное) количество CD4.

Сплошная линия показывает среднее значение этих результатов. Этот пример показывает, что есть тенденция к снижению числа CD4 с течением времени. Даже если абсолютное число иногда будет выше, чем предыдущий результат, тенденция более важна.

У тех, кто получает эффективную АРТ, тенденция обычно идет вверх. Индивидуальное количество CD4 иногда может быть ниже, чем предыдущий результат, но до тех пор, пока вирусная нагрузка все еще не определена, разница не важна.

Если ваш показатель CD4 выше 500 на АРТ, многие больницы прекращают тестирование CD4 и проводят мониторинг только с помощью теста на вирусную нагрузку.

Процент CD4 (CD4%)

Процент CD4 (CD4%) — это процент лейкоцитов (лимфоцитов), которые являются клетками CD4.

Иммунная система состоит из множества разных клеток. Двумя основными типами лимфоцитов являются Т-клетки и В-клетки. Клетки CD4 представляют собой тип Т-клеток. Таким образом, CD4% смотрит на количество CD4 по отношению к другим иммунным клеткам.

CD4% иногда является более стабильным показателем того, произошло ли изменение в иммунной системе. Неожиданное падение количества CD4, когда процентное соотношение не изменилось, указывает на то, что это падение не является клинически значимым.

• CD4% 12-15% примерно соответствует количеству менее 200 клеток / мм ³ .
• CD4% 29% примерно соответствует количеству более 500 клеток / мм ³ , но существует более широкий диапазон для более высоких значений.
• Средний нормальный процент CD4 для ВИЧ-отрицательного человека составляет около 40%.Нормальный диапазон составляет примерно от 25% до 65%.

Подсчет CD4% используется для наблюдения за детьми младше 12 лет. Это потому, что вы родились с очень высоким уровнем CD4. У ребенка может быть количество CD4 3000 клеток / мм ³ .

Список литературы

1. Carmichael KF et al. Анализ суточных вариаций субпопуляций лимфоцитов у здоровых людей в Карибском бассейне и его значение для мониторинга и лечения ВИЧ. Afr J Med Med Sci. 2006 Март; 35 (1): 53-7.
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17209328

Последнее изменение: 1 января 2016 г.

CD4 + Т-клетки: дифференциация и функции

CD4 ⁺ Т-клетки имеют решающее значение для достижения регулируемого эффективного иммунного ответа на патогены. Наивные CD4 ⁺ Т-клетки активируются после взаимодействия с комплексом антиген-MHC и дифференцируются на определенные подтипы в зависимости, главным образом, от цитокиновой среды микроокружения. Помимо классического Т-хелпера 1 и Т-хелпера 2, были идентифицированы другие подмножества, включая Т-хелпер 17, регуляторные Т-клетки, фолликулярные Т-хелперы и Т-хелперы 9, каждый из которых имеет характерный цитокиновый профиль.Для дифференциации конкретного фенотипа необходим набор сигнальных путей цитокинов, связанных с активацией клон-специфичных факторов транскрипции и эпигенетических модификаций соответствующих генов. Эффекторные функции этих клеток опосредуются цитокинами, секретируемыми дифференцированными клетками. Эта статья будет сосредоточена на передаче сигналов цитокинами и сети факторов транскрипции, ответственных за дифференцировку наивных CD4 ⁺ Т-клеток.

1. Введение

Иммунная система человека состоит из древней врожденной иммунной системы, переданной в ходе эволюции от беспозвоночных, и недавно приобретенной адаптивной иммунной системы, уникально присущей позвоночным животным.Основные функции иммунной системы — это распознавание с последующим удалением чужеродных антигенов, формирование иммунологической памяти и развитие толерантности к аутоантигенам. Популяция лимфоцитов в основном состоит из лимфоцитов, происходящих из тимуса (Т-лимфоциты), костного мозга (B-лимфоциты) и естественных клеток-киллеров (NK-клетки). Т-лимфоциты, опосредующие клеточный иммунитет, наряду с В-лимфоцитами, опосредующими гуморальный иммунитет, обеспечивают адаптивный иммунитет, который работает в тесном сотрудничестве с врожденной иммунной системой.В-лимфоциты созревают в самом костном мозге, тогда как Т-лимфоцитам требуется созревание тимуса, прежде чем они будут доставлены в периферические лимфоидные органы для дальнейшей антиген-опосредованной дифференцировки. Небольшое подмножество клеток CD4 ⁺ , включая естественные регуляторные клетки и естественные Т-клетки-киллеры (NKT-клетки), уже представляют собой отдельные дифференцированные клетки при высвобождении из тимуса.

CD4 ⁺ Т-клетки вместе с CD8 ⁺ Т-клетки составляют большинство Т-лимфоцитов.CD4 ⁺ Т-клетки после активации и дифференцировки в отдельные эффекторные подтипы играют главную роль в опосредовании иммунного ответа через секрецию специфических цитокинов. CD4 ⁺ Т-клетки выполняют множество функций, начиная от активации клеток врожденной иммунной системы, В-лимфоцитов, цитотоксических Т-клеток, а также неиммунных клеток, а также играют решающую роль в подавлении иммунной реакции. Продолжающиеся исследования выявили новые подмножества клеток CD4 ⁺ помимо классических Т-хелперных 1 (Th2) и Т-хелперных 2 (Th3) клеток.К ним относятся Т-хелпер 17 (Th27), фолликулярные Т-хелперы (Tfh), индуцированные Т-регуляторные клетки (iTreg) и регуляторные клетки типа 1 (Tr1), а также потенциально отличный Т-хелпер 9 (Th9). Дифференциация различных клонов зависит от сложной сети специфических цитокиновых сигнальных и транскрипционных факторов, за которыми следуют эпигенетические модификации. Эта статья будет сосредоточена на цитокиновой среде и клоноспецифических факторах транскрипции, необходимых для дифференциального развития антиген-активированных CD4 ⁺ Т-клеток, а также будет охватывать краткий обзор пути развития зрелых наивных CD4 ⁺ Т-клеток. клетки, и, наконец, будут суммированы эффекторные функции каждого подтипа.

