Антибиотики от туберкулеза: Фармацевтический рынок | Remedium.ru

Поступило 4 мая 2017 г .; Принято 8 августа 2017 г.

Дополнительные материалы

Дополнительная информация

GUID: CE16B27B-D1FA-474E-842F-483FAC37E84C

SI Таблица 1

GUID: 9AC643D9-B2D2-4653-8070D9-CD50F 9AC643D9-B2D2-4653-8070D9C50F9 -FC9C-4B23-8B56-D0C40F15B8FC

SI, таблица 3

GUID: 5B01F1C0-707E-4780-A782-F8287FDE8D37

SI Таблица 4

GUID1000: E61D1100-6905-4BA905 Заявление о доступности

Все данные секвенирования и компьютерный код, а также метаданные, подтверждающие результаты этого исследования, доступны у соответствующих авторов по запросу.

Аннотация

Mycobacterium tuberculosis , вызывающая туберкулез (ТБ), поражает одну треть населения мира и вызывает значительную смертность во всем мире. В самом коротком формате для лечения туберкулеза требуется шесть месяцев комбинированной лекарственной терапии с использованием смеси антибиотиков широкого спектра и микобактериальных антибиотиков, а лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью занимает больше времени. Широкое использование этого режима делает этот режим одним из самых серьезных факторов воздействия на человека противомикробных препаратов, однако влияние лечения туберкулеза на состав кишечного микробиома и долгосрочную стабильность неизвестно.Мы сравнили состав микробиома, оцененный с помощью секвенирования как 16S рДНК, так и метагеномной ДНК, больных туберкулезом во время антимикобактериального лечения и после 6-месячного излечения антибиотиками. Лечение туберкулеза не нарушает общего разнообразия, но, тем не менее, резко истощает множество иммунологически значимых комменсальных бактерий. Нарушение микробиомного состояния при противотуберкулезной терапии может сохраняться в течение как минимум 1,2 года, что указывает на долговременный эффект лечения от туберкулеза. Эти результаты демонстрируют, что лечение туберкулеза оказывает драматическое воздействие на микробиом кишечника, и подчеркивают неожиданные долговременные последствия лечения самой распространенной в мире инфекции для экологии человека.

Введение

Ежегодно до 3-4% всех смертей во всем мире по любой причине связаны с инфекцией бактериальным патогеном Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), возбудителем туберкулеза (ТБ), который составляет почти 5000 смертей от туберкулеза каждый день ¹ . Это колоссальное бремя болезней требует глубокого понимания как патогенных стратегий, которые использует Mtb для того, чтобы вызывать заболевание, так и восприимчивости хозяев, которые Mtb эволюционировал для использования.Люди могут быть Mtb неинфицированными, инфицированными латентным Mtb , иметь активный туберкулез или быть излеченными с помощью антибиотикотерапии. Многие факторы могут влиять на вероятность перехода некоторых людей из одной из этих стадий в другую, но большинство определенных факторов риска ставят под угрозу иммунную функцию ² . Например, нелеченная ВИЧ-инфекция, которая истощает CD4 + Т-клетки, связана с повышенным риском заболевания туберкулезом. В целом, на иммунный статус также влияет возраст — пожилые люди и младенцы подвергаются непропорционально высокому риску инфицирования Mtb и последующего заболевания туберкулезом.Кроме того, люди с мутациями зародышевой линии в путях контроля микобактериальной инфекции, таких как IFNγ и TNFα, имеют повышенный риск активного ТБ ³ . Несмотря на эти примеры, известных иммунных дефицитов недостаточно, чтобы объяснить, почему частота новых случаев активного ТБ составляет более 10 миллионов человек в год, а уровень смертности составляет 1,5–2 миллиона человек ¹ . Кроме того, неизвестно, почему некоторые люди в эндемичных по ТБ странах (где распространено воздействие Mtb ) никогда не становятся инфицированными Mtb , почему у большинства латентно инфицированных людей никогда не развивается активное заболевание ТБ, и что может объяснить неэффективность лечения, рецидив, и повторное заражение.

Одним из новых факторов, который остается неизученным в контексте восприимчивости к туберкулезу и лечения, является кишечная микробиота. Организмы, составляющие кишечную микробиоту, составляют наибольшее воздействие на иммунную систему окружающей среды, и, в свою очередь, состав и метаболическая активность кишечного бактериального сообщества (вместе называемого микробиомом) напрямую участвуют в развитии и функционировании периферического иммунитета ⁴ . Одним из примеров этой микробиомно-иммунной оси является регуляция периферической иммунной функции посредством продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) кишечной микробиотой.SCFAs, такие как бутират и пропионат, вырабатываются комменсальной микробиотой в основном в кишечнике и могут иметь системные эффекты. Бутират ингибирует гистоновые деацетилазы, вызывая увеличение Foxp3 ⁺ T _reg пролиферация и циркуляция клеток на периферии ^{5 , 6} . Пропионат связывается с GPCR41, подавляя аллергические реакции, уменьшая опосредованные дендритными клетками ответы Th3 ⁷ . Точно так же младенцы с истощением четырех компонентов микробиоты подвержены риску астмы, и передача этих четырех бактерий стерильным мышам улучшает Th3-опосредованное воспаление дыхательных путей ⁸ .Недавний пример того, как эти факторы могут влиять на инфекцию туберкулеза, взят из исследования, показывающего, что бактерии, продуцирующие бутират, в микробиоте легких положительно коррелируют с увеличением заболеваемости активным туберкулезом. Таким образом, микробиота и их метаболическая активность могут играть активную роль в иммунитете к Mtb ⁹ .

Хотя состав кишечного микробиома может быть определен многими факторами на протяжении всей жизни, становится все более очевидным, что в отсутствие воздействия антибиотиков он остается относительно стабильным ¹⁰ .В таксономическом составе кишечной микробиоты человека преобладают Firmicutes и Bacteroidetes, несколько более низкие уровни Actinobacteria и Proteobacteria, а также малочисленные, но важные типы, такие как Verrucomicrobia, Fusobacteria и Euryarchaeota ¹¹ . Антибиотики могут быть нацелены на любой из этих таксонов и обладают определенным изменяющим микробиом эффектом как во время, так и после лечения. Важные примеры включают снижение разнообразия после лечения фторхинолоном ^{12 , 13} , изменение метаболизма углеводов в микробах в ответ на β-лактамы ¹⁴ , а также изменение желчных кислот, дипептидов, спиртов и жирных кислот в ответ к цефалоспоринам третьего поколения ¹⁵ .У людей, проходящих курс лечения рака, лечение метронидазолом привело к существенному нарушению микробиоты за счет его антианаэробной активности; Напротив, лечение ванкомицином внутривенно имело относительно небольшое влияние ¹⁶ . Хотя экологическое состояние микробиома до лечения обычно восстанавливается после прекращения лечения антибиотиками, есть заметные эффекты, которые могут сохраняться в течение недель, месяцев и даже лет после прекращения лечения ¹⁷ .Хотя это всего лишь несколько примеров, современная модель состоит в том, что лечение антибиотиками может привести к установлению альтернативного состояния, которое может иметь системные и потенциально пагубные последствия для иммунитета и восприимчивости к болезням ¹¹ .

Мало что известно о влиянии антибиотиков первого ряда на микробиом кишечника. В отличие от обычно используемых противомикробных препаратов широкого спектра, большинство антибиотиков первого ряда, используемых для лечения туберкулеза, являются агентами узкого спектра со специфическими мишенями для Mycobacteria- (дополнительный рисунок ^S1 ).Стандартный курс противотуберкулезной терапии для лекарственно-чувствительного Mtb состоит из приема четырех препаратов в течение двух месяцев, изониазида (H), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E), а затем продолжения HR в течение дополнительных четырех месяцев, как рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения. Из четырех стандартных противотуберкулезных антибиотиков, используемых для «короткого курса» лечения (HRZE), только рифампицин, который ингибирует бактериальную РНК-полимеразу, является противомикробным средством широкого спектра действия, который используется при немикобактериальных инфекциях.Воздействие этого длительного режима приема антибиотиков на кишечную микробиоту неизвестно.

В этом исследовании и сопутствующем исследовании на мышах ¹⁸ мы охарактеризовали непосредственные и долгосрочные эффекты лечения туберкулеза с помощью HRZE на микробное разнообразие, таксономический состав и биохимический потенциал. Мы демонстрируем существенные и уникальные разрушительные эффекты терапии HRZE на состав кишечного микробиома с использованием секвенирования как 16S, так и метагеномной ДНК, и демонстрируем, что стойкий микробиомный дисбиоз кишечника является следствием лечения туберкулеза.

Результаты

Антимикобактериальная обработка изменяет таксономический состав кишечной микробиоты во время лечения, не влияя на общее разнообразие

В настоящее время неизвестно, влияет ли и как стандартный режим антимикобактериальной терапии HRZE на таксономический состав кишечной микробиоты, поскольку ни один из этих препаратов не был изучены, отдельно или в комбинации, на их эффекты у людей. Мы использовали кросс-секционный план регистрации, чтобы определить, изменяется ли и как кишечная микробиота в ответ на терапию HRZE у людей из Гаити.Все пациенты с активным туберкулезом были набраны из населения Гаити, у них недавно была диагностирована микробиологически подтвержденная инфекция M. tuberculosis , и они получали комбинированный режим антибиотиков HRZE в среднем в течение 3,4 месяцев (группа лечения, таблица). Мы также собрали две контрольные когорты, члены сообщества без инфекции ТБ (IGRA-, Mtb неинфицированные) и члены сообщества с латентным ТБ (LTBI, IGRA +), см. Таблицу. В этой когорте с LTBI мы разделили субъектов на две контрольные группы (LTBI (лечение) и LTBI (вылеченные)), чтобы обеспечить соответствие возраста и пола.Используя аналитический конвейер DESeq или LeFSe ( ^{19 , 20} см. Методы), мы не смогли обнаружить какие-либо микробиомные различия между Mtb неинфицированными и лицами с ЛТИ (данные не показаны), и количественный анализ Пермановой дополнительно подтвердил этот результат (дополнительная таблица ⁴ , см. Методы). Таким образом, мы заключаем, что LTBI не оказывает заметного влияния на состав кишечного микробиома.

Таблица 1

Популяции пациентов, проанализированные в этом исследовании с помощью секвенирования 16S рДНК.Данные разделены на исследовательские группы, описанные в тексте. Показано количество субъектов, средний возраст, гендерное распределение, время на лечении HRZE или время с момента лечения, среднее количество считываний 16S и последующих OTU, а также индекс разнообразия Шеннона, если это применимо. Mtb- неинфицированные контрольные группы относятся к IGRA-, люди с ЛТИ — к IGRA + и являются подходящей группой сравнения для лиц с активным туберкулезом. Группа ЛТИ была разделена на основании сравнений, сделанных с группами лечения и лечения, в соответствии с возрастом (см. Методы).

