Система комплимента
Московская Государственная Академия Ветеринарной
медицины и Биотехнологии им. К.И.Скрябина
Реферат по иммунологии на тему: «Система комплимента»
Работу выполнила
Котлярова А. Д.
6 группа 3 ФВМ
Работу проверил
Москва 2008 г.
Система
комплемента —
сложный комплекс белков, представленных
главным образом во фракции β-глобулинов,
насчитывающий, включая регуляторные,
около 20 компонентов, на долю которых
приходится 10 % белков сыворотки крови.
Комплемент впервые описал Бухнер в
1889 г. под названием «алексин» —
термолабильный фактор, в присутствии
которого наблюдается лизис микробов.
Свое название (Эрлих, 1895) комплемент
получил благодаря тому, что он
комплементирует (дополняет) и усиливает
действие антител и фагоцитов, защищая
организм человека и животных от
большинства бактериальных инфекций.
Комплемент представляет собой систему каскадно-действующих пептид-гидролаз, получивших обозначение от С1 до С9. Установлено, что большая часть компонентов комплемента синтезируется гепатоцитами и другими клетками печени (около 90 %, СЗ, С6, С8, фактор В и др.), а также моноцитами/макрофагами (С1, С2, СЗ, С4, С5).
С1-компонент представлен в плазме крови тремя белками (Clq, Clr, С Is).
Наиболее сложной из них является молекула Clq (рис. 1), состоящая из 18 полипептидных цепей трех типов (по 6 цепей А-, В- и С-типов). Все 18 цепей своими коллагеноподобными N-конца-ми (78 остатков аминокислот) образуют канатообразную спирально закрученную структуру, от которой расходятся в разные стороны С-концевые участки цепей (103—108 аминокислотных остатков), завершающиеся глобулярными головками, которые могут взаимодействовать с комплементсвязывающими участками Сн-доменов антител (в составе иммунного комплекса АГ—AT).
В
норме все компоненты комплемента —
неактивные или малоактивные соединения,
но могут последовательно активироваться
за счет отщепления или присоединения
пептидных факторов (например, С2а, C2b,
C4a,
C4b
и др. ) и факторов активации (факторов В
и D,
липополисахаридов, гликолипидов,
антител и др.) — продукт одной реакции
катализирует последующую. Катаболизм
компонентов комплемента самый высокий
по сравнению с другими белками
сыворотки крови, с обновлением в течение
суток до 50 % белков системы комплемента.
Рис. 1. Молекула Clq-компонента комплемента (электронная микроскопия)
Молекула
состоит из шести терминальных субъединиц,
соединенных
центральной единицей (из Schaechter
M.,
Medoff
G.,
Eisenstein
В. Mechanisms
of
microbial
diseases,
2
Различные
компоненты комплемента и их фрагменты,
образующиеся в процессе активации,
способны вызывать воспалительные
процессы, лизис клеток, стимулировать
фагоцитоз. Конечным результатом
активации может быть сборка комплекса
из С5-, С6-, С7-, С8- и С9-компонентов, атакующего
мембрану с образованием в ней каналов
и повышением проницаемости мембраны
для воды и ионов, что обусловливает
гибель клетки.
Активация комплемента может происходить двумя основными путями: альтернативным — без участия антител и классическим — с участием антител (рис. 2).
Рис. 2. Активация системы комплемента (из Schaechter M., MedoffG., Eisenstein В. Mechanisms of microbial diseases, 2 nd ed, Williams & Wilkins, 1993)
Альтернативный
путь более древний. В его основе лежит
способность некоторых микроорганизмов
активировать СЗ-конвертазу (СЗЬВЬ) путем
связывания ее на углеводных участках
своей поверхностной мембраны с последующей
стабилизацией СЗ-кон-вертазы белком
пропердином (Р). Про-пердин способен
связываться с поверхностью бактериальной
клетки и инициировать при этом
фиксацию на ней СЗ-конвертазы и
присоединение к комплементу
дополнительных молекул СЗЬ. СЗЬ способен
закрепляться как на поверхности
микроорганизма, так и на рецепторах
фагоцитов (нейтрофилов и макрофагов),
выполняя роль опсонина, усиливающего
фагоцитоз различных бактерий. Образовавшийся комплекс СЗЬВЬР обладает
функцией СЗ-конвертазы. Формирование
СЗ/С5-конвертаз при альтернативном пути
активации комплемента происходит при
участии факторов В, D,
Р в присутствии ионов Mg
Стабилизированная на мембране активная конвертаза расщепляет СЗ — один из компонентов системы комплемента, содержащийся в крови в наибольшей концентрации, что ведет к цепной реакции активации других компонентов комплемента.