2. Лимфопоэз

Предшественники Т-клеток, происходящие из обычных лимфоидных гемопоэтических стволовых клеток, покидают костный мозг и достигают вилочковой железы для созревания. Изначально считавшийся эволюционным остатком с незначительной функцией, тимус на самом деле является первичным лимфоидным органом, необходимым для развития Т-лимфоцитов. Тимус обеспечивает подходящее микроокружение со специфической комбинацией стромальных клеток, цитокинов и хемокинов для генерации функциональных Т-клеток из предшественников Т-клеток (тимоцитов).Перестройка гена Т-клеточного рецептора (TCR) и отбор тимоцитов являются критическими этапами в развитии зрелых Т-лимфоцитов, способных распознавать бесконечный диапазон антигенов. Во время процесса дифференцировки миграция тимоцитов через дискретное микроокружение тимуса и контакт с комплексом пептид-MHC (pMHC) на различных антигенпрезентирующих клетках тимуса (APC), включая кортикальные эпителиальные клетки тимуса (cTECs), медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTECs). ) и дендритные клетки (ДК) играют ключевую роль в формировании репертуара Т-клеток для распознавания антигена, процесса отбора и экспрессии поверхностных молекул, таких как CD4 и CD8 [1–3].Процесс отбора можно изобразить с помощью модели аффинности, в которой тимоциты, экспрессирующие TCR с незначительным сродством к pMHC, погибают, а тимоциты с очень высоким сродством разрушаются (отрицательный отбор). Только тимоциты с TCR промежуточного сродства к pMHC подвергаются положительному отбору и дальнейшей дифференцировке в основном в зрелые Т-лимфоциты CD4 ⁺ и CD8 ⁺ [1, 4]. TCR состоит из αβ или γδ цепей, связанных с пятью субъединицами CD3 ( γ , δ , μ , π и Σ).TCR взаимодействует с комплексом антиген-MHC, а CD3 опосредует сигналы активации Т-клеток [5]. Цепь TCR кодируется на хромосоме 14 и состоит из генов V (вариабельная) и J (присоединяющаяся). Гены цепи β расположены на 7-й хромосоме с сегментами генов V, J и D (разнообразие). Цепь γ находится на хромосоме 7, а цепь δ на хромосоме 14. Обширный репертуар TCR αβ генерируется перестройкой генов между экзонами вариабельных доменов сегментов VJ цепи α и VDJ. сегменты цепи β [6].Более того, разнообразие соединений V-N-J, V-N-D и D-N-J создается случайными вставками / удалениями в этих областях [7, 8]. Разнообразие выражается в областях, определяющих комплементарность (CDR), которые составляют сайт распознавания антигена TCR. Предшественник Т-клеток, то есть дважды положительный тимоцит CD4 ⁺ CD8 ⁺ , дифференцируется в несколько линий зрелых Т-клеток. На основе взаимодействия TCR клеток CD4 ⁺ CD8 ⁺ с pMHC I или II, наряду с классическими наивными CD4 ⁺ CD8-T-клетками и CD4 ^— CD8 ⁺ T также образуются некоторые нетрадиционные линии. клетки.Нетрадиционные Т-клетки, экспрессирующие CD4 ⁺ , включают FOXP3 ⁺ CD4 ⁺ CD25 ⁺ естественные Т-регуляторные клетки (nTreg-клетки) и CD1d-реактивные естественные Т-киллеры (NKT), тогда как CD8 ⁺ — это MHC1b CD8 ⁺ Т-клетки и связанные с основной молекулой гистосовместимости 1 (MR1) инвариантные Т-клетки, связанные со слизистой оболочкой [9]. NKT-клетки могут быть CD4 ⁺ или CD4 ^— CD8 ^— . Зрелые наивные CD4 ⁺ Т-клетки затем направляются во вторичные лимфоидные органы, включая селезенку, лимфатические узлы и лимфоидную ткань, связанную со слизистой оболочкой, где они постоянно исследуют молекулы pMHC II для распознавания антигена [10].

3. Активация и дифференцировка Т-клеток CD4

⁺

Начальным этапом дифференцировки наивных клеток является антигенная стимуляция в результате взаимодействия TCR и CD4 как корецептора с комплексом антиген-MHC II, представленным профессиональные антигенпредставляющие клетки (APC). TCR в сочетании с активацией CD3, следовательно, индуцирует сеть нижестоящих сигнальных путей, которые в конечном итоге приводят к пролиферации наивных клеток и дифференцировке в специфические эффекторные клетки.Клоноспецифическая дифференцировка зависит от цитокиновой среды микроокружения, а также от концентрации антигенов, типа APC и костимулирующих молекул [11, 12]. Среди APC дендритные клетки (DC) считаются наиболее важными из-за их повышенной способности стимулировать наивные Т-клетки [13]. Дендритные клетки активируются посредством распознавания патогенных антигенов рецепторами распознавания паттернов клеточной поверхности, такими как toll-подобный рецептор и внутриклеточные патогенетические рецепторы, такие как рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD) [14, 15].DC состоят из разных подмножеств, которые мешают дифференциации. У мышей CD8 α ⁺ DC были вовлечены в линию Th2, в то время как субпопуляции CD8 α ^— были связаны с дифференцировкой Th3 посредством секреции IL-12 и IL-6 соответственно [16]. Костимулирующие сигналы усиливают сигналы TCR, тем самым способствуя пролиферации и дифференцировке. Основным костимулирующим рецептором является CD28, который экспрессируется во всех наивных Т-клетках. Лигандами CD28 на DC являются CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2), регуляция которых повышается при активации DC.Другие менее мощные костимулирующие молекулы включают гомологически индуцируемый костимулятор CD28 (ICOS), члены семейства рецепторов TNF (CD27, 4-1BB и OX-40). Эти рецепторы имеют свои лиганды, экспрессируемые на ДК [17, 18]. Первоначальным источником цитокинов являются APC, а также другие члены клеток врожденного иммунитета. Впоследствии некоторые цитокины, продуцируемые дифференцирующимися клетками, могут создавать петлю положительной обратной связи, в результате чего дифференцировка и ответ незначительно усиливаются.