Сравнивая людей, получавших лечение HRZE с контрольной группой ЛТИ, мы обнаружили, что общее микробиомное разнообразие субъектов, получавших лечение от активного ТБ с помощью HRZE, не отличалось от контрольной группы Mtb, неинфицированных или ЛТБИ, как измерено с помощью индекса разнообразия Шеннона, несмотря на то, что они получали терапию в среднем 3 раза.4 месяца (рис., Таблица). Такое отсутствие влияния на разнообразие резко контрастирует с резкой и быстрой утратой разнообразия, наблюдаемой при применении противомикробных препаратов широкого спектра ²¹ , и согласуется с более узким спектром антимикобактериальных средств, используемых для лечения туберкулеза. Несмотря на незначительное влияние на разнообразие, антимикобактериальная обработка привела к очень значительной потере конкретных бактериальных таксонов (то есть количества уникальных OTU). Количество наблюдаемых OTU было значительно ниже в группе лечения по сравнению с неинфицированными Mtb (двухвыборочный t-критерий; p = 0.0074) или лечения LTBI (двухвыборочный t-критерий; p = 0,0122) контрольных групп (рис.).

( a ) Индекс разнообразия Шеннона, измеренный для всех групп, использованных в этом исследовании, на основе данных секвенирования 16S рДНК. Группа LTBI (лечение) указывает субъектов, которые соответствуют возрасту контрольной группы для группы лечения, а группа LTBI (излеченная) указывает контрольные группы соответствующего возраста для вылеченной группы. ( b ) Исходное количество наблюдаемых OTU сгруппировано с 97% сходством для указанных групп.

Несмотря на отсутствие влияния на общее разнообразие, более тщательное изучение конкретных микробиомных изменений, связанных с лечением, выявило существенные изменения в обработанной группе по сравнению с контрольной группой Mtb или контрольной группой LTBI. Анализ основных координат дифференциального таксономического разнообразия, рассчитанный либо с использованием 16S (рис., Лечение по сравнению с LTBI), либо с помощью секвенирования метагеномной ДНК (рис., Лечение по сравнению со здоровыми) четко отделяет людей, получающих лечение, от тех, кто не лечится, что указывает на существенные нарушения, вызванные антимикобактериальными препаратами. .Количественный тест того, какие переменные учитывают различия между двумя группами (Перманова), выявил лечение ТБ (p = 0,023, дополнительная таблица ⁴ , см. Методы), но не пол или возраст (дополнительная таблица ⁴ ) в качестве основных факторов. Неконтролируемая иерархическая кластеризация 40 наиболее распространенных OTU подчеркнула сходные различия между леченными и контрольными субъектами (рис.) И показала, что леченные субъекты сгруппированы в две основные группы, причем преобладающий кластер четко отделен от контрольной группы с LTBI (рис.).

Обработка HRZE нарушает таксономическую структуру микробиома. ( a ) Назначение NMDS субъектов, получавших HRZE (лечение, фиолетовый) или контрольных лиц с LTBI (синий), на основе секвенирования рДНК 16S ( b ) Семейное таксономическое распределение кишечной микробиоты субъектов с LTBI и субъектов с ТБ, получающих лечение. ( c ) Тепловая карта 50 самых распространенных таксонов, созданная с помощью DESeq2, демонстрирующая неконтролируемую кластеризацию случаев ТБ на лечении по сравнению с контрольной группой ЛТИ.Также показаны возраст и пол, но они не были учтены в модели DESeq. Названия родов и видов основаны на идентификации OTU (Дополнительная таблица ² ), и поэтому названия могут быть избыточными, но представлять разные OTU на основе 16S. ( d ) Таксономический профиль численности, сравнивающий лечение и участников с ЛТИ, использующих LeFSe для определения дифференциально распространенных родов. На основе нормализованных данных DESeq показаны диаграммы в виде прямоугольников и усов для дифференциально распространенных родов. Графики показывают первый и третий квартили данных о численности, линия представляет собой медианное значение, а усы показывают 1.5-кратное значение межквартильного размаха.

Таксономические и биохимические микробиомные нарушения, вызванные HRZE. ( a ) График распределения NMDS по данным метагеномной таксономии, демонстрирующий микробиомные различия между здоровыми людьми и субъектами, получавшими лечение HRZE. Для этого сравнения группа здоровых людей состоит из Mtb и неинфицированных субъектов. (b) Сравнительные графики численности здоровых гаитянских особей и пациентов, получавших лечение с помощью HRZE, показывающие наиболее многочисленные виды.( c ) Неконтролируемая иерархическая кластеризация значительно измененных таксонов из метагеномных данных на уровне видов. ( d ) Обилие значительно отличающихся модулей KEGG у здоровых добровольцев и пациентов, получающих лечение.

Чтобы определить, на какие таксоны значительно повлияла терапия HRZE, мы использовали как LEfSe, так и DESeq. 2 конвейера с данными секвенирования 16S рДНК (см. Методы) и наблюдали резкие изменения на уровне рода. Субъекты, принимающие HRZE, в среднем имеют обогащение Erysipelatoclostridium (8.8% в группе лечения по сравнению с 3,4% в контрольной группе с ЛТИ), Fusobacterium (0,56% в группе лечения по сравнению с 0,08% в контрольной группе с ЛТИ) и Prevotella (7,11% в группе лечения по сравнению с 3,76% в группе ЛТИ элементы управления). Обработка HRZE привела к 10-кратному снижению Blautia , более чем 200-кратному снижению Lactobacillus и Coprococcus и 675-кратному снижению Ruminococcus по сравнению с группой LTBI (рис.) . У Phylum Actinobacteria было почти 20-кратное истощение Bifidobacterium (рис.).

Хотя таксономический анализ на основе 16S рДНК дает полезную информацию об относительной численности составляющих микробиома, и очевидно, что лечение HRZE вызывает глубокое изменение в композиционной структуре микробиома кишечника, этот метод не может напрямую исследовать кодирующую способность микробиоты, поскольку генный состав таксономически идентичных OTU может существенно различаться. Чтобы спросить, влияет ли лечение HRZE на метаболическую кодирующую способность микробиома, мы выполнили метагеномное секвенирование и проанализировали кодирующую способность субъектов, получавших HRZE, по сравнению с контрольной группой, состоящей из неинфицированных пациентов с LTBI и Mtb (обозначенных как здоровые на рис.). Таксономический анализ с помощью LEfSe выявил аналогичное истощение Ruminococcus , Eubacterium и других видов, как наблюдалось при профилировании 16S, и дифференциально распространенные виды с помощью LeFSe, отличавшиеся от обработанных здоровых контролей (рис.). Используя программный конвейер HUMANn2 ²² , мы наблюдали как обогащение, так и истощение биохимических путей в микробиоме леченых субъектов, с наиболее драматическими изменениями, включая переизбыток окисления жирных кислот и биосинтеза витаминов, а также истощение биосинтеза конъюгированных желчных кислот при лечении. (Инжир., Дополнительные рисунки ^S4 — ⁶ ). Эти результаты дополнительно подтверждают, что обработка HRZE в целом нарушает таксономическую и функциональную структуру микробиома.

Лечение туберкулеза связано с длительным дисбиозом кишечного микробиома

Неоспоримые данные свидетельствуют о том, что изменения в составе кишечного микробиома под действием антибиотиков могут привести к новому экологическому состоянию микробиома с предварительно охарактеризованными, но плохо определенными последствиями для здоровья ²³ .Данные, представленные выше, ясно показывают, что лечение HRZE вызывает обнаруживаемые микробиомные нарушения, которые могут быть длительными, учитывая длительную продолжительность воздействия антибиотиков. Чтобы определить, сохраняется ли дисбактериоз, вызванный антимикобактериальными препаратами, после прекращения терапии, мы набрали группу субъектов, излеченных от ТБ с помощью 6-месячной терапии HRZE, и сравнили их состав микробиома с соответствующими по возрасту субъектами с ЛТИ в качестве контроля (когорта излеченных от ЛТИ, таблица). Среднее время с момента завершения лечения в излеченной группе составило 1.2 года (в среднем 417 дней, диапазон 34–1202 дня, таблица). Мы обнаружили, что таксономическое альфа-разнообразие у вылеченных субъектов оставалось на уровне, сопоставимом с таковым в контрольных группах LTBI (рис.). Действительно, при использовании непарного t-критерия Манна-Уитни наблюдается умеренное, но значительное увеличение разнообразия Шеннона для излеченных случаев (p = 0,0487, рис.). Однако микробиомы кишечника вылеченных больных ТБ были четко отличимы от контрольных больных ЛТИ при исследовании с помощью анализа с двумя главными координатами (рис.), что указывает на то, что терапия HRZE оказывает длительное воздействие на состав микробиома (рис.).

Лечение туберкулеза вызывает стойкие изменения в структуре микробиома. ( a ) График распределения DPCoA вылеченных случаев по сравнению с контролем LTBI на основе секвенирования 16S рДНК. ( b ) Таксономическое распределение кишечной микробиоты на уровне семьи от субъектов с ЛТИ или вылеченных. ( c ) Тепловая карта 40 наиболее распространенных таксонов, созданная с помощью DESeq2, демонстрирующая неконтролируемую кластеризацию вылеченных и вылеченных.ЛТБИ субъектов. Также показаны возраст и пол, но они не были учтены в модели DESeq. Также отображается количество дней, в течение которых каждый пациент не принимал лечение. Названия родов и видов основаны на идентификации OTU (Дополнительная таблица ³ ), и поэтому названия могут быть избыточными, но представлять разные OTU на основе 16S. ( d ) Профилирование таксономической численности при сравнении вылеченных и пациентов с ЛТИ. Таксоны значимы для LeFSe (p <0,05 и отсечение LDA> 3,0).

Для количественной оценки результата анализа двойной главной координаты был использован тест Пермановой, чтобы подтвердить, что различия между двумя популяциями были обусловлены статусом ТБ (p = 0.007), а не пол (p = 0,407) (Дополнительная таблица ⁴ ). Неконтролируемая иерархическая кластеризация 40 наиболее распространенных OTU показала, что в целом вылеченные индивидуумы группировались вдали от контрольной группы LTBI (рис.). Поэтому мы спросили, коррелировала ли неоднородность вылеченных людей с продолжительностью времени с момента лечения, и обнаружили, что как дистанционно вылеченные, так и недавно вылеченные люди хорошо сгруппированы вместе, что указывает на то, что наблюдаемый стойкий дисбиоз не является просто маркером времени, прошедшего с момента излечения (рис.).

Мы использовали LeFSe и DESeq для анализа различий между вылеченными пациентами и контрольной группой, сопоставимой по возрасту. Вылеченные люди были истощены по Bacteroidetes родов Bacteroides и демонстрировали заметный избыток Faecalibacterium , Eubacterium и Ruminococcus (рис.). Хотя анализ координат с удаленным трендом (DCA), выполненный с обилием на уровне видов на основе метагеномных данных, не смог объединить здоровые и пролеченные случаи (рис.), А структура сообщества была очень похожей (рис.), используя LeFSe, мы обнаружили, что Enterobacter cloacae , Phascolarctobacterium succinatutens , Methanobrevibacter smithii , Bilophila и Parabacteroides являются биомаркерами вылеченных особей (рис.). Анализ обилия путей показал, что вылеченные случаи продемонстрировали измененную кодирующую способность по сравнению с контролем. (Рис. И дополнительные рисунки ^S7 — ⁹ ). Как и в предыдущем сравнении здоровых людей и пациентов, получавших лечение HRZE, нарушенные пути представляют различные микробные функции, включая биосинтез сахара, секрецию белка и центральный метаболизм.Мы пришли к выводу, что лечение туберкулеза приводит к долгосрочным таксономическим, метагеномным и биохимическим последствиям из-за нарушения кишечного микробиома.