В
результате действия СЗ/С5-кон-вертаз
вначале при участии СЗ-конвертазы
происходит расщепление СЗ-компонента,
содержащегося в крови в наибольшей
концентрации, что ведет к цепной реакции
активации других компонентов
комплемента, а последующее сформирование
С5-конвертазы ведет к расщеплению
С5-компонента на более крупный (С5Ь) и
мелкий (С5а) фрагменты. С5Ь связывается
с комплексом компонентов комплемента
на клеточной мембране, а С5а остается
в жидкой фазе, обладая хемотаксической
и анафилактогенной активностью.
С5Ь-фрагмент обладает способностью связывать компонент С6 с образованием комплекса С5Ь — С6, к которому быстро присоединяется С7, а затем С8. Комплекс С5Ь — С6, 7, 8 проникает внутрь липидного бислоя мембраны. На завершающем этапе к С8 присоединяются 12—20 молекул С9, что завершает формирование высокоактивного литического комплекса (А. А. Ярилин, 1999), формирующего трансмембранный канал, через который внутрь клетки поступают ионы водорода, натрия и вода, что ведет к набуханию и лизису клетки. С9-белок, гомологичный перфорину, способный к полимеризации при контакте с фосфолипидами мембраны, ответствен за формирование трансмембранного канала цилиндрической формы, наружная поверхность которого образована гидрофобными, а внутренняя (обращенная в полость канала) — гидрофильными участками.
Классический
путь активации комплемента возник
для усиления фагоцитоза в отношении
микроорганизмов, которые не запускают
альтернативный путь, т. е. не имеют
на мембране полисахаридного участка
связывания СЗ-конвертазы.
В
Сн4-доменах IgM
и Сн2-доменах IgG
имеются участки, обладающие сродством
к Clq
(только в составе иммунных комплексов).
Clq
связывается не менее чем с двумя
Сн4-доменами одной и той же молекулы
IgM
и с Сн2-до-менами одновременно двух
молекул IgG,
в связи с чем комплементактиви-рующая
активность IgG
ниже, чем у IgM.
С комплементсвязывающими участками
антител (IgM,
IgGl,
IgG3
и IgG2)
взаимодействуют концевые (глобулярные)
участки Clq,
что ведет к активации молекулы Clq,
приобретающей свойства сериновой
пептидгидро-лазы. Clq-пептидгидролаза
активирует Clr,
который участвует в активации Cls.
В результате образующиеся при активации
и расщеплении Clr-
и Cls-фрагменты
встраиваются в Clq,
располагаясь между его глобулярными
участками (головками).
Рис. 3. Аналогичные этапы активации комплемента по классическому, лектиновому и альтернативному
Как
классический так и альтернативный путь
активации комплемента приводит к
появлению СЗ-конвертазы: С4Ь2а и
C3bBb
соответственно. Классический путь
начинается с активации комплексом
антиген-антитело и последующего
расщепления активированным CIs
компонентов С4 и С2. Фрагменты меньшего
размера C4a
и C2b,
высвобождаются, а
более крупные образуют С4Ь2а. Компоненты
С4 и С2 могут быть активированы также
МАСП
(маннан-связывающей
лектин-ассоциированной сериновой
протеиназой) — белком лектинового пути,
аналогичным CIs,
и МСЛ (сывороточным
маннан-связывающим лектином). На первых
этапах альтернативного пути возникший
в результате «холостой»
активации и связавшийся с поверхностью
белок СЗЬ соединяется с фактором В, от
которого Фактор D
отщепляет меньший фрагмент- Ва. Больший
фрагмент, то есть ВЬ, остается связанным
с СЗЬ, образуя СЗЬDЬ-СЗ-конвертазу
которая расщепляет дополнительное
количество молекул СЗ (механизм
положительной обратной связи). Поверхность
активирующая комплемент (например,
микроорганизмов), стабилизирует СЗЬ,
обеспечивая его связывание с Фактором
В Это способствует дальнейшей
альтернативной активации комплемента.