3.1. Дифференциация Th2

Интерлейкин 12 (IL12) и интерферон γ (IFN γ ) являются критическими цитокинами, инициирующими нижестоящий сигнальный каскад для развития клеток Th2 [19]. IL12 секретируется в больших количествах APC после их активации через рецепторы распознавания образов [14, 15, 20]. IL12, в свою очередь, индуцирует естественные клетки-киллеры (NK) производить IFN γ .

Несколько факторов транскрипции в координации индуцируют полную дифференцировку клеток Th2 (Таблица 1).Главный регулятор дифференцировки Th2, фактор транскрипции Т-бокса (Т-бет), определяется не только его способностью активировать набор генов, способствующих дифференцировке определенного фенотипа, но также способностью подавлять развитие противоположных клеточных линий [21, 22]. T-bet является основным фактором транскрипции, поскольку он значительно усиливает продукцию IFN γ и играет важную роль в подавлении развития Th3 и Th27 [22, 23]. Было обнаружено, что экспрессия T-bet сильно зависит от сигнального преобразователя и активатора транскрипции 1 (STAT1), а не от IL12-зависимого STAT4 [21, 24].STAT1, в свою очередь, активируется IFN γ . T-bet дополнительно индуцирует продукцию IFN γ дифференцирующимися клетками, тем самым усиливая экспрессию T-bet и повышая экспрессию IL12R β 2. Последние клетки затем могут быть отобраны с помощью обильного IL12 из APC, что обеспечивает селективность экспансия дифференцирующихся клеток Th2 [21]. T-bet подавляет развитие клетки Th3, ингибируя критический ген IL4 и нарушая функцию главного регулятора Th3 GATA3 [25, 26].Клон Th27 ингибируется взаимодействием T-bet с промотором Rorc, который кодирует ROR γ t, основной фактор транскрипции Th27 [23].

905 905 Th2 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 905 IRF IL27, IL10 CD4 + Подмножество Цитокины Факторы транскрипции Факторы ингибирующей транскрипции T bet , STAT1, STAT4, Runx 3, Eomes, Hlx GATA3 Th3 IL4 , IL2 GATA3 , STAT6, STAT5, STAT5, STAT5, STAT5, STAT5, STAT5 , IRF4 T-bet, Runx3 Th27 IL6, IL 21 , IL 23, TGF- β ROR γ t , STAT3, ROR α1, ROR α1 Batf, IRF4, AHR T-bet + Runx1, Smad3 Runx1 + FOXP3 Tfh IL6, IL21 ST iTreg TGF- β , IL2 FOXP3 , Smad2, Smad3, STAT5, NFAT Th9 TGF- β 905 905 905 905 905 905 IRF c-Maf, AhR

IL12-индуцированный STAT4 — еще один важный фактор транскрипции, участвующий в дифференцировке клеток Th2 [27].STAT4 индуцирует продукцию IFN γ , тем самым создавая петлю положительной обратной связи для дальнейшей экспрессии T-bet и IL12R β 2. STAT4 и T-bet непосредственно участвуют в транскрипции локуса IFN γ посредством создания активирующих меток в локусе, тогда как STAT6 и GATA3 в дифференцировке Th3 устанавливают репрессивные гистоновые метки в указанном локусе, тем самым указывая на активацию IFN Локус γ определяет дифференцировку Th2 [28]. Однако STAT4 и T-bet не действуют линейным образом в дифференцировке Th2-клеток, каждая из которых имеет свой уникальный сигнальный путь.Но для полной дифференцировки клеток Th2 специфические для этих клонов факторы транскрипции должны работать в координации друг с другом [29]. На более поздних стадиях дифференцировки путь IL12 / STAT4 активирует IL-18R α . IL12 вместе с IL18 индуцирует продукцию IFN γ независимо от активации TCR, тем самым создавая путь для усиления ответа Th2.

Факторы транскрипции, связанные с Runt, также участвуют в процессе дифференцировки. Было обнаружено, что Runx1 и Runx3 способствуют дифференцировке клеток Th2 [16, 25, 30].Runx3, в координации с T-bet, связывается с промотором IFN γ и подавляет гены, кодирующие IL4, что приводит к дифференцировке линии Th2 [25]. Более того, Runx3, взаимодействуя с GATA3, приводит к ингибированию дифференцировки Th3 [16]. Runx1 вместе с T-bet ингибирует развитие Th27, вмешиваясь в главный регулятор ROR γ t [23].

Недавние исследования выявили новую роль T-bet в качестве репрессора транскрипции. T-bet посредством индукции репрессора транскрипции, Bcl-6, подавляет активность локуса IFN γ на более поздних стадиях дифференцировки Th2, что приводит к снижению избыточной продукции IFN γ и, следовательно, действует как защитный механизм для избегать иммунопатологии [31].