Лечение туберкулеза вызывает стойкое изменение структуры и функции микробиома. ( a ) График распределения DCA по данным метагеномной таксономии у здоровых (объединенный Mtb — неинфицированный и контрольная группа с ЛТБИ) и вылеченных лиц. ( b ) Сравнительные графики численности здоровых гаитян и вылеченных субъектов, показывающие 40 самых распространенных видов между двумя группами.( c ) Неконтролируемая иерархическая кластеризация значительно измененных таксонов. ( d) Изобилие существенно разных модулей KEGG у здоровых и вылеченных субъектов.

Обсуждение

Мы представляем первую характеристику краткосрочных и долгосрочных эффектов стандартного лечения туберкулезом HRZE на микробиом кишечника. Установлено, что антибиотики нарушают состав микробиома кишечника, и их использование связано с потенциально пагубными последствиями ¹¹ .Это нарушение лучше всего задокументировано для антибактериальных агентов широкого спектра действия, которые активны против широкого спектра компонентов бактериального микробиома. Таким образом, противомикробные препараты широкого спектра действия, такие как фторхинолон ципрофлоксацин ¹⁷ , могут вызвать быструю потерю общего разнообразия и нарушение способности микробиома противостоять патогенной колонизации, которая может предрасполагать к развитию таких заболеваний, как доминирование Enterococcus и C. difficile . Инфекция ²⁴ .Однако при лечении туберкулеза используются противомикробные препараты с более узким спектром действия. Хотя рифампицин используется при немикобактериальных инфекциях, изониазид, пиразинамид и этамбутол назначаются только при туберкулезе и активируются микобактериальными белками и / или нацелены на них, не широко распространенные в бактериальном царстве. С начала нового тысячелетия около 50 миллионов человек прошли лечение по этой или аналогичной схеме, включающей почти 10 миллиардов доз каждого лекарства, что делает лечение туберкулеза одной из наиболее широко применяемых комбинаций антибиотиков в мире.Таким образом, понимание влияния этой схемы приема антибиотиков на экологию микробиома имеет важное значение для тех, кто лечится и излечивается от туберкулеза во всем мире.

Наши данные показывают, что узкий спектр схем лечения ТБ отражается в сохраняющемся общем разнообразии случаев лечения HRZE. Однако эта относительно грубая мера возмущения не позволяет уловить глубокое влияние HRZE на определенные компоненты микробиома. Наиболее драматичным является истощение нескольких видов Ruminococcus , Eubacterium , Lactobacillus и Bacteroides вместе с одновременным увеличением Erysipeloclostridium и Prevotella .Последствия этого таксономического возмущения, вызванного HRZE, в настоящее время неизвестны, но некоторые из этих бактерий были связаны с иммуно-индуцирующими фенотипами, имеющими отношение к иммунитету от ТБ. Полисахарид Bacterioides (истощенный у пролеченных и вылеченных субъектов) может модулировать воспалительные реакции хозяина у мышей ²⁵ . Ruminococcus и Coprococcus являются двумя наиболее сильно истощенными типами у пациентов, получавших HRZE, и эти организмы модулируют продукцию периферических цитокинов, включая IL-1, и IFNγ ²⁶ .Точно так же Bifidobacterium , содержание которых мы находим в случаях лечения HRZE, может вызывать иммунный ответ Th27 у мышей ²⁷ . Взятые вместе, эти результаты предполагают, что вызванное HRZE возмущение микробиома может оказывать значительное влияние на периферические иммунные ответы и общий системный иммунный тонус. Эти потенциальные эффекты на иммунитет в сочетании с хорошо задокументированной вариабельностью реакции на лечение туберкулеза могут свидетельствовать о том, что вариабельность микробиотических нарушений и периферического иммунитета может влиять на эффективность лечения туберкулеза.Представленные здесь данные позволят проверить эту гипотезу с использованием проспективно собранных когорт больных туберкулезом, начинающих лечение, с целью сопоставить их микробиологические нарушения с микробиологическими и иммунологическими маркерами успеха лечения.

Наши результаты также подтверждаются недавним исследованием ¹⁸ , в котором изучалось влияние лечения туберкулеза у мышей. Во время лечения HRZ у мышей наблюдается уменьшение видового богатства, подобное значительному уменьшению количества OTU во время лечения HRZE у людей.У мышей RIF является основным фактором таксономических изменений в микробиоме кишечника, но, что интересно, комбинированная терапия вызывает изменения, не обнаруженные при монотерапии каким-либо одним антибиотиком. Кроме того, как у мышей, так и у людей наблюдается значительное уменьшение количества Clostridia во время лечения, включая роды Blautia , Clostridium и Roseburia .

Другой важный вывод нашего исследования — длительная продолжительность микробиомного нарушения, вызванного HRZE.Наша излеченная группа завершила лечение в среднем на 1,2 года раньше, но их микробиомы все еще заметно отличались от контрольных субъектов того же возраста, что и при неконтролируемом анализе данных. Это открытие предполагает, что продолжительность 6-месячной терапии HRZE оказывает долгосрочное влияние на структуру сообщества микробиома. Кроме того, на основании данных Namasivayam et al . ¹⁸ , как у мышей, так и у людей наблюдается стойкий микробиомный дисбиоз после завершения лечения HRZ (E).Хотя альфа-разнообразие восстанавливается, таксономическое профилирование у мышей и людей и профили функциональных путей у людей предполагает, что 6-месячное введение лечения HRZ (E) вызывает стойкие изменения.

Как и в случае нарушения HRZE во время терапии, последствия этих изменений в излеченных случаях потребуют дальнейшего изучения. Возможно, что вылеченные люди могут быть более восприимчивыми к системной инфекции из-за воздействия микробиотических изменений и нарушения периферического иммунитета.Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что люди, излечившиеся от ТБ, подвергаются более высокому риску второго случая ТБ из-за повторного инфицирования ^{28 , 29} . Хотя множественные экологические и генетические факторы, вероятно, способствуют этому риску, в том числе ВИЧ-инфекция, результаты этого исследования повышают вероятность того, что стойкие микробиомные нарушения, сопровождающие лечебное лечение туберкулеза, могут способствовать повышению восприимчивости к повторному инфицированию после лечения, возможно, не только с Mtb. , но также и с другими заболеваниями, связанными с измененным иммунным состоянием.

Таким образом, мы показали, что лечение туберкулеза с помощью HRZE у людей нарушает микробиом кишечника определенными и длительными способами. Конкретные роды бактерий истощаются во время лечения, и функциональное профилирование демонстрирует изменение состава функциональных путей. Эти изменения, как с точки зрения таксономической, так и с метагеномной функции, продолжаются более одного года после завершения лечения туберкулеза. Таким образом, это исследование должно стимулировать дополнительные исследования роли микробиомных нарушений в ответ на терапию ТБ и состояние здоровья после ТБ.

Методы

Одобрение исследования

Все добровольцы предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Все протоколы и формы согласия одобрены наблюдательными советами GHESKIO и Weill Cornell Medicine. Все методы и процедуры были выполнены в соответствии с соответствующими институциональными руководящими принципами и правилами.

Набор пациентов и защита человеческих субъектов

Субъекты были зарегистрированы через Tri-Intuitional Research Unit (TBRU) совместно с центрами GHESKIO в Порт-о-Пренсе, Гаити, где все участники дали письменное информированное согласие.Все протоколы TBRU и формы согласия для образцов, собранных в GHESKIO, были одобрены институциональными наблюдательными советами GHESKIO и Weill Cornell Medicine (см. Утверждение исследования). Специальная клиническая группа на местах в центрах GHESKIO в Порт-о-Пренсе, Гаити, набрала добровольцев-исследователей в составе отдела исследований туберкулеза, финансируемого NIH U19 ({«type»: «entrez-nucleotide», «attrs»: {«text «:» AI111143 «,» term_id «:» 3509831 «,» term_text «:» AI111143 «}} AI111143). Состояние инфекции у пациента Mtb определяют с помощью количественного анализа высвобождения IFNγ (IGRA), а активную форму туберкулеза определяют с помощью стандартных клинических оценок.Все пациенты с активным туберкулезом легких проходят периодические контрольные визиты во время лечения, а любой человек, имеющий контакт с активным пациентом с туберкулезом, проходит шестимесячное наблюдение и повторно проходит скрининг на статус IGRA. Все образцы пациентов были деидентифицированы на месте с помощью системы штрих-кода, прежде чем они были отправлены в Нью-Йорк для анализа. ДНК человека была очищена от метагеномных данных секвенирования перед анализом и публикацией в соответствии с удалением всех биометрических идентификаторов в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования ³⁰ .Все клинические метаданные были собраны на месте и управлялись через систему управления данными REDCap ³¹ .

Клинические характеристики исследуемых групп из исследования TBRU

Мы набрали четыре группы лиц, используя дизайн поперечного исследования исследования. Чтобы охарактеризовать микробиомы кишечника людей из населения Гаити, мы набрали две группы контрольных лиц: 50 без инфекции Mtb (IGRA-) и 25 латентно инфицированных Mtb (LTBI), что определяется положительным результатом на интерферон. Тест на гамма-выброс (IGRA).Чтобы определить влияние антимикобактериальной терапии HRZE на микробиом кишечника, мы набрали 19 добровольцев, которые в настоящее время получают лечение HRZE от лекарственно-чувствительного туберкулеза. Трое из этих пролеченных лиц получали противотуберкулезную терапию дольше стандартных 6 месяцев по усмотрению врача (см. Таблицу). Кроме того, чтобы определить продолжительность нарушения микробиома при лечении HRZE, мы набрали 19 ранее леченных пациентов, излечившихся от активного туберкулеза. Клиническая характеристика групп представлена ​​в таблице.Чтобы должным образом контролировать возраст, мы разделили нашу группу LTBI на две отдельные контрольные подгруппы, обозначенные LTBI (контроль лечения) и LTBI (вылеченный контроль), поскольку состав микробиома может значительно варьироваться с возрастом ³² . Учитывая возрастной диапазон лечившихся и вылеченных пациентов, мы использовали контрольную группу моложе 33 лет для контрольной группы лечения и контрольную группу моложе 30 лет для вылеченной контрольной группы. Все субъекты ВИЧ-отрицательны. Однако другие клинические переменные, такие как история диабета, не были доступны.

Экстракция ДНК из стула

Образцы стула собирали и хранили менее 24 часов при 4 ° C, разделяли на аликвоты (~ 2 мл каждый), замораживали при -80 ° C и отправляли в Нью-Йорк. ≈500 мг стула из замороженных образцов суспендировали в 500 мкл буфера для экстракции (200 мМ Трис-HCl, pH = 8,0; 200 мМ NaCl; 20 мМ ЭДТА), 210 мкл 20% SDS, 500 мкл фенола / хлороформа / изоамиловый спирт (25: 24: 1) и 500 мкл гранул диоксида циркония / диоксида кремния диаметром 0,1 мм (BioSpec Products). Образцы лизировали путем механического разрушения с помощью миксера (BioSpec Products) в течение двух минут с последующими двумя экстракциями фенолом / хлороформом / изоамиловым спиртом (25: 24: 1).ДНК осаждали этанолом и ацетатом натрия при -80 ° C в течение 1 часа, ресуспендировали в 200 мкл воды, свободной от нуклеаз, и дополнительно очищали с помощью мини-набора QIAamp DNA (Qiagen) в соответствии с протоколами производителя, включая удаление белка. обработкой протеиназой К. ДНК элюировали 200 мкл воды, свободной от нуклеаз, и сортировали при -20 ° C.