СЗ-конвертазы классического
и альтернативного путей могут дополнительно
присоединять СЗЬ, образуя ферментные
комплексы, называемые
С5-конвертазами (С4Ь2аЗЬ и СЗЬВЬЗЬ
соответственно), которые активируют
следующий компонент систем
комплемента
— С5 (А.
Таким
образом, принципиальных биохимических
различий между классическим и
альтернативным путями активации
комплемента, по существу, нет, тем более
что факторы В и С2, участвующие в
активации СЗ по альтернативному и
классическому путям, сходны между
собой (по размеру, строению, фрагментам
расщепления, механизму действия). Есть
мнение, что, возможно, факторы В и С2
возникли в результате дубликации одного
гена (В. В. Чиркин и др., 1999). Однако по
клиническим проявлениям различия между
этими путями весьма существенны. При
альтернативном пути в циркуляторном
русле значительно увеличивается
содержание осколков белковых молекул
с высокой биологической активностью,
для нейтрализации которых включаются
сложные механизмы, что повышает
возможность развития вялотекущего,
зачастую генерализованного воспалительного
процесса. Классический путь наиболее
безвреден для организма. При нем на
микроорганизмы одновременно воздействуют
и фагоциты, и антитела, которые специфически
связывают антигенные детерминанты
микроорганизмов и активизируют
систему комплемента, способствуя
тем самым активации фагоцитоза.
Помимо
двух основных путей возможны и другие
механизмы активации комплемента. В
частности, существует вариант классической
активации комплемента — лектиновый
путь активации (рис. 3), который можно
трактовать и как самостоятельный (А. А.
Ярилин и др., 1999; А. Ройт и соавт., 2000). Как
известно, лектинами называют белки,
способные специфически соединяться
с определенными группами углеводов.
Запуск лектиново-го пути активации
комплемента связан с одним из лектинов
— маннозосвязывающим белком (МСБ,
содержится в сыворотке крови в концентрации
0,1 — 5,0мкг/мл). МСБ имеет очень сходную
с Clq
структуру хотя негомологичен ему;
является Са — зависимым, обладает
сродством к маннозе, которая в свободной
форме присутствует на микробных
клетках, но не на клетках макроорганизма. Связавшись с маннозосодержащей клеткой,
МСБ приобретает способность, подобно
Clqrs,
активировать С4 и С2.
Дальше лектиновый и классический пути активации совпадают (А. А. Яри лин, 1999). Возможно, что лектиновый путь активации комплемента в филогенезе появился позднее альтернативного, но раньше классического. В отличие от альтернативного лектиновый путь, как и классический, включает активацию С4 и С2, но без участия антител, а с участием лишь одного МСБ. Не исключено, что появление в процессе эволюции Clq, подобного маннозосвязывающему белку, но способного приобретать активность пептидгидролазы, инициирующей каскад реакций активации комплемента лишь после взаимодействия с антигенами, привело к возникновению более эффективного классического пути активации комплемента, что значительно расширило возможности для активации комплемента у позвоночных.
Классический
путь активации комплемента может
также запускаться С -реактивным белком,
комплексом гепарина и протамина,
некоторым гликолипидами, пептидгидролазами
при некоторых формах острой
воспалительной реакции (пепсином,
трипсином, калликреином, лизосомальными
и бактериальными ферментами) на
какой-либо стадии от С1 до С5.
Список литературы:
Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. – Иммунология /Под ред. Е.С. Воронина. – М.: Колос-Пресс, 2002. – 408с.
Кульберг А.Я. /Учебное пособие – Молекулярная иммунология – М.: Высш. Шк., 1985. – 287с.
http://ru.wikipedia.org/
Система комплемента | это… Что такое Система комплемента?
Мембраноатакующий комплекс, вызывающий лизис клетки.
Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.