Эомесодермин (Eomes), также член семейства генов Т-бокса, играет важную роль в регуляции развития и функций клеток CD8 ⁺ , а также играет роль в приверженности клону Th2. IL 21 подавляет экспрессию Eomes. Воздействие IL21 на наивные клетки приводило к снижению продукции IFN γ развивающимися клетками Th2 [32].

Hlx, другой фактор транскрипции, индуцированный ниже активации T-bet, усиливает продукцию IFN γ клетками Th2 [33].

3.2. Дифференциация Th3

IL4 и IL2 имеют решающее значение для дифференцировки Th3. Главный фактор транскрипции, участвующий в дифференцировке клонов Th3, включает IL4-индуцированный STAT6, который усиливает экспрессию главного регулятора GATA3 (GATA-связывающий белок) [34–36]. Было постулировано 3 различных механизма участия GATA3 в дифференцировке Th3, включая усиленную продукцию цитокинов Th3, избирательную пролиферацию клеток Th3 посредством рекрутирования Gfi-1 и ингибирование дифференцировки Th2, предположительно за счет взаимодействия с T-bet [37].Более того, было обнаружено, что GATA3 подавляет дифференцировку Th2 путем подавления STAT4 [38]. In vivo GATA3 незаменим для ответа Th3. У мышей с дефицитом GATA3 дифференцировка наивных клеток была направлена ​​в сторону линии Th2 [39]. Отсутствие GATA3 приводит к прерыванию дифференцировки Th3 [37, 39, 40]. Недавние исследования показали, что GATA3 сам по себе не может регулировать все Th3-специфические гены, а вместо этого нуждается в сотрудничестве с STAT6 [41]. Хотя IL4 и IL2 необходимы для развития клеток Th3 in vitro, существуют доказательства IL4-независимой дифференцировки Th3 in vivo.Но поскольку GATA3 незаменим для дифференцировки Th3-клеток in vivo, можно предположить, что существует IL4-независимый путь активации GATA3 [42, 43]. Продолжающиеся исследования показали, что дифференцировка клеток Th3 включает несколько других транскрипционных факторов, активируемых ниже по течению от нескольких цитокинов, включая IL2, IL6 и IL21.

STAT5 играет важную роль в приверженности к линии Th3. Он легко активируется IL2 [44, 45]. Активация STAT5 не зависит от передачи сигналов IL4 и не индуцирует экспрессию GATA3 [46].Для полной дифференцировки клеток Th3 требуется скоординированная активность STAT5 и GATA3, поскольку GATA3 сам по себе не может индуцировать продукцию IL4. Это связано с тем, что GATA3 и STAT5 связываются с разными сайтами локуса IL4. GATA-3 связывается с сайтами гиперчувствительности к ДНКазе Va и CNS-1 локусов IL4 / IL13, тогда как STAT5 связывается с сайтами гиперчувствительности к ДНКазе I (HSII и HSIII) во втором интроне локуса IL4 [37, 45].

Недавние исследования идентифицировали роль STAT3 в дифференцировке Th3.STAT3 требуется STAT6 для взаимодействия с локусами релевантных генов в развивающихся Т-клетках. Было обнаружено, что в отсутствие STAT3, STAT6 обычно активировался, но его взаимодействие с локусами было нарушено, что позволяет предположить роль STAT3 как медиатора для доступа к локусам [47, 48]. У мышей с дефицитом STAT3 аллергическое воспаление прекратилось, что доказало важность его наличия для правильного развития Th3-клеток [47].

IL6, в большом количестве продуцируемый APC, а также неиммунными клетками, играет двойную роль в дифференцировке клонов Th3.Он способствует дифференцировке Th3, одновременно ингибируя клон Th2 [49, 50]. Нижестоящий сигнальный путь IL6 в пользу дифференцировки Th3 является IL4-зависимым. IL6 увеличивает продукцию IL4 наивными клетками CD4 ⁺ за счет активации ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT). Тогда сигнальный путь IL4 обеспечивает дифференцировку, как описано выше. Ингибирование развития Th2 происходит через индуцированную IL6 повышающую регуляцию экспрессии супрессора передачи сигналов цитокина-1 (SOCS-1), который препятствует активации STAT1 ниже по ходу передачи сигналов IFN γ [49, 50].

Фактор роста-независимый-1 (Gfi-1) представляет собой репрессор транскрипции, индуцируемый путем IL4 / STAT6, а также только посредством передачи сигналов TCR. Он способствует размножению клеток Th3, избирательно увеличивая пролиферацию клеток с высоким содержанием GATA3. У мышей с дефицитом Gfi-1 экспансия клеток Th3 была значительно снижена [51, 52]. c-Maf избирательно активирует транскрипцию гена IL4 и, следовательно, способствует дифференцировке клеток Th3 по IL4-зависимому механизму [53]. Однако c-Maf не участвует в продукции других цитокинов Th3, за исключением IL4 [46].Фактор регуляции интерферона 4 (IRF4) — еще один фактор транскрипции, полезный для дифференцировки Th3, специфичной для клонов. Он координируется с ядерным фактором активированных Т-клеток 2 (NFATc2) для активации промотора IL4 [54]. Было показано, что в отсутствие IRF4 IL4 не может индуцировать дифференцировку Th3, а GATA3 не может повышаться, несмотря на лечение IL4. Однако тот факт, что сверхэкспрессия GATA3 восстанавливает путь дифференцировки Th3, можно сделать вывод, что IRF4 активирует GATA3 [55].