Секвенирование 16S рДНК

Праймеры, использованные для амплификации рДНК, были: 563 F (59-nnnnnnnn-NNNNNNNNNNNN-AYTGGGYDTAAAGN G-39) и 926 R (59-nnnnnnnn-NNTNNATNNNNNNT-CCGКаждая реакция содержала 50 нг очищенной ДНК, 0,2 мМ dNTP, 1,5 мкМ MgCl ₂ , 1,25 ед. Platinum TaqDNA-полимеразы, 2,5 мкл 10-кратного буфера для ПЦР и 0,2 мкМ каждого праймера. Уникальный штрих-код Голея из 12 оснований (Ns) предшествовал праймерам для идентификации образца после объединения ампликонов. Перед штрих-кодом добавляли от одного до восьми дополнительных нуклеотидов, чтобы компенсировать секвенирование праймеров. Условия циклов были следующие: 94 ° C в течение 3 минут, затем 27 циклов 94 ° C в течение 50 с, 51 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C в течение 1 минуты, где последний этап удлинения проводился при 72 ° C. на 5 мин.Повторные ПЦР объединяли и затем очищали с использованием набора для очистки Qiaquick PCR Purification Kit (Qiagen) и набора для очистки Qiagen MinElute PCR Purification Kit. Продукты ПЦР были количественно определены и объединены в эквимолярных количествах перед лигированием штрих-кодов и адаптеров Illumina с использованием процедуры подготовки образцов Illumina TruSeq Sample Preparation. Завершенную библиотеку секвенировали на платформе Illumina Miseq в соответствии с рекомендованным протоколом Illumina.

Биоинформатический анализ 16S

Для секвенирования 16S MiSeq считывания с парных концов были объединены, демультиплексированы, отфильтрованы по качеству с использованием максимальной ожидаемой ошибки (Emax = 1) и дереплицированы.Последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы (OTU) с 97% -ным сходством на основе расстояния с использованием UPARSE ³³ . Потенциально химерные последовательности были удалены с использованием методов de novo и эталонных (где для последнего использовалась база данных Gold) ³⁴ . Таксономические присвоения были выполнены с использованием BLASTN ³⁵ против базы данных NCBI refseq_rna с пользовательскими скриптами ³⁶ . Наш подход позволяет идентифицировать 30 основных таксонов, связанных с конкретным OTU, поэтому таксономическая номенклатура, которую мы используем для 16S, является универсальной.Эти данные о вызовах OTU доступны в дополнительных таблицах ² и ³ : Дополнительная таблица ² содержит результаты OTU BLASTN для LTBI (контроль лечения) и когорты лечения, а в дополнительной таблице ³ есть результаты OTU BLASTN для LTBI ( вылеченный контроль) и вылеченные когорты. Матрица биологического наблюдения (биома) ³⁷ файл, файл таксономии, файл эталонной последовательности и файл дерева были построены с использованием команд QIIME. Эти файлы были импортированы в R ³⁸ и объединены с файлом метаданных в один объект Phyloseq ³⁹ .Phyloseq использовался для всего последующего анализа таксономических данных 16S, а графики были построены с помощью пакета ggplot2 ⁴⁰ .

Shotgun Metagenomic Sequencing

От 150 до 200 нг ДНК, выделенной из стула (см. Выше), подвергали акустическому разрезанию. Библиотеки секвенирования Hiseq получали с использованием набора KAPA Hyper Prep Kit (Roche). ПЦР-амплификацию библиотек проводили в течение 6 циклов. Образцы обрабатывали на Hiseq 4000 в парном конце анализа 125 п.о. / 125 п.о. с использованием TruSeq SBS Kit v3 (Illumina).Среднее количество пар чтения на выборку составляло около 11 миллионов.

Биоинформатический анализ дробовика

Для анализа метагеномных считываний дробовика последовательности сначала были обрезаны и удалены от заражения хозяином с использованием Trimmomatic ⁴¹ и Bowtie2 ⁴² . Затем деконтаминированные считывания хозяина были профилированы на предмет обилия видов микробов с использованием Metaphlan2 ⁴³ , а также на предмет обилия гена Uniref и ортологов KEGG, а также функциональных путей (пути Metacyc, пути KEGG и модули KEGG) с использованием программного конвейера HUMAnN2 ^{. 22} и собственные письменные сценарии (доступны по запросу).Затем для последующего статистического анализа в R. были использованы нормализованные таксономические, генные и метаболические уровни. Все образцы кишечного микробиома были секвенированы с использованием секвенирования 16S рДНК, однако только подмножество контролей было секвенировано с использованием метагеномики. Из-за ограничений размера выборки для сравнений секвенирования метагеномной ДНК мы объединили неинфицированных Mtb, и ЛТИ в здоровую контрольную группу, которую использовали в качестве компаратора для метагеномных анализов.

Статистический анализ

Способность обнаруживать дифференциально большое количество OTU между группами людей имеет решающее значение для сравнения между группами, и существуют различные методы, которые прошли валидацию для такого рода анализа.Для секвенирования 16S рДНК мы использовали инструменты, доступные в пакете Phyloseq, для манипулирования данными и метаданными для последующего анализа. Необработанные подсчеты с таксономией и метаданными были переданы в пакет DESeq2 для дифференциального анализа численности с использованием предположения об отрицательном биномиальном распределении с нулевой инфляцией ¹⁹ . Этот метод предполагает, что для многих OTU дисперсия в количестве (то есть количество считываний) между выборками или группами превышает среднее количество считываний (часто равное нулю).Если это так, метод DESeq можно использовать для преобразования данных, чтобы можно было более точно сравнивать различия между выборками или группами. Данные гомоскедастической численности использовались для создания тепловых карт на рис. 4 путем применения преобразования стабилизации дисперсии из подобранных дисперсионных средних для преобразования данных подсчета. Мы дополнительно использовали удобный для микробиома линейный дискриминантный анализ, инструмент размера эффекта (LEfSe) ²⁰ для выявления статистически значимых различий между клиническими группами.В этом методе сначала используется непараметрический тест сумм-рангов Крускала-Уоллиса (KW) между различными группами людей (т. Е. Здоровых [состоящих из Mtb, неинфицированных и ЛТИ], получающих лечение HRZE или вылеченных), за которым следует линейный дискриминант. анализ для оценки размера эффекта (т. е. степени значительного различия численности между конкретными OTU, таксонами, генами или путями между группами). Мы попытались использовать как методы DESeq2, так и LEfSe, и постарались подчеркнуть, где есть совпадения.Все рисунки в статье, относящиеся к анализу последовательности 16S, построены с использованием нормализованных и преобразованных значений численности из пакета DESeq2. Для статистического анализа результатов считывания метагеномики дробовика данные были импортированы в R и преобразованы в объекты Phyloseq с помощью пользовательских скриптов. Пользовательский код, реализующий непараметрические тесты (ранг со знаком Вилкоксона) с поправкой FDR (метод Бенджамини и Хохберга), а также LEfSe ²⁰ использовались для проверки дифференциальной численности таксонов и функциональных путей.Для сравнений ЛТИ-лечение и ЛТИ-излеченный порог значения p сохранялся на уровне 0,05 как для начального теста Краскалла-Уоллиса, так и для последующих сопоставимых по полу подклассов ранговых тестов, подписанных Уилкоксоном. Мы дополнительно использовали тесты Permanova и Betadisper с использованием функции adonis в пакете Vegan в R. Adonis, разделяя матрицу расстояний данных подсчета OTU и выполняя дисперсионный анализ между группами образцов. Betadisper дополнительно подтверждает этот вывод, определяя, одинаково ли распределена разница между двумя группами.Все диаграммы прямоугольного сечения были созданы с помощью функции ggplot2 ⁴⁰ geom_boxplot, которая показывает первый и третий квартили набора данных и медианное значение данных в прямоугольнике, усы показывают значение интерквартиля в 1,5 раза. диапазон шарнира коробки, а выбросы показаны точками. Все остальные графики были построены с использованием Prism 7.

Доступность данных

Все данные секвенирования и компьютерный код, а также метаданные, подтверждающие результаты этого исследования, можно получить у соответствующих авторов по запросу.

Электронный дополнительный материал

Благодарности

Авторы выражают благодарность Люси Скрабанек; Weill Cornell Medicine Applied Bioinformatics Core и Лилан Ланг в центре молекулярной микробиологии в MSKCC. Эта работа была поддержана Tri-I TBRU при поддержке TBRU-Network Национальных институтов здравоохранения (U19 AI-111143) и P30 CA008748. VB благодарит за поддержку Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (грант R15-AI112985-01A1) и Национальный научный фонд (грант 1458347).MFW благодарит за поддержку Национальный центр развития трансляционных наук (грант UL1TR000457). MAJJ благодарит за поддержку Национальные институты здравоохранения (грант TW010062) и Международный центр Фогарти (грант 5D43TW010062-02). SN и AS выражают признательность за поддержку программам очных исследований Национального института здравоохранения и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний.

Вклад авторов

Набор пациентов, набор и сбор образцов (Д.Ф., M.A.J.J.). Выполнял эксперименты (M.F.W.), анализ (M.F.W., V.B., A.S., S.N., Y.T., J.B., M.G.) и писал статьи (M.F.W., V.B., M.G.).

Примечания

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Электронные дополнительные материалы

Дополнительная информация прилагается к этому документу по адресу doi: 10.1038 / s41598-017-10346-6

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Ссылки

1. Глобальный отчет о туберкулезе (Всемирная организация здравоохранения, 2016 г.).

38. R: Язык и среда для статистических вычислений (Фонд R для статистических вычислений, Вена, Австрия, 2016 г.).

40. Уикхэм, Х. ggplot2: Элегантная графика для анализа данных . (Springer Publishing Company, Incorporated, 2009).

Лечение — предупреждение о ТБ

Лечение ТБ эффективно. Во всем мире излечиваются почти 90% случаев туберкулеза и 48% случаев лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Однако лечение не бывает быстрым и легким. Продолжительность лечения и побочные эффекты от используемых лекарств создают огромные проблемы для больных туберкулезом и для глобальных усилий по борьбе с этим заболеванием. Узнайте больше в разделе «Глобальные вызовы туберкулеза».

Лечение туберкулеза длится не менее шести месяцев.Лечение туберкулеза обычно представляет собой смесь четырех антибиотиков:

Изониазид, рифампицин и пиразинамид могут находиться в одной таблетке под названием «Рифатер».

После двух месяцев лечения пациенты могут быть переведены на четырехмесячный курс лечения двумя антибиотиками: рифампицином и изониазидом. Они могут находиться на одной и той же табличке, называемой Рифина.

Пациенты могут почувствовать себя лучше в течение двух недель после начала лечения, и люди с легочным туберкулезом обычно за это время перестают заразиться.Однако жизненно важно, чтобы пациенты завершили свое лечение, чтобы бактерии ТБ полностью уничтожились в организме. Это предотвращает возвращение симптомов и риск того, что бактерии станут устойчивыми к лекарствам.

Побочные эффекты

При приеме любого лекарства возможно возникновение побочных эффектов. Большинство из них не о чем беспокоиться и уйдет. Медсестра или врач-фтизиатр должны сообщить об этом пациентам до того, как они начнут лечение.

Общие побочные эффекты включают:

• плохое самочувствие или головокружение
• кожные высыпания
• Булавки и иглы
• симптомы гриппа

В очень редких случаях люди могут испытывать желтуху, то есть пожелтение кожи или глаз.В этом случае прекратите прием лекарств и немедленно сообщите об этом врачу.