Содержание
|
История понятия
В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой бельгийский ученый Жюль Борде, работавший в Институте Пастера в Париже, показал, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор и термолабильный (теряющий свои свойства при нагревании сыворотки) фактор. Термостабильный фактор, как оказалось, мог действовать только против определенных микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную активность. Термолабильный фактор позднее был назван комплементом. Термин «комплемент» ввел Пауль Эрлих в конце 1890-х годов. Эрлих был автором гуморальной теории иммунитета и ввел в иммунологию много терминов, которые впоследствии стали общепринятыми. Согласно его теории, клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности рецепторы, которые служат для распознавания антигенов. Эти рецепторы мы сейчас называем «антителами» (основой вариабельного рецептора лимфоцитов является прикреплённое к мембране антитело класса IgD, реже IgM. Антитела других классов в отсутствие соответствующего антигена не прикреплены к клеткам). Рецепторы связываются с определенным антигеном, а также с термолабильным антибактериальным компонентом сыворотки крови. Эрлих назвал термолабильный фактор «комплементом» потому, что этот компонент крови «служит дополнением» к клеткам иммунной системы.
Эрлих полагал, что имеется множество комплементов, каждый из которых связывается со своим рецептором, подобно тому, как рецептор связывается со специфическим антигеном. В противоположность этому Борде утверждал, что существует «дополнение» только одного типа. В начале XX века спор был разрешен в пользу Борде; выяснилось, что комплемент может активироваться с участием специфических антител или самостоятельно, неспецифическим способом.
Общее представление
Компоненты системы комплемента
Комплемент — система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты — растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента — последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада — С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями — классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада.
С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов — от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.
Основные этапы активации системы комплемента.
Классический и альтернативный пути активации системы комплемента.
Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего С3). Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a — важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки.
И C3a, и C5a имеют анафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие — выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК — цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени. Макрофаги поглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.
Сейчас выделяют следующие функции:
- Опсонизирующая функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, привлекая фагоцитов. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток или иммунных комплексов к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления.
- Солюбилизация (т.е. растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При недостаточности комплемента развивается иммунокомплексная патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная волчанка]
- Участие в воспалительных реакциях. Активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). Биологически активные компоненты, которые образуются при расщеплении С3 и С5, приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры и сокращением клеток эндотелия капилляров, усилением сосудистой проницаемости. Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода.
Введение С5а животным приводило к артериальной гипотонии, сужению легочных сосудов и повышению проницаемости сосудов из-за повреждения эндотелия.
Фукнции С3а:- выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения;
- индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу;
- активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляцию;
- стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов.
- Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.
- Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.
Активация системы комплемента
Классический путь
Классический путь запускается активацией комплекса С1 (он включает одну молекулу С1q и по одной молекуле С1r и С1s). Комплекс С1 связывается с помощью С1q с иммуноглобулинами классов М и G, связанными с антигенами. Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых тюльпанов, «бутоны» которого могут связываться с Fc участком антител. Для инициации этого пути достаточно единственной молекулы IgM, активация молекулами IgG менее эффективна и требует больше молекул IgG.
С1q связывается прямо с поверхностью патогена, это ведет к конформационным изменениям молекулы С1q, и вызывает активацию двух молекул сериновых протеаз С1r. Они расщепляют С1s (тоже сериновую протеазу). Потом комплекс С1 связывается с С4 и С2 и затем расщепляет их, образуя С2а и С4b. С4b и С2а связываются друг с другом на поверхности патогена, и образуют С3-конвертазу классического пути, С4b2а. Появление С3-конвертазы приводит к расщеплению С3 на С3а и С3b. С3b образует вместе с С2а и С4b С5-конвертазу классического пути. С5 расщепляется на C5a и C5b.C5b остается на мембране и соединяется с комплексом C4b2a3b.Потом соединяются С6, С7, С8 и С9,которая полимеризуется и возникает трубочка внутри мембраны. Тем самым нарушается осмотический баланс и в результате тургора бактерия лопается. Классический путь действует более точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка.
Альтернативный путь
Альтернативный путь запускается гидролизом C3 прямо на поверхности патогена. В альтернативном пути участвуют факторы В и D. С их помощью происходит образование фермента СЗbВb. Стабилизирует его и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в результате образуется С5-конвертаза и запускается образование мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов комплемента происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н фактором и под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом соединяются С6, С7, С8 и С9.После соединения С9 с С8, происходит полимеризация С9 (до 18 молекул сшиваются друг с другом) и образуется трубочка, которая пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.
Альтернативный путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.
Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента
Основная статья: Лектиновый путь активации системы комплемента
Лектиновый путь гомологичен классическому пути активации системы комплемента. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.
В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.