3.3. Клетки Th9

Первоначально охарактеризованные как подмножество клеток Th3, продолжающиеся исследования склонны классифицировать клетки Th9, секретирующие IL9, как отдельную подгруппу Т-клеток CD4 ⁺ . Было обнаружено, что TGF- β отклоняет дифференцировку Th3 в сторону развития клеток Th9. Более того, TGF- β в сочетании с IL 4 непосредственно индуцирует дифференцировку клеток Th9 [56]. IRF4 также играет важную роль. Было обнаружено, что IRF4 напрямую связывается с промотором IL9 [57].Однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы получить больше информации о клетках Th9, прежде чем они будут классифицированы как отдельная линия клеток CD4 ⁺ .

3.4. Дифференциация клеток Th27

IL6, IL21, IL23 и TGF- β являются основными сигнальными цитокинами, участвующими в дифференцировке клеток Th27, а связанный с рецептором ретиноевой кислоты орфанный рецептор гамма-T (ROR γ t) является главным регулятором. . Процесс дифференцировки можно разделить на 3 стадии, включая стадию дифференцировки, опосредованную TGF- β и IL6, стадию самоусиливания посредством IL21 и стадию стабилизации посредством IL23.

TGF- β является критическим сигнальным цитокином в дифференцировке Th27 [58–62]. Однако сигнальные пути TGF- β также играют важную роль в развитии iTreg. Th27 и iTreg антагонистически связаны. Только TGF- β в высокой концентрации может отклонять дифференцировку клонов в сторону развития iTreg за счет индукции FOXP3 [63, 64]. Однако при низкой концентрации и в присутствии IL6 TGF- β индуцирует дифференцировку Th27, продукцию IL21 и усиливает экспрессию IL23R [58–60, 64].Поскольку передача сигналов TGF- β , в отличие от IL6, IL21 и IL23, не активирует STAT3, его роль, по-видимому, связана с усилением активации STAT3. TGF- β ингибирует индуцированную IL6 / IL21 экспрессию супрессора передачи сигналов цитокина 3 (SOCS3), который негативно регулирует пути передачи сигналов STAT3 [65]. Нижестоящий сигнальный путь TGF- β в присутствии IL6 приводит к активации ROR γ t [66, 67]. Принудительная экспрессия ROR γ t индуцирует продукцию IL-17A и IL-17F.Помимо главного регулятора ROR γ t, несколько других факторов транскрипции должны сотрудничать для полной дифференцировки клеток Th27. Таким образом, дефицит ROR γ t не приводит к полному прерыванию экспрессии цитокинов Th27 [67].

STAT3, активируемый ниже по ходу передачи сигналов IL6, IL21, IL23, играет важную роль в процессе дифференцировки. Он индуцирует экспрессию ROR γ t. Было обнаружено, что дефицит STAT3 вызывает усиленную экспрессию T-bet и FOXP3, которые участвуют в развитии противоположных клеточных линий [68].STAT3 связывается с промоторами IL-17A и IL-17F [69].

ROR α , еще один член семейства ROR, также участвует в пути предопределения линии. Вместе ROR α и ROR γ t синергетически усиливают дифференцировку Th27, и их отсутствие полностью прерывает развитие клеток Th27 [67].

Runx1 также влияет на дифференциацию Th27. Runx1 через индукцию ROR γ t способствует дифференцировке. Однако взаимодействие Runx1 / FOXP3 негативно регулирует развитие Th27 [70].Более того, T-bet в сотрудничестве с Runx1 приводит к прерыванию Runx1-опосредованной трансактивации Rorc, тем самым подавляя развитие Th27 [71].

Арилуглеводородный рецептор (AHR), лиганд-зависимый фактор транскрипции, как было обнаружено, способствует дифференцировке Th27, предположительно за счет ингибирования STAT1 и STAT5, которые негативно регулируют развитие Th27. Однако его отсутствие не приводило к полному прерыванию дифференцировки Th27, но было связано с неспособностью продуцировать IL22 [72, 73].Недавно идентифицированный фактор транскрипции белка-активатора (AP-1), Batf, также играет важную роль в процессе дифференцировки. Мыши Batf ^{(- / -)} имели дефектный ответ Th27, но развитие Th2 и Th3 не было затронуто [74]. Было обнаружено, что IRF4 играет важную роль не только в дифференцировке Th3, но также и в дифференцировке Th27. Мыши Irf4 ^{(- / -)} не смогли усилить экспрессию ROR γ t, и впоследствии у них не развился экспериментальный аутоиммунный энцефалит в результате нарушения ответа Th27 [75].Активность IRF4 негативно регулируется связывающим белком IRF4 (IBP), что приводит к контролю продукции IL17 и IL21. Избыточная продукция последних цитокинов связана с развитием множества аутоиммунных заболеваний. У мышей с дефицитом ИБП быстро развивалось ревматоидное артритоподобное заболевание суставов и васкулит [76].

Фаза самоусиления — решающий этап в процессе дифференциации. Это необходимо для создания устойчивого иммунного ответа. В отличие от механизмов дифференцировки Th2 и Th3, где их соответствующий главный цитокин IFN , γ и IL4 действуют как амплифицирующие цитокины, основной цитокин IL17 клетки Th27 не усиливает ее дифференцировку.Вместо этого это IL21, продуцируемый в значительном количестве Th27, который в сотрудничестве с TGF- β усиливает дифференцировку Th27. Эта фаза не требует IL6, тем самым создавая TCR-независимый механизм дифференцировки [77, 78].

Третью фазу проводит Ил-23, в основном выпускаемые БТР. IL23 в основном необходим для увеличения и поддержания популяции Th27 [58, 79]. Передача сигналов IL6 и IL21 ниже по течению индуцирует экспрессию IL23R на поверхности клеток Th27 [80].Более того, было показано, что IL23 независимо индуцирует собственный рецептор [79]. Хотя считается, что он не может индуцировать дифференцировку Th27, недавно было показано, что IL23 в сочетании с IL-1 β индуцирует развитие T-bet ⁺ ROR γ t ⁺ клеток Th27 независимо от TGF- β. [81].