Пациентам следует всегда обсуждать любые побочные эффекты со своим врачом, поскольку существует возможность изменить лекарство от туберкулеза. Если вы хотите узнать больше о побочных эффектах определенных лекарств, загрузите нашу брошюру «О ваших противотуберкулезных препаратах».

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза

ТБ с лекарственной устойчивостью требует более длительного курса лечения с использованием различных комбинаций лекарств, которые могут иметь больше побочных эффектов.Пациента проверит, чтобы узнать, какой курс лечения ему подходит.

Лечение латентного туберкулеза

Большинство случаев латентного ТБ не рассматриваются для лечения, поскольку 90% людей с латентным ТБ не заболевают активной формой ТБ. Лечение рекомендуется людям с более слабой иммунной системой, поскольку у них с большей вероятностью разовьется активная инфекция. Сюда входят дети и люди, живущие с ВИЧ.

Спящие бактерии, присутствующие в случаях латентного туберкулеза, могут быть полностью уничтожены с помощью некоторых из тех же препаратов, которые используются для лечения активного туберкулеза.

Лечение туберкулеза занимает не менее шести месяцев, пациенты должны принимать много таблеток каждый день, и побочные эффекты являются обычным явлением. Людям может быть очень трудно справиться с этим, но очень важно, чтобы они проходили лечение в соответствии с предписаниями и завершили курс, чтобы обеспечить полное излечение и предотвратить развитие лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Лечение под непосредственным наблюдением, или сокращенно ДОТ, — это очень успешный способ поддержки людей в завершении лечения.DOT включает в себя противотуберкулезных медсестер, аутрич-волонтеров или обученных волонтеров, которые регулярно встречаются с пациентами, чтобы посмотреть, как они принимают лекарства. Это может происходить на дому у пациента, в клинике, аптеке или даже в местном магазине. DOT гарантирует, что нужные лекарства принимаются в правильных дозах в нужное время и столько времени, сколько необходимо.

В Великобритании DOT рекомендуется людям, которые испытывают трудности с соблюдением курса лечения — возможно, из-за факторов образа жизни, таких как бездомность, — а также для людей, страдающих МЛУ-ТБ.

Лечение и терапия туберкулеза

Туберкулез (ТБ) поражал людей на протяжении тысячелетий — даже древние греки искали лекарство. Но эффективного лечения туберкулеза не существовало до середины 1800-х годов, когда впервые были введены в действие санаторно-курортное лечение, или лечебное средство «под открытым небом». Это привело к созданию учреждений, предназначенных для проживания и ухода за больными туберкулезом. Санаторно-курортное лечение включало отдых, свежий воздух и питательную диету для укрепления естественной защиты организма от бактерий, вызывающих туберкулез.(1,2) Пребывание в санатории также включало изоляцию, чтобы предотвратить заражение других.

Первый антибиотик против туберкулеза, стрептомицин, был разработан в 1940-х годах. Вскоре после этого, в 1950-х годах, был разработан препарат изониазид вместе с группой препаратов под названием рифамицины. Использование антибиотиков заменило потребность в санаториях, и количество людей с этим заболеванием в Соединенных Штатах и ​​других развитых странах стало резко сокращаться. (1,2)

Число случаев заболевания в Соединенных Штатах снова начало расти в середине 1980-х годов, в основном из-за эпидемии ВИЧ и сокращения финансирования программ общественного здравоохранения в целом и противотуберкулезных клиник в частности.Теперь латентный туберкулез (когда бактерии присутствуют, но бездействуют в вашем организме и не вызывают у вас заболевания или заразности) и активный туберкулез можно эффективно лечить у людей с ВИЧ. (3)

Туберкулез по-прежнему распространен в некоторых странах, с самыми высокими показателями новых случаев в Индии, Индонезии, Китае, Филиппинах, Пакистане, Бангладеш, Нигерии и Южной Африке. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает туберкулез одной из основных причин смерти во всем мире. Во многом это связано с отсутствием ресурсов общественного здравоохранения и доступа к качественной помощи.(4)

Антибиотики, используемые для лечения туберкулеза

Сегодня существует несколько препаратов, одобренных для использования против туберкулеза. Курс лечения зависит от того, болен ли человек латентным или активным туберкулезом. Люди с латентным туберкулезом обычно лечатся профилактически, чтобы болезнь не активизировалась в будущем и не передалась другим людям. Латентный туберкулез можно лечить одним лекарством, а активный туберкулез обычно требует комбинации четырех препаратов.

Лечение латентного туберкулеза может проходить под наблюдением врача, а люди с активным туберкулезом будут направлены на лечение к специалисту по инфекционным заболеваниям.

Для лечения туберкулеза можно использовать ряд препаратов, и они часто комбинируются для достижения лучших результатов: (5)

Стандартный режим лечения латентного туберкулеза предполагает прием изониазида в течение шести-девяти месяцев. (5)

Поскольку у очень многих штаммов туберкулеза развилась устойчивость к определенным антибиотикам, лечение активного туберкулеза включает введение нескольких различных антибиотиков, обладающих активностью против ТБ. Лабораторные тесты, известные как тесты на лекарственную чувствительность, могут определить, какие антибиотики с большей вероятностью вылечат конкретный случай туберкулеза.(4,5)

Медикаментозное лечение обычно длится не менее шести месяцев, а иногда и дольше. Слишком раннее прекращение лечения может привести к рецидиву инфекции и развитию лекарственно-устойчивого туберкулеза.

По словам Алексеи Гаффни-Адамс, терапевта и педиатра, специализирующейся на инфекционных заболеваниях в клинике Stony Brook Medicine в Смиттауне, штат Нью-Йорк, используемые лекарства и продолжительность лечения одинаковы для взрослых и детей. Она отмечает, что дозировка зависит от веса человека.

Люди с туберкулезом, которые принимают лекарства, обычно не рецидивируют, говорит Ли Райхман, доктор медицинских наук, профессор медицины и эпидемиологии и почетный исполнительный директор Глобального института туберкулеза Рутгерса в Ньюарке, штат Нью-Джерси.

Изоляция для людей с активным туберкулезом легких

Туберкулез считается проблемой общественного здравоохранения. По этой причине изоляция по-прежнему является частью современного лечения туберкулеза. Человека с активным туберкулезом легких (в отличие от латентного туберкулеза) следует изолировать до тех пор, пока он не ответит на лечение.Активное заболевание может распространяться на других до тех пор, пока человек не примет несколько доз лекарства.

Это может означать пребывание дома или карантин в медицинском учреждении. Обычно лекарства перестают заразиться более чем через две недели. Но для людей с лекарственно-устойчивым туберкулезом рекомендации по изоляции остаются неясными. (6)

Появление супербактерий туберкулеза с лекарственной устойчивостью

Лечение туберкулеза и борьба с распространением болезни осложнились во всем мире появлением туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).Он определяется как штаммы туберкулеза, которые не реагируют, по крайней мере, на изониазид и рифампицин, два препарата, которые являются краеугольным камнем лечения туберкулеза.

ВОЗ считает МЛУ-ТБ глобальным кризисом общественного здравоохранения. По оценкам, в 2017 году около 558000 новых случаев ТБ были устойчивы к рифампицину (наиболее эффективному препарату первого ряда), и более 80 процентов этих случаев были МЛУ-ТБ. Почти половина всех случаев МЛУ-ТБ регистрируется в Индии, Китае и России. (4)

У некоторых людей развивается еще более сильная и серьезная форма МЛУ-ТБ, известная как ТБ с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ).Люди с ШЛУ-ТБ могут остаться без вариантов лечения, если бактерии приобрели устойчивость к наиболее эффективным препаратам второго ряда. (4)

ТБ с лекарственной устойчивостью гораздо реже встречается в США. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) сообщили о 123 случаях МЛУ-ТБ за 2017 год. (7)

Бактерии, вызывающие инфекцию, естественным образом адаптируются, чтобы стать устойчивыми к определенным антибиотикам, превратившись в супербактерий, на которых не действует большинство антибиотиков. Но то, как люди использовали антибиотики на протяжении многих лет, ускорило этот процесс.

Некоторые причины лекарственно-устойчивого туберкулеза включают следующую тактику:

• Чрезмерное использование антибиотиков, например их неэффективный прием для лечения вирусных инфекций, является одной из причин того, что некоторые бактерии стали устойчивыми к обычным антибиотикам.
• Когда врач прописывает неправильное лекарство или дозу, бактерии могут стать устойчивыми.
• В некоторых регионах мира нет доступа к надлежащим лекарствам, необходимым для лечения людей с туберкулезом.

Еще одна серьезная проблема — это когда люди не проходят полный курс антибиотиков при наличии бактериальной инфекции. Когда прием антибиотиков прекращается на ранней стадии, бактерии, которые еще не были уничтожены, часто развивают устойчивость к лекарству, используемому для лечения. Это обычная проблема при лечении туберкулеза, во время которого антибиотики нужно принимать ежедневно в течение нескольких месяцев. (8)

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза может длиться от 20 до 30 месяцев и включать комбинацию антибиотиков, как инъекционных, так и пероральных.(9)

Обычно используемые инъекционные препараты включают следующее:

Бедаквилин (сиртуро) — это новый препарат, который может быть добавлен к существующей комбинации антибиотиков.

Терапия под непосредственным наблюдением для помощи в лечении ТБ

Один из подходов, которые чиновники здравоохранения использовали для борьбы с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, — это терапия под непосредственным наблюдением (DOT). В DOT обученный медицинский работник предоставляет каждую дозу лекарства, наблюдает за тем, как человек ее проглатывает, и документирует, что лекарство было принято.Специалист может встретиться с человеком дома или в противотуберкулезной клинике. (10)

«Через неделю или две после приема лекарства вы не заразитесь», — говорит д-р Райхман. Когда люди больше не чувствуют себя больными, может возникнуть соблазн прекратить прием лекарств до того, как они завершат свою работу по уничтожению всех бактерий туберкулеза. «Симптомы проходят очень быстро, поэтому люди думают, что им не нужно принимать остальную часть лекарства», — говорит он.

Исследования показывают более высокий уровень излечения среди людей, получающих ДОТ, чем среди тех, кто самостоятельно принимает свои противотуберкулезные препараты.В Соединенных Штатах с 1993 по 2013 год в рамках DOT для людей с МЛУ-ТБ уровень смертности был на 77 процентов ниже по сравнению с людьми, принимающими собственные лекарства. под наблюдением. (11)

В то время как любой человек с туберкулезом является кандидатом на DOT, CDC специально рекомендует, чтобы его получали люди из следующих групп:

• Люди с лекарственно-устойчивым туберкулезом
• Люди, получающие прерывистую терапию
• Бездомные или люди, живущие в нестабильном жилье
• Люди, злоупотребляющие алкоголем или запрещенными наркотиками
• Люди, которые не могут самостоятельно принимать таблетки из-за умственных, эмоциональных или физических недостатков
• Дети и подростки
• Любой, кто в анамнезе не соблюдает предписанный режим приема лекарств

Райхман отмечает, что технология позволила реализовать DOT через видео, что теперь стало опцией для некоторых людей.

Возможные побочные эффекты противотуберкулезных препаратов

Лекарства, которые лечат туберкулез, могут быть токсичными для печени. Даже людям, не проходящим ДОТ, необходимо будет регулярно посещать врача во время лечения, чтобы контролировать, насколько хорошо их организм переносит лекарства. (12)

Побочные эффекты не очень распространены, но могут быть опасными, когда случаются. (9,12)

Немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникнет одно из следующего:

• Желтая кожа или глаза
• Тошнота или рвота
• Потеря аппетита
• Необъяснимая лихорадка, которая не проходит
• Темная моча

Туберкулез (ТБ) | Мичиган Медицина

Обзор темы

Что такое туберкулез?