Регуляция системы комплемента
Система комплемента может быть очень опасной для тканей хозяина, поэтому ее активация должна хорошо регулироваться. Большинство компонентов активны только в составе комплекса, при этом их активные формы способны существовать очень короткое время. Если в течение этого времени они не встретятся со следующим компонентом комплекса, то активные формы теряют связь с комплексом и становятся неактивными. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся в плазме крови даже в большей концентрации, чем сами белки системы комплемента. Эти же белки представлены на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от атаки со стороны белков системы комплемента.
Регуляторные механизмы в основном действуют в трех точках.
- С1. Ингибитор С1 контролирует классический и лектиновый пути активации. Действует двумя путями: ограничивает действие С4 и С2 с помощью связывания C1r- и С1s-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из MBP-комплекса.
- С3-конвертаза. Время жизни С3-конвертазы уменьшают факторы ускорения распада. Некоторые из них находятся на поверхности собственных клеток (например, DAF и CR1). Они действуют на С3-конвертазы и классического, и альтернативного путей активации. DAF ускоряет распад С3-конвертазы альтернативного пути. СR1 (C3b/C4b receptor) расположен главным образом на поверхности эритроцитов и отвечает за удаление из плазмы крови опсонизированных иммунных комплексов. Другие регуляторные белки производятся печенью и в неактивном состоянии растворены в плазме крови. Фактор I — сериновая протеаза, расщепляющая C3b и C4b. С4-связывающий белок (C4BP) расщепляет С4 и помогает фактору I расщеплять C4b.Фактор H связывается с гликозаминогликанами, которые есть на собственных клетках, но не на клетках патогенов. Этот белок является кофактором фактора I, а также ингибирует активность C3bBb.
- С9. CD59 и Гомологичный Фактор Ограничения ингибируют полимеризацию С9 во время образования мембраноатакующего комплекса, не давая ему сформироваться.
Роль системы комплемента при болезнях
Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом.
При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями:
- c C3b и C4b, фиксированными на иммунных комплексах, связываются лейкоцитами, активируемые и привлекаемые в места отложения этих комплексов образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей при синдроме Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу гемморагических пневмонита и гломерулонефрита). Для подавления воспалительной реакции на экспериментальных моделях этого заболевания достаточно уменьшить содержание в крови комплемента или нейтрофилов.
- МАК (мембраноатакующий комплекс), внедряясь в мембрану собственных клеток организма, повреждает мембрану. При этом происходит высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты — простагландинов. Этим обусловлено повреждение тканей при мембранозном нефрите, который в эксперименте удается вызвать антителами к субэпителиальным антигенам.
Воспалительную реакцию в этом случае не подавляет устранение нейтрофилов, однако она полностью отсутствует у животных, дефицитных по C5.
Литература
- Janeway CA Jr., Travers P, Walport M, Shlomchik MJ. Immunobiology., 5th ed. — Garland Publishing, 2001. — ISBN 0-8153-3642-X
- Goldman AS, Prabhakar BS. The Complement System // Baron’s Medical Microbiology. — Univ of Texas Medical Branch, 1996. — ISBN 0-9631172-1-1
- Dragon-Durey MA, Frémeaux-Bacchi V Atypical haemolytic uraemic syndrome and mutations in complement regulator genes // Springer Semin. Immunopathol. — 2005. — Т. 27. — № 3. — С. 359-74. doi:10.1007/s00281-005-0003-2. PMID 16189652
- Zipfel PF, Misselwitz J, Licht C, Skerka C The role of defective complement control in hemolytic uremic syndrome // Semin. Thromb. Hemost. — 2006. — Т. 32. — № 2. — С. 146-54. doi:10.1055/s-2006-939770. PMID 16575689.
- Mooijaart SP, Koeijvoets KM, Sijbrands EJ, Daha MR, Westendorp RG (2007).
«Complement Factor H polymorphism Y402H associates with inflammation, visual acuity, and cardiovascular mortality in the elderly population at large». doi:10.1016/j.exger.2007.08.001. PMID 17869048.