3.5. Регуляторные клетки Дифференциация

Клетки iTreg — это клетки FOXP3 ⁺ CD4 ⁺ CD25 ⁺ , которые развиваются в периферических лимфоидных органах после прайминга антигена, в отличие от естественных Treg (nTreg), которые высвобождаются из тимуса в виде отдельный клон с уже экспрессированным FOXP3 [82].TGF- β является критическим цитокином, ответственным за инициацию коммитирования клеточного клона iTreg [82–85]. Фактор транскрипции Forkhead FOXP3 специфически экспрессируется в CD4 ⁺ CD25 ⁺ Treg клетках и является основным клон-специфическим фактором транскрипции, участвующим в дифференцировке iTreg [85–87]. FOXP3 индуцируется ниже по ходу передачи сигналов TGF- β после взаимодействия с TCR [82, 85]. Смертельная иммунопатология возникла в результате делеции / мутации FOXP3, что привело к появлению дефектных и уменьшенных клеток iTreg [86, 87].Как и в случае дифференцировки других подмножеств клеток CD4 ⁺ , FOXP3 наряду с другими факторами транскрипции необходим для полной дифференцировки клеток iTreg.

Smad2 и Smad3, которые также активируются посредством сигнальных путей TGF- β , участвуют в процессе дифференцировки iTreg, индуцируя FOXP3 [85, 88, 89]. Более того, было обнаружено, что Smad 2 и Smad 3 индуцируют дифференцировку посредством FOXP3-независимого пути. Smad3 может дифференцированно усиливать развитие iTreg за счет усиления экспрессии FOXP3 и ингибировать дифференцировку Th27 путем блокирования ROR γ t [90].

STAT5-индуцированная передача сигналов ниже IL2 необходима для дифференцировки iTreg [91–94]. Было обнаружено, что STAT5 усиливает экспрессию FOXP3 и, следовательно, ниже передачи сигналов FOXP3 и способствует развитию iTreg. STAT5 и STAT3, которые связываются с множеством общих сайтов в локусе IL17, действуют тесно и противодействуют друг другу. Активация STAT5 посредством передачи сигналов IL2 нарушает связывание STAT3 с сайтами локуса и, следовательно, усиливает дифференцировку iTreg. Напротив, дефектная передача сигналов IL2-STAT5 подавляет iTreg, и, таким образом, путь Th27 является предпочтительным [91, 95].

NFAT посредством взаимодействия с FOXP3 способствовал дифференцировке Th27 [89, 96]. Нарушение взаимодействия мутированного гена FOXP3 и NFAT привело к снижению экспрессии маркеров Treg-CTLA4 и CD25 [96].

Среди регуляторных клеток Tr1 активно изучается. Эти клетки, продуцирующие IL10, играют важную роль в подавлении воспаления и аутоиммунных процессов. IL27 и IL10 являются основными цитокинами, участвующими в дифференцировке клеток Tr1 [97, 98]. Пути передачи сигналов IL10 в индукции дифференцировки еще предстоит выяснить.Передача сигналов IL27 приводит к активации трех ключевых факторов, необходимых для дифференцировки. Они включают фактор транскрипции c-Maf, IL21 и костимулирующий рецептор ICOS. c-Maf является основным фактором, активация которого приводит к усилению продукции IL21. IL21 действует как аутокринный фактор роста, управляя размножением клеток Tr1 [99]. ICOS способствует индуцированной IL27 дифференцировке Tr1. Недавно было обнаружено, что арилуглеводородный рецептор (AhR), также индуцируемый IL27, играет важную роль в дифференцировке клеток Tr1.AhR и c-Maf действуют синергетически, опосредуя дифференцировку [100].

3,6. Фолликулярные Т-клетки-помощники (Tfh)

Tfh представляют собой клетки, экспрессирующие рецептор-5 мотива CXC (CXCR 5 ⁺ ), и расположены в фолликулярных областях лимфоидной ткани, где они участвуют в развитии антиген-специфического B-клеточного иммунитета [ 101, 102]. IL6 и IL21 — основные цитокины, участвующие в процессе дифференцировки [103, 104]. STAT3, активируемый ниже передачи сигналов цитокинов, является важным фактором транскрипции Tfh.Однако, в отличие от развития Th27, TGF β не участвует, и ROR γ t не индуцируется. In vitro IL21 в отсутствие TGF β приводил к дифференцировке Tfh [105]. Индуцибельный костимулятор (ICOS), член семейства CD28, также необходим для развития Tfh [106, 107]. У мышей с дефицитом ICOSL дифференцировка Tfh подавлялась. Совсем недавно было обнаружено, что Bcl6, фактор транскрипции, избирательно экспрессируемый в Tfh, играет важную роль в дифференцировке.Он активируется ниже по ходу передачи сигналов IL6 и IL21, и его сверхэкспрессия индуцирует дифференцировку Tfh, в то же время ингибируя противоположные клеточные клоны [108].