Туберкулез (ТБ) — это инфекция, вызываемая медленнорастущими бактериями, которые лучше всего растут на участках тела с большим количеством крови и кислорода.Вот почему его чаще всего обнаруживают в легких. Это называется туберкулезом легких. Но туберкулез может также распространяться на другие части тела, что называется внелегочным туберкулезом. Лечение часто бывает успешным, но это долгий процесс. Обычно на лечение туберкулеза уходит от 6 до 9 месяцев. Но некоторые инфекции туберкулеза необходимо лечить до 2 лет.

Туберкулез бывает латентным или активным.

• Скрытый туберкулез означает, что в вашем организме есть бактерии туберкулеза, но защитные силы вашего организма (иммунная система) не позволяют им превратиться в активный туберкулез.Это означает, что у вас сейчас нет симптомов туберкулеза, и вы не можете передать болезнь другим людям. Если у вас латентный туберкулез, он может перейти в активный туберкулез.
• Активный ТБ означает, что бактерии ТБ разрастаются и вызывают симптомы. Если ваши легкие инфицированы активным туберкулезом, болезнь легко передать другим людям.

Как туберкулез передается другим людям?

Легочный туберкулез (в легких) заразен. Он распространяется, когда человек, больной активным туберкулезом, выдыхает воздух, в котором есть туберкулезные бактерии, а затем другой человек вдыхает бактерии из воздуха.Зараженный человек выделяет еще больше бактерий, когда кашляет или смеется.

Если туберкулез поражает только другие части тела (внелегочный туберкулез), он не передается легко другим.

Кто наиболее подвержен риску заболевания туберкулезом?

Некоторые люди чаще других заболевают туберкулезом. Сюда входят люди, которые:

• имеют ВИЧ или другое заболевание, ослабляющее иммунную систему.
• Тесно контактировать с больным туберкулезом в активной форме, например, жить в одном доме с больным туберкулезом.
• Уход за пациентом с активным туберкулезом, например врачи или медсестры.
• Живут или работают в местах массового скопления людей, таких как тюрьмы, дома престарелых или приюты для бездомных, где другие люди могут болеть активным туберкулезом.
• Имеют ограниченный доступ к медицинскому обслуживанию, например, бездомные и сельскохозяйственные рабочие-мигранты.
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем.
• Путешествовали или родились в местах, где распространен нелеченый туберкулез, например, в Латинской Америке, Африке, Азии, Восточной Европе и России.

Людям с высоким риском заражения туберкулезом важно проходить тестирование один или два раза в год.

Каковы симптомы?

В большинстве случаев, когда люди впервые заражаются туберкулезом, болезнь настолько легкая, что они даже не подозревают, что у них она есть. У людей с латентным туберкулезом симптомы не проявляются, пока болезнь не станет активной.

Симптомы активного туберкулеза могут включать:

• Кашель с выделением густой, мутной, а иногда и кровянистой слизи из легких (так называемая мокрота) в течение более 2 недель.
• Усталость и похудание.
• Ночная потливость и озноб.
• Учащенное сердцебиение.
• Отек шеи (при инфицировании лимфатических узлов на шее).
• Одышка и боль в груди (в редких случаях).

Как диагностируется туберкулез?

Врачи обычно обнаруживают латентный туберкулез с помощью кожной туберкулиновой пробы. Во время кожной пробы врач или медсестра вводят вам под кожу антигены ТБ.Если у вас есть бактерии туберкулеза, в течение 2 дней вы получите красный бугорок в месте, где игла вошла в кожу. Тест не может определить, когда вы заразились туберкулезом или может ли он передаться другим людям. Также можно сделать анализ крови на туберкулез.

Чтобы обнаружить туберкулез легких, врачи исследуют образец слизи из легких (мокрота), чтобы определить, есть ли в нем бактерии туберкулеза. Иногда врачи проводят другие анализы мокроты и крови или делают рентген грудной клетки, чтобы выявить туберкулез легких.

Для выявления внелегочного туберкулеза врачи могут взять образец ткани (биопсия) для анализа.Или вы можете сделать компьютерную томографию или МРТ, чтобы врач мог увидеть фотографии изнутри вашего тела.

Как лечится?

В большинстве случаев врачи комбинируют четыре антибиотика для лечения активного туберкулеза. Важно принимать лекарство от активного туберкулеза не менее 6 месяцев. Почти все люди выздоравливают, если принимают лекарство так, как его предписывают врачи. Если через 6 месяцев анализы все еще показывают активный туберкулез, лечение продолжают еще 2 или 3 месяца. Если бактерии ТБ устойчивы к нескольким антибиотикам (туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью), может потребоваться лечение в течение года или дольше.

В большинстве случаев для лечения латентной туберкулезной инфекции используется один антибиотик. Этот тип инфекции не может передаваться другим людям, но может перерасти в активный туберкулез. Антибиотик обычно принимают от 4 до 9 месяцев. Или можно принимать более одного антибиотика один раз в неделю в течение 3 месяцев.

Если вы пропустите дозу лекарства или прекратите прием лекарства слишком рано, ваше лечение может потерпеть неудачу или его придется продлить. Возможно, вам придется начать лечение заново. Это также может вызвать обострение инфекции или привести к инфекции, устойчивой к антибиотикам.Это лечить намного сложнее.

ТБ можно вылечить, только если вы примете все дозы лекарства. Врачу или медсестре, возможно, придется наблюдать за тем, как вы принимаете его, чтобы убедиться, что вы никогда не пропустите дозу и принимаете ее правильно. Возможно, вам придется ходить к врачу каждый день. Или медсестра может прийти к вам домой или на работу. Это называется лечением под прямым наблюдением. Это помогает людям следовать всем инструкциям и не отставать от лечения, которое может быть сложным и длительным.Благодаря этому виду лечения значительно повысились показатели излечения от туберкулеза.

Если не лечить активный туберкулез, он может повредить ваши легкие или другие органы и быть смертельным. Вы также можете распространить туберкулез, не лечя активный туберкулез.

Причина

Туберкулез (ТБ) вызывается Mycobacterium tuberculosis , медленно растущими бактериями, которые размножаются в областях тела, богатых кровью и кислородом, таких как легкие.

Симптомы

Если у вас латентный туберкулез (ТБ), у вас нет симптомов и вы не можете передавать болезнь другим людям.Если у вас активный туберкулез, у вас действительно есть симптомы, и вы можете передать болезнь другим людям. Какие конкретные симптомы у вас будут, будет зависеть от того, находятся ли бактерии в ваших легких (наиболее частое место) или в другой части вашего тела (внелегочный туберкулез).

Существуют и другие состояния с симптомами, сходными с туберкулезом, например пневмония и рак легких.

Симптомы активного туберкулеза легких

Симптомы активного туберкулеза легких начинаются постепенно и развиваются в течение недель или месяцев.У вас может быть один или два легких симптома, и вы даже не подозреваете, что у вас есть болезнь.

Общие симптомы включают:

• Кашель с густой, мутной и иногда кровянистой слизью из легких (мокрота) в течение более 2 недель.
• Лихорадка, озноб и ночная потливость.
• Усталость и слабость.
• Потеря аппетита и необъяснимая потеря веса.
• Одышка и боль в груди.

Симптомы активной инфекции ТБ вне легких

Симптомы ТБ вне легких (внелегочный ТБ) широко варьируются в зависимости от того, какая часть тела инфицирована.Например, боль в спине может быть признаком туберкулеза позвоночника или ваша шея может опухнуть при инфицировании лимфатических узлов на шее.

What Happens

Туберкулез (ТБ) развивается, когда Mycobacterium tuberculosis бактерии попадают в легкие. Инфекция обычно остается в легких. Но бактерии могут перемещаться с кровотоком в другие части тела (внелегочный туберкулез).

Начальная (первичная) инфекция может быть настолько легкой, что вы даже не подозреваете, что у вас инфекция.У человека со здоровой иммунной системой организм обычно борется с инфекцией, отгораживая (инкапсулируя) бактерии в крошечные капсулы, называемые бугорками. Бактерии остаются живыми, но не могут распространяться на окружающие ткани или других людей. Эта стадия называется латентным туберкулезом, и большинство людей никогда не выходит за ее пределы.

Реакция на туберкулиновую кожную пробу — это реакция большинства людей на латентный туберкулез. После проведения теста требуется около 48 часов для развития реакции, которая обычно представляет собой красный бугорок в месте, где игла вошла в кожу.Или вы можете сделать экспресс-анализ крови, который даст результаты примерно через 24 часа.

Если иммунная система человека становится неспособной предотвратить рост бактерий, туберкулез становится активным. Среди людей с латентным туберкулезом от 5% до 10% (1-2 человека из 20) в какой-то момент своей жизни заболеют активным туберкулезом. ^{сноска 1}

Активный ТБ легких

Активный ТБ легких (легочный ТБ) заразен. Туберкулез распространяется, когда человек с активной болезнью выдыхает воздух, содержащий вызывающие ТБ бактерии, а другой человек вдыхает бактерии из воздуха.Эти бактерии могут оставаться в воздухе в течение нескольких часов. При кашле, чихании, смехе или пении выделяется больше бактерий, чем при дыхании.

Как правило, после 2 недель лечения антибиотиками нельзя передавать активный туберкулез легких другим людям.

Пропуск приема лекарств может отсрочить выздоровление и вызвать рецидив. В этих случаях может потребоваться начать лечение заново. Рецидивы обычно возникают в течение 6–12 месяцев после лечения. Неполный курс лечения также приводит к развитию устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, что затрудняет лечение.

Без лечения активный ТБ может вызвать серьезные осложнения, такие как:

• Карманы или полости, образующиеся в легких. Эти поврежденные участки могут вызвать кровотечение в легких или могут быть инфицированы другими бактериями и образовывать гнойные карманы (абсцессы).
• Отверстие, которое образуется между соседними дыхательными путями в легких.
• Затруднение дыхания из-за закупорки дыхательных путей.

ТБ может быть смертельным, если его не лечить.

Активный туберкулез вне легких

Активный туберкулез других частей тела, кроме легких (внелегочный туберкулез), не передается легко другим людям.Вы принимаете те же лекарства, которые используются для лечения туберкулеза легких. Вам могут потребоваться другие методы лечения в зависимости от того, в какой части вашего тела растет инфекция и насколько она серьезна.

ТБ в определенных группах людей

Младенцы и дети, а также люди с ВИЧ или СПИДом, больные активной формой ТБ, нуждаются в особом уходе.

Что увеличивает ваш риск

Люди подвергаются повышенному риску заражения туберкулезом, когда они:

• Тесно контактируют (например, живут в одном доме) с кем-то, кто болен активной формой ТБ, что может передаваться другим .Активный туберкулез очень заразен.
• Медицинские работники, которые могут лечить людей с нелеченым туберкулезом.
• Живут или работают в многолюдных условиях, где они могут контактировать с людьми, которые могут иметь нелеченый активный туберкулез. Сюда входят люди, которые живут или работают в тюрьмах, домах престарелых, казармах или приютах для бездомных.
• Имеют ограниченный доступ к медицинской помощи, например, бездомные, мигранты, работающие на фермах, или люди, злоупотребляющие алкоголем или наркотиками.
• Путешествие в регионы, где распространен нелеченый ТБ, или из них, такие как Латинская Америка (страны Центральной Америки, Южной Америки и Карибского бассейна), Африка, Азия, Восточная Европа и Россия.