4. Пластичность клеток CD4

⁺

В отличие от клеток Th2 и Th3, которые считаются терминально дифференцированными, Th27 и Treg продемонстрировали пластичность, что позволяет предположить, что они не дифференцированы терминально (рис. 1). Однако недавние исследования показали, что даже клетки Th3 обладают пластичностью. TGF- β заставлял клетки Th3 переключать свой характерный цитокиновый профиль на профиль с преобладанием IL9, предполагая преобразование в клетки Th9 [56].Th27 в присутствии IL12 переключался на фенотип Th2, а взаимодействие с IL4 приводило к дифференцировке в клетки Th3 [109, 110]. Трег продемонстрировал склонность к конверсии в Th27 и Tfh. В присутствии IL 6 клетки CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ при активации репрограммировались в Th27 [111]. FoxP3 ⁺ Treg в пятнах Пейера дифференцировался в Tfh с последующим взаимодействием с В-клетками и продуцированием Ig A [112]. Инактивация IRF4 в клетках Foxp3 ⁺ приводила к развитию Th3 и увеличению образования зародышевых центров [113].

5. Эффекторные функции

5.1. Клетки Th2

Клетки Th2 участвуют в устранении внутриклеточных патогенов и связаны с органоспецифическим аутоиммунитетом [114]. В основном они секретируют IFN γ , лимфотоксин α (Lf α ) и IL2. IFN γ необходим для активации мононуклеарных фагоцитов, включая макрофаги, микроглиальные клетки, что приводит к усилению фагоцитарной активности [115]. Считается, что IFN γ оказывает свое действие через активацию IFN γ -зависимых генов, которых насчитывается более 200 [116].Одним из хорошо изученных является ген, кодирующий IFN γ -индуцибельный GTP-связывающий белок (IGTP) [105, 117]. IGTP является членом семейства p47 GTPase, также известного как семейство IRG, сильно индуцируется IFN γ и индуцирует элиминацию внутриклеточных патогенов [117, 118]. Lf α является членом суперсемейства TNF. Lf α связан с аутоиммунными заболеваниями. Истощение Lf α было показано, что ингибирует развитие экспериментального аутоиммунного энцефалита [119, 120].IL2 способствует пролиферации Т-клеток CD8 ⁺ с приобретением цитолитического фенотипа [121, 122]. Кроме того, что он играет роль фактора роста Т-клеток, IL2 также способствует развитию клеток памяти CD8 ⁺ после прайминга антигена и, таким образом, участвует в обеспечении надежного вторичного иммунного ответа [123]. Натуральный Treg (полученный из тимуса) нуждается в IL2 для выживания и активации. Передача сигналов IL2 ниже по течению приводит к активации STAT5 и, в конечном итоге, к усилению экспрессии FOXP3 в наивных клетках, тем самым приобретая мощную подавляющую способность [124].

5.2. Клетки Th3

Клетки Th3 вызывают иммунный ответ на внеклеточных паразитов, включая гельминтов, и играют важную роль в индукции и сохранении астмы, а также других аллергических заболеваний [114, 125]. Ключевые эффекторные цитокины включают IL4, IL5, IL9, IL13, IL10, IL25 и амфирегулин. IL4 является основным цитокином, участвующим в аллергическом воспалении. Он участвует в переключении IgE и секреции B-клетками. IL4 также активирует низкоаффинный рецептор IgE (Fc ε RI) на B-лимфоцитах и ​​мононуклеарных фагоцитах, а также высокоаффинный рецептор IgE (Fc ε RII) на тучных клетках и базофилах с последующей дегрануляцией клеток и высвобождение нескольких активных метаболитов, включая гистамин и серотонин [126].IL4 также индуцирует увеличение ряда других провоспалительных медиаторов, включая IL6, GM-CSF (фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов), молекулу адгезии VCAM-I [127]. IL5 в основном нацелен на эозинофилы и его предшественники, так как эти клетки имеют относительно большее количество IL5R, экспрессируемого на их поверхности, и впоследствии приводит к их активации с активацией CD11b и ингибированием апоптоза [128]. IL9 активно участвует в иммунопатогенезе астмы. Он активирует функцию нескольких клеток, включая тучные клетки, В-клетки, эозинофилы, нейтрофилы, а также эпителиальные клетки дыхательных путей.Было обнаружено, что наряду с гиперсекрецией слизи IL9 выделяет хемоаттрактантные факторы, что приводит к аллергическому воспалению дыхательных путей [129]. Одна из основных функций IL13 — борьба с гельминтами желудочно-кишечного тракта. IL13 через активацию клеточного иммунитета помогает в устранении внутриклеточных патогенов, таких как Leishmania. Он также играет важную роль в индукции аллергической астмы через активацию эозинофилов, усиление секреции слизи и гиперчувствительность дыхательных путей. Мощная стимуляция тканевого фиброза в очагах воспаления также была связана с IL-13 [130].IL10 — противовоспалительный цитокин. После устранения патогена в ходе иммунного ответа IL10 помогает достичь гомеостаза за счет ингибирования клеток Th2, а также других иммунных клеток врожденной системы [131]. IL25, ранее известный как IL17E, является членом семейства цитокинов IL17. Он структурно похож на IL17, но функционально отличается. Он способствует ответам Th3 [132–134]. Он вызывает повышенную выработку слизи, эозинофилию, переключение IgE и усиленную секрецию Ig в результате активации IL4, IL5 и IL13, тем самым усиливая ответ aTh3.Было обнаружено, что он вызывает патологии легких и пищеварительного тракта из-за повышенной экспрессии IL13 [132]. Было установлено, что новая роль IL25 заключается в подавлении ответа Th27 и, следовательно, в регуляции развития аутоиммунного заболевания. Было обнаружено, что у мышей IL25 ^{(- / -)} предрасположенность к приобретению экспериментального аутоиммунного энцефалита значительно увеличилась, а течение болезни ускорилось [133]. IL25 подавлял ответ Th27 за счет увеличения экспрессии IL13, который непосредственно ингибирует продукцию цитокинов, необходимых для развития Th27, включая IL23, IL1 β и IL6, активированными дендритными клетками.Более того, мыши IL25 ^{(- / -)} не смогли изгнать гельминтов Nippostrongylus brasiliensis , что указывает на плохой ответ Th3 [134]. Амфирегулин является членом семейства эпидермального фактора роста (EGF). Он непосредственно вызывает пролиферацию эпителиальных клеток. Его дефицит был связан с задержкой изгнания нематоды Trichuris muris [135]. Клетка Th9 секретирует большое количество IL9 с указанными выше эффектами. В настоящее время клетки Th9 рассматриваются как основные виновники развития аллергических патологий, особенно астмы [136].