Люди с инфекцией, которая не может передаваться другим людям (латентная инфекция ТБ), подвержены риску развития активного ТБ, если они:

• Имеют ослабленную иммунную систему. Иммунная система может быть ослаблена у пожилых людей, новорожденных, беременных или недавно родивших женщин, а также у людей с ВИЧ-инфекцией, некоторыми видами рака или плохо контролируемым диабетом.
• Имеют ограниченный доступ к медицинской помощи, например, бездомные, мигранты, работающие на фермах, или люди, злоупотребляющие алкоголем или наркотиками.
• Примите некоторые лекарства, например кортикостероиды длительного действия, биопрепараты (применяемые для лечения ревматоидного артрита или болезни Крона) или лекарства для предотвращения отторжения пересаженного органа.
• У вас хроническое заболевание легких, вызванное вдыханием крошечных частиц песка или кремнезема (силикоз) или целиакия. ^{сноска 2}
• Перенесли операцию обходного желудочного анастомоза или гастрэктомию.
• На 10% или более меньше нормальной массы тела.

Когда вам следует позвонить своему врачу?

Немедленно позвоните своему врачу , если у вас есть:

• Симптомы (например, кашель с кровянистой слизью, повышенная температура, усталость и потеря веса), которые могут быть вызваны туберкулезом (ТБ).
• Вы были в тесном контакте с кем-то, кто болеет активной формой туберкулеза, которая не лечится, которая может передаваться другим, или у вас был длительный тесный контакт с кем-то, кто, по вашему мнению, болен активной формой туберкулеза.
• Затуманенное зрение или изменение того, как вы видите цвета и принимаете этамбутол от туберкулеза.
• Пожелтение кожи и белков глаз (желтуха) или у вас боли в животе, и вы принимаете изониазид или другие лекарства от туберкулеза.

Позвоните своему врачу, если вы:

• Недавно прошли кожную пробу на туберкулез, и у вас появилась красная шишка в месте введения иглы.Специалист в области здравоохранения должен измерить реакцию в течение 2–3 дней после теста. Это измерение важно при принятии решения о том, нужны ли вам дополнительные анализы или лечение.
• Были контактированы с кем-то, кто болен активной формой туберкулеза.

К кому обратиться

Медицинские работники и учреждения общественного здравоохранения могут помочь вам выяснить, есть ли у вас туберкулез (ТБ). К ним относятся:

Медицинские работники и учреждения общественного здравоохранения также могут помочь вам с лечением.К ним относятся:

• Ваш местный отдел общественного здравоохранения, в котором часто есть фтизиатр.
• Врачи первичного звена, знающие о лечении туберкулеза.
• Пульмонологи, врачи, специализирующиеся на лечении заболеваний легких.
• Специалисты по инфекционным болезням.
• Другие специалисты для лечения осложнений.

Если у вас туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), вам может потребоваться обратиться в специальный лечебный центр, который занимается лечением этого типа туберкулеза.

Экзамены и тесты

Диагностика активного туберкулеза легких

Врачи диагностируют активный туберкулез (ТБ) легких (легочный туберкулез), используя анамнез и физический осмотр, а также проверяя ваши симптомы (например, постоянный кашель, усталость , лихорадка или ночная потливость). Врачи также посмотрят на результаты:

• Посев мокроты . Анализ слизи из легких (посев мокроты) — лучший способ диагностировать активный туберкулез.Но для получения результатов на посев мокроты может потребоваться от 1 до 8 недель.
• Цитология мокроты .
• Рентген грудной клетки . Рентген грудной клетки обычно делают, если у вас:
  • Положительная туберкулиновая кожная проба (также называемая кожной пробой на туберкулез, пробой PPD или пробой Манту).
  • Симптомы активного туберкулеза, такие как постоянный кашель, усталость, жар или ночная потливость.
  • Неопределенная реакция на туберкулиновую кожную пробу из-за ослабленной иммунной системы или на предыдущую вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ).
• Экспресс-анализ мокроты . Этот тест может предоставить результаты в течение 24 часов.

Диагностика латентного туберкулеза легких

• A туберкулиновая кожная проба покажет, были ли у вас когда-либо инфицированы туберкулезом. Посмотрите картинку туберкулиновой кожной пробы.
• Экспресс-анализ крови помогает обнаружить латентный туберкулез. ^{сноска 3} Они могут помочь диагностировать туберкулез, если результаты туберкулиновой кожной пробы недостоверны. Эти тесты также могут определить, есть ли у человека, которому сделана вакцинация БЦЖ, туберкулез. Для экспресс-теста требуется всего один визит к врачу или в клинику вместо двух посещений, как это требуется для туберкулиновой кожной пробы. Экспресс-анализы крови также называют анализом высвобождения гамма-интерферона (IGRA).

Диагностика туберкулеза вне легких

Диагностика туберкулеза других частей тела (внелегочный туберкулез) требует дополнительных анализов.Испытания включают:

• Биопсия . Берется образец пораженного участка и отправляется в лабораторию для поиска бактерий, вызывающих туберкулез.
• Посев мочи . Этот тест выявляет туберкулез почек (почечный туберкулез).
• Люмбальная пункция . Образец жидкости вокруг позвоночника используется для выявления туберкулезной инфекции в головном мозге (туберкулезного менингита).
• КТ . Этот тест используется для диагностики туберкулеза, распространившегося по всему телу (милиарный туберкулез), и для выявления полостей легких, вызванных туберкулезом.
• МРТ . Этот тест выявляет туберкулез головного или спинного мозга.

Тестирование на ВИЧ-инфекцию часто проводится при постановке диагноза ТБ. У вас также может быть анализ крови на гепатит.

Анализы во время лечения туберкулеза

Во время лечения посев мокроты проводится один раз в месяц или чаще, чтобы убедиться, что антибиотики работают.В конце лечения вам могут сделать рентген грудной клетки для сравнения в будущем.

Вы можете сдать анализы, чтобы определить, наносят ли противотуберкулезные препараты вред другим частям вашего тела. Эти тесты могут включать:

• Функциональные тесты печени.
• Глазные пробы, особенно если вы принимаете этамбутол для лечения туберкулеза.
• Тесты слуха, особенно если вы принимаете стрептомицин для лечения туберкулеза.

Раннее выявление

Должностные лица общественного здравоохранения поощряют обследование людей, которые подвержены риску заражения туберкулезом.

Обзор лечения

Врачи лечат туберкулез (ТБ) антибиотиками, чтобы убить бактерии ТБ. Эти лекарства назначают всем больным туберкулезом, включая младенцев, детей, беременных женщин и людей с ослабленной иммунной системой.

Лечение активного туберкулеза

Специалисты в области здравоохранения рекомендуют: ^{сноска 5}

• Использование более одного лекарства для профилактики туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Стандартное лечение начинается с приема четырех лекарств в течение 2 месяцев.
• Продолжить лечение от 4 до 9 месяцев или дольше, если необходимо. Количество лекарств, используемых в это время, зависит от результатов теста на чувствительность.
• Использование терапии под непосредственным наблюдением (DOT). Это означает посещение врача, который наблюдает за вами каждый раз, когда вы принимаете лекарство. Для лечения туберкулеза необходимо принимать все дозы антибиотиков. Эти посещения гарантируют, что люди следуют инструкциям по применению лекарств, что полезно из-за длительного курса лечения туберкулеза.
• Пробовать другую комбинацию лекарств, если лечение не работает из-за лекарственной устойчивости (когда тесты показывают, что бактерии, вызывающие ТБ, все еще активны).
• Использование различных программ лечения для людей, инфицированных ВИЧ, людей, инфицированных бактериями ТБ, устойчивых к одному или нескольким лекарствам, беременных женщин и детей.

Лечение латентного туберкулеза

Специалисты рекомендуют одно из следующего:

• Использование одного лекарства для уничтожения бактерий ТБ и профилактики активного ТБ.
  • Стандартное лечение — изониазид в течение 9 месяцев. Для людей, которые не могут принимать изониазид в течение 9 месяцев, иногда проводят 6-месячную программу лечения. ^{сноска 6}
  • Другой вариант — лечение рифампицином в течение 4 месяцев. Это приемлемое альтернативное лечение, особенно для людей, которые подвергались воздействию бактерий, устойчивых к изониазиду. ^{сноска 6}
• Прием двух антибиотиков один раз в неделю в течение 3 месяцев для уничтожения бактерий ТБ. ^{сноска 4} Во время этого лечения медицинский работник может наблюдать за тем, как вы принимаете каждую дозу антибиотиков. Прием каждой дозы антибиотика помогает предотвратить развитие устойчивости бактерий туберкулеза к антибиотикам. Комбинация антибиотиков включает изониазид и рифапентин.

Лечение рекомендуется всем, у кого кожная проба выявляет туберкулезную инфекцию, и особенно важно для людей, которые:

• Известно или могут быть инфицированы ВИЧ.
• Тесно контактируйте с больным туберкулезом в активной форме.
• Сделали рентген грудной клетки, который указывает на туберкулезную инфекцию, и вы не прошли полный курс лечения.
• Употреблять запрещенные наркотики путем инъекций.
• Имеете заболевание или принимаете лекарства, ослабляющие иммунную систему.

Лечение внелегочного туберкулеза

Лечение туберкулеза других частей тела, кроме легких (внелегочный туберкулез), обычно такое же, как и при туберкулезе легких. Вам могут потребоваться другие лекарства или формы лечения в зависимости от того, где находится инфекция в организме и развиваются ли осложнения.

Вам может потребоваться лечение в больнице, если у вас есть:

• Серьезные симптомы.
• ТБ, устойчивый к множественной лекарственной терапии.

Что думать

Если лечение не принесет успеха, туберкулезная инфекция может снова обостриться (рецидив). У людей, у которых есть рецидивы, они обычно появляются в течение 6–12 месяцев после лечения. Лечение рецидива зависит от тяжести заболевания и от того, какие лекарства использовались при первом лечении.

Профилактика

Активный туберкулез легких очень заразен. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), одна треть населения мира инфицирована бактериями, вызывающими туберкулез.

Чтобы не заболеть туберкулезом:

• Не проводите длительное время в душных закрытых комнатах с больными активным туберкулезом до тех пор, пока этот человек не будет пролечен как минимум 2 недели.
• Используйте защитные меры, такие как маски, если вы работаете в учреждении, которое заботится о людях, которые не лечили туберкулез.Маски для лица должны быть сертифицированы CDC и Национальным институтом безопасности и гигиены труда (NIOSH).
• Если вы живете с кем-то, кто болен активной формой туберкулеза, помогите этому человеку и побудите его следовать инструкциям по лечению.

Может ли помочь вакцина против туберкулеза?

Противотуберкулезная вакцина (бацилла Кальметта-Герена или БЦЖ) используется во многих странах для профилактики туберкулеза. Но эта вакцинация почти никогда не используется в Соединенных Штатах, потому что:

• Риск заражения туберкулезом в США низкий.S.
• Вакцина не очень эффективна для взрослых, которые ее получают.
• Вакцина БЦЖ может вызвать туберкулиновую кожную пробу, чтобы указать на туберкулезную инфекцию, даже если человек не инфицирован туберкулезом. Это затрудняет использование туберкулиновой кожной пробы для проверки людей на туберкулез.

Домашнее лечение

Домашнее лечение туберкулеза (ТБ) направлено на правильный прием лекарств для снижения риска развития туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

• Приходите на прием к врачу.
• Принимайте лекарства в соответствии с предписаниями.
• Сообщайте о любых побочных эффектах лекарств, особенно о проблемах со зрением.
• Если вы планируете переехать во время лечения, сообщите об этом своему врачу, чтобы можно было принять меры для продолжения лечения.

Здоровое питание и физические упражнения

Во время лечения туберкулеза ешьте здоровую пищу, достаточно спите и занимайтесь спортом, чтобы помочь своему организму бороться с инфекцией.

Если вы теряете слишком много веса, ешьте сбалансированную пищу с достаточным количеством белка и калорий, чтобы поддерживать вес.Если вам нужна помощь, попросите поговорить с диетологом.

• Если не хочется есть, ешьте любимые продукты. Ешьте небольшими порциями несколько раз в день вместо нескольких больших.
• Пейте калорийные протеиновые коктейли между приемами пищи. Или попробуйте питательные напитки, например Ensure.
• Если вы чувствуете тошноту, попробуйте пить мятный или имбирный чай.
• Спросите своего врача, когда вам безопасно заниматься спортом. Когда вы можете выйти на улицу, ходьба — хороший способ заняться спортом.Если вы не были активны, начинайте медленно. Попробуйте для начала одну 20-минутную или две 10-минутные прогулки. Постепенно увеличивайте время. Старайтесь ходить как можно чаще.

Эмоциональные проблемы

Поскольку лечение туберкулеза длится очень долго, нормально:

• Стесняться туберкулеза и беспокоиться о том, что другие люди узнают об этом.
• Плохо, потому что люди должны носить маску, чтобы не заразиться, когда они рядом с вами.
• Чувствуйте себя изолированным и одиноким, потому что вы не можете ходить на работу, в школу или в общественные места, пока не перестанете заражать других людей.
• Бойтесь потерять доход или работу во время лечения. Вы также можете беспокоиться об оплате лекарств и посещении врача.
• Чувствуйте себя виноватым из-за стресса, который это вызывает у членов семьи или друзей, которые беспокоятся о туберкулезе или уже болеют туберкулезом.
• Чувствую себя подавленным.

Ваш врач или отдел здравоохранения могут помочь вам найти консультанта или социального работника, который поможет вам справиться со своими чувствами. Если вы не можете позволить себе консультацию или лечение, возможно, есть места, которые предлагают бесплатную или менее дорогостоящую помощь.

Защита других

• Не ходите на работу или в школу, пока вы можете заразить туберкулез. Спите в спальне в одиночестве, пока вы не перестанете заражать других людей.
• Откройте окна в комнате, где вы должны остаться на некоторое время, если позволяет погода. Это может помочь избавиться от бактерий туберкулеза из воздуха в комнате.
• Прикрывайте рот, когда чихаете или кашляете. До тех пор, пока вы не будете принимать антибиотики около 2 недель, вы легко можете передать болезнь другим людям. После кашля выбросьте загрязненную ткань в закрытый контейнер.Поговорите со своим врачом о других мерах предосторожности, которые вы можете предпринять для предотвращения распространения туберкулеза.

Лекарства

Активный туберкулез (ТБ)

Для лечения активного туберкулеза (ТБ) одновременно используются несколько антибиотиков. Для людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью лечение может продолжаться до 24 месяцев. Эти антибиотики назначают в виде таблеток или инъекций.

Для активного туберкулеза существуют различные рекомендации по лечению детей, беременных женщин, людей с ВИЧ и туберкулезом, а также людей с лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Внелегочный туберкулез

Туберкулез, который возникает в других частях вашего тела, кроме легких (внелегочный туберкулез), обычно лечится теми же лекарствами и в течение того же периода времени, что и активный туберкулез легких (легочный туберкулез). Но туберкулез всего тела (милиарный туберкулез) или туберкулез, поражающий мозг или кости и суставы у детей, можно лечить в течение как минимум 12 месяцев.

Кортикостероидные препараты также могут быть назначены в некоторых тяжелых случаях для уменьшения воспаления. Они могут быть полезны для детей с риском заболеваний центральной нервной системы, вызванных туберкулезом, и для людей с такими заболеваниями, как высокая температура, туберкулез всего тела (милиарный туберкулез), перикардит или перитонит.

Латентный ТБ

Один антибиотик обычно используется для лечения латентной инфекции ТБ, которая не может передаваться другим людям, но может перерасти в активное заболевание ТБ. Антибиотик обычно принимают от 4 до 9 месяцев. Или можно принимать более одного антибиотика один раз в неделю в течение 3 месяцев. Во время этого лечения медицинский работник может наблюдать за тем, как вы принимаете каждую дозу антибиотиков. Прием каждой дозы антибиотика помогает предотвратить развитие устойчивости бактерий туберкулеза к антибиотикам.

Выбор лекарств

Комбинированная лекарственная терапия для лечения туберкулеза обычно включает одновременный прием четырех антибиотиков.Это стандартное лечение активного туберкулеза.

Другие противотуберкулезные препараты могут использоваться для людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.

Что думать о

Если вы пропустите прием лекарств или прекратите лечение слишком рано, ваше лечение может продлиться дольше или вам, возможно, придется начать все сначала. Это также может вызвать обострение инфекции или привести к появлению устойчивых к антибиотикам инфекций, которые гораздо сложнее лечить.

Прием всех лекарств особенно важен для людей с ослабленной иммунной системой.У них может быть повышенный риск рецидива, потому что исходная инфекция туберкулеза так и не была излечена.

Хирургия

Хирургия редко используется для лечения туберкулеза (ТБ). Но его можно использовать для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) или для лечения осложнений инфекции в легких или другой части тела.

Хирургия используется для:

• Ремонт повреждений легких, таких как серьезное кровотечение, которое невозможно остановить никаким другим способом, или повторные легочные инфекции, кроме туберкулеза.
• Удалите скопление бактерий, которые не могут быть уничтожены с помощью длительного лечения лекарствами.

Хирургия имеет высокий процент успеха, но она также сопряжена с риском осложнений, которые могут включать инфекции, отличные от туберкулеза, и одышку после операции.

Операция по поводу туберкулеза вне легких

Иногда может потребоваться операция для удаления или восстановления органов, поврежденных туберкулезом в частях тела, кроме легких (внелегочный туберкулез), или для предотвращения других редких осложнений, таких как:

• TB инфекция головного мозга (туберкулезный менингит).Ваш врач может хирургическим путем установить трубку (шунт), отводящую лишнюю жидкость из мозга, чтобы предотвратить повышение давления, которое может еще больше повредить мозг.
• Туберкулезные инфекции сердца (туберкулезный перикардит). Ваш хирург может частично удалить или восстановить инфицированный мешок вокруг сердца.
• Туберкулезная инфекция почек (почечный ТБ). Вашему хирургу может потребоваться удалить инфицированную почку или восстановить почку или другие части мочевыделительной системы.
• Туберкулезная инфекция суставов.Вам может потребоваться операция по восстановлению поврежденных участков позвоночника или суставов (ортопедическая операция).

Список литературы

Цитаты

1. Pasipanodya J, et al. (2015). Туберкулез и другие микобактериальные заболевания. В ET Bope et al., Eds., Conn’s Current Therapy 2015 , pp. 411–417. Филадельфия: Сондерс.
2. Людвигссон Дж. Ф. и др.(2007). Целиакия и риск туберкулеза: популяционное когортное исследование. Грудь , 62 (1): 23–28.
3. Центры по контролю и профилактике заболеваний (2005 г.). Руководство по использованию теста QuantiFERON®-TB для диагностики скрытой инфекции Mycobacterium tuberculosis . MMWR , 54 (RR-15): 49–55.
4. Центры по контролю и профилактике заболеваний (2018). Обновление рекомендаций по применению схемы изониазид-рифапентин один раз в неделю для лечения латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis . MMWR , 67: 723–726. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6725a5. По состоянию на 17 сентября 2018 г.
5. Американское торакальное общество, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Американское общество инфекционных заболеваний (2003 г.). Лечение туберкулеза. Американский журнал респираторной медицины и реанимации , 167 (4): 603–662.
6. Pasipanodya J, et al. (2015). Туберкулез и другие микобактериальные заболевания.В ET Bope et al., Eds., Conn’s Current Therapy 2015 , pp. 411–417. Филадельфия: Сондерс.

Консультации по другим работам

• Akolo C, et al. (2010). Лечение латентной туберкулезной инфекции у ВИЧ-инфицированных. Кокрановская база данных систематических обзоров (1).
• Американское торакальное общество, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Американское общество инфекционных болезней (2016). Лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза.Клинические инфекционные болезни, 67 (7): 853–67. Доступно в Интернете: https://www.thoracic.org/statements/resources/tb-opi/treatment-of-drug-susceptible-tuberculosis.pdf.
• Центры по контролю и профилактике заболеваний (2012 г.). Сообщается о туберкулезе в Соединенных Штатах, 2011 г. Атланта: Министерство здравоохранения и социальных служб США. Также доступно в Интернете: http://www.cdc.gov/tb/statistics/reports/2011/default.htm.
• Центры США по контролю и профилактике заболеваний (2010 г.).Обновленные рекомендации по использованию анализов высвобождения гамма-интерферона для выявления инфекции Mycobacterium tuberculosis — США, 2010 г. MMWR, 59 (RR-05): 1–25. Доступно в Интернете: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5905a1.htm?s_cid=rr5905a1_e.
• Всемирная организация здравоохранения (2011 г.). Руководство по усиленному выявлению случаев туберкулеза и профилактической терапии изониазидом для людей, живущих с ВИЧ, в условиях ограниченных ресурсов. Доступно в Интернете: http://www.who.int/hiv/pub/tb/9789241500708/en.
• Всемирная организация здравоохранения (2011 г.). Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза: обновление 2011 г. Европейский респираторный журнал, 38 (3): 516–528.
• Зиганшина Л.А., Айзенхут М (2011). Туберкулез (ВИЧ-отрицательные люди), дата поиска июль 2010 г. Клинические данные BMJ. Доступно в Интернете: http://www.clinicalevidence.com.

Кредиты

Текущий по состоянию на: 23 сентября 2020 г.

Автор: Healthwise Staff
Медицинский обзор:
E.Грегори Томпсон, врач внутренних болезней
Адам Хусни, доктор медицины, семейная медицина
Р. Стивен Таррат, доктор медицины, MPVM, FACP, FCCP — пульмонология, реаниматология, медицинская токсикология
W. Дэвид Колби IV Магистр, доктор медицины, FRCPC — инфекционные заболевания

Pasipanodya J, et al. (2015). Туберкулез и другие микобактериальные заболевания. В ET Bope et al., Eds., Conn’s Current Therapy 2015 , pp. 411-417. Филадельфия: Сондерс.

Ludvigsson JF, et al.(2007). Целиакия и риск туберкулеза: популяционное когортное исследование. Грудь , 62 (1): 23-28.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (2005 г.). Руководство по использованию теста QuantiFERON®-TB для диагностики скрытой инфекции Mycobacterium tuberculosis . MMWR , 54 (RR-15): 49-55.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (2018). Обновление рекомендаций по применению схемы изониазид-рифапентин один раз в неделю для лечения латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis . MMWR , 67: 723-726. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6725a5. По состоянию на 17 сентября 2018 г.