5.3. Клетки Th27

Th27 отвечает за формирование иммунного ответа против внеклеточных бактерий и грибов. Они также участвуют в возникновении аутоиммунных заболеваний [137–139]. Ключевые эффекторные цитокины включают IL17A, IL17F, IL21 и IL22. Передача сигналов IL17A и IL17F происходит через общий рецептор IL17RA, что предполагает сходные функции [140]. Поскольку рецептор IL17RA экспрессируется во многих тканях, таких как кроветворная ткань, кожа, легкие, кишечник и суставы, действие IL17 выходит за рамки воспалительного ответа, опосредованного Т-клетками.IL17 приводит к индукции провоспалительных цитокинов, включая IL6, IL1, TNF α , а также провоспалительных хемокинов, обеспечивающих хемотаксис воспалительных клеток к участкам воспаления [139, 141]. IL21, помимо того, что является амплифицирующим цитокином для развития Th27, выполняет плейотропные функции, включая активацию Т-клеток, индукцию дифференцировки В-клеток в плазматические клетки и клетки памяти и активацию NK-клеток [142, 143]. Известно, что IL22 опосредует как воспалительную реакцию, так и проявляет тканезащитные свойства.IL22 активно участвует в защите слизистой оболочки хозяина от бактериальных патогенов, индуцируя антимикробные пептиды и увеличивая пролиферацию клеток [144]. Было показано, что при остром заболевании печени IL22 участвует в ограничении повреждения ткани печени [145].

5.4. Регуляторные CD4

⁺ Т-клетки

Treg существует в виде естественного производного тимуса субнабора с экспрессируемым FOXP3 и в виде индуцированных периферией Treg-клеток, которые возникают из наивных CD4-клеток CD4 ⁺ после прайминга антигена в соответствующей цитокиновой среде [82 ].Treg и Tr1 играют важную роль в поддержании иммунологической толерантности к собственным и чужеродным антигенам. После очистки от патогенов они негативно регулируют иммунный ответ, тем самым защищая от иммунопатологии [32, 146]. Их основные эффекторные цитокины включают IL10, TGF- β и IL35. IL10 является мощным ингибирующим цитокином, обладающим способностью подавлять провоспалительный ответ и, таким образом, ограничивать повреждение тканей воспалительным процессом [131, 147, 148]. IL10 и TGF- β сильно подавляют продукцию IgE, тем самым показывая их важную роль в ослаблении аллергического воспаления [149].У мышей с Т-клеточно-специфической делецией гена Tgfb1 развилась молниеносная иммунопатология в результате неконтролируемой дифференцировки провоспалительных Т-клеток, и, таким образом, показано значение TGF- β в регуляции иммунного ответа [150].

5.5. Фолликулярные хелперные (Tfh) Т-клетки

После взаимодействия с TCR и последующей дифференцировки из наивных клеток CXCR5 ^— CCR7 ⁺ CD4 ⁺ эти CXCR5 + CD4 + T (Tfh) -клетки играют важную роль в опосредовании гуморального иммунитета через взаимодействие с В-лимфоцитами.После потери CCR7 дифференцированные CXCR5 ⁺ CCR7-pMHCII-специфические Tfh-клетки попадают в предзародышевый центр для начального взаимодействия с В-клетками, примированными антигеном, с последующей дифференцировкой В-клеток в Ig-продуцирующие плазматические клетки. В зародышевой области они участвуют в развитии долгоживущих В-клеток памяти. В соответствии с преобладающим секретируемым цитокином клетки Tfh подразделяются на Tfh2, Tfh3 и Tfh20. Tfh2, секретируя IFN γ , способствует продукции IgG2a.Tfh3 секретирует IL4, который способствует выработке IgG1 и IgE. Tfh20 через секрецию IL10 способствует секреции IgA [151].

6. ​​Заключение

Очевидно, что CD4 ⁺ Т-клетки представляют собой уникальную ветвь адаптивной иммунной системы, которая имеет решающее значение для достижения регулируемого эффективного иммунного ответа на патогены, и их правильное функционирование жизненно важно для выживания. Благодаря своим различным фенотипам с соответствующим профилем цитокинов они модулируют функции клеток врожденного иммунитета, а также членов адаптивной иммунной системы.В последние годы были идентифицированы подмножества с более специализированными и более определенными свойствами, такие как Tfh и Th9, тем самым усиливая их контроль над иммунной системой. Благодаря новым технологиям мы узнаем больше об эпигенетических модификациях, происходящих в процессе дифференциации, и, следовательно, мы получим больше информации об их развитии, что окажется полезным для дальнейшего клинического использования. Когда-то считавшиеся терминально дифференцированными после антиген-опосредованной активации, недавние исследования показали пластичность различных субпопуляций, особенно клеток Treg и Th27.Эта пластичность делает потенциальное использование Treg рискованным при аутоиммунных заболеваниях и трансплантации органов, поскольку Treg-клетки могут репрограммироваться в провоспалительные фенотипы в присутствии соответствующей цитокиновой среды и причинять больший вред. Более того, аномально функционирующие клетки CD4 ⁺ связаны с развитием множественных аутоиммунных и аллергических патологий.