- Bolger MS, Ross DS, Jiang H, Frank MM, Ghio AJ, Schwartz DA, Wright JR, Complement Levels and Activity in the Normal and LPS-Injured Lung, American Journal of Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology. 2006 Oct 27; PMID 17071722
- Datta PK, Rappaport J, HIV and Complement: Hijacking an immune defence, Biomedicine and Pharmacotherapy, 2006 Nov; 60(9):561-568 PMID 16978830
Ссылки
- Биохимия крови. Система комплемента (рус.). Архивировано из первоисточника 23 августа 2011.
- Regulation of Complement Activation (англ.). Архивировано из первоисточника 23 августа 2011.
- Принципы лечения болезней иммунной системы (рус.).(недоступная ссылка — история)
Система комплемента | Британское общество иммунологии
Комплемент был открыт Жюлем Борде как термолабильный компонент нормальной плазмы, который вызывает опсонизацию и уничтожение бактерий . Система комплемента относится к ряду более 20 белков, циркулирующих в крови и тканевых жидкостях. Большинство белков в норме неактивны, но в ответ на распознавание молекулярных компонентов микроорганизмов они последовательно активируются в ферментном каскаде — активация одного белка ферментативно расщепляет и активирует следующий белок в каскаде. Комплемент может активироваться тремя различными путями (9).0003 Рисунок 1 ), каждый из которых может вызвать активацию C3 , расщепляя его на большой фрагмент C3b , который действует как опсонин , и небольшой фрагмент C3a (анафилатоксин), который способствует воспалению. Активированный C3 может запускать литический путь , который может повредить плазматические мембраны клеток и некоторых бактерий. C5a, продуцируемый этим процессом, привлекает макрофагов и нейтрофилов , а также активирует тучных клеток .
Классический путь
Этот путь включает компоненты комплемента C1 , C2 и C4 . Путь запускается комплексами антитело-антиген , связывающимися с C1 , который сам имеет три субкомпонента C1q , C1r и C1s . Путь образует конвертазу C3, C4b2a , которая расщепляет C3 на два фрагмента; большой фрагмент, C3b , может ковалентно присоединяться к поверхности микробных патогенов и опсонизировать их; небольшой фрагмент, C3a , активирует тучных клетки , вызывая высвобождение вазоактивных медиаторов, таких как гистамин.
Альтернативный путь
Этот путь включает различные факторы, B, D, H и I , которые взаимодействуют друг с другом и с C3b с образованием конвертазы C3, C3bBb , которая может активировать больше C3, поэтому этот путь иногда называют «петлей усиления». Активация петли усиливается в присутствии бактериальных и грибковых клеточных стенок, но ингибируется молекулами на поверхности нормальных клеток млекопитающих.
Лектиновый путь связывания маннозы
Этот путь активируется путем связывания маннозосвязывающего лектина ( MBL ) с остатками маннозы на поверхности патогена. Это, в свою очередь, активирует MBL-ассоциированные сериновые протеазы, MASP-1 и MASP-2 , которые активируют C4 и C2 , с образованием конвертазы C3, C4b2a .
Литический путь
Этот путь инициируется расщеплением C5 и присоединение C5b к цели. C6, C7, C8 и C9 объединяются с C5b, и этот мембраноатакующий комплекс ( MAC ) при внедрении в наружную мембрану некоторых бактерий может способствовать их гибели путем лизиса. Эритроциты, у которых есть антитела, связанные с клеточной поверхностью, также могут активировать классический и литический пути и становятся восприимчивыми к лизису.
Роль комплемента в заболевании
Система комплемента играет решающую роль в воспалении и защите от некоторых бактериальных инфекций. Комплемент может также активироваться во время реакций на переливание несовместимой крови и во время повреждающих иммунных реакций, сопровождающих аутоиммунные заболевания. Дефицит отдельных компонентов комплемента или ингибиторов системы может привести к различным заболеваниям (9).0003 Таблица 1 ), что дает некоторое представление об их роли в защите от болезней.
Таблица 1 . Болезни, связанные с дефицитом комплемента
Дефицит комплемента | Болезнь |
C3 и фактор B | Тяжелые бактериальные инфекции |
C3b-INA, C6 и C8 | Тяжелые инфекции Neisseria |
Дефицит ранних компонентов С С1, С4, С2.![]() | Системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит и полимиозит |
C1-ингибитор | Наследственный ангионевротический отек |
© Авторские права на данное произведение принадлежат автору
Дополнение | Описание, функция и активация
пути активации комплемента
Посмотреть все СМИ
- Ключевые люди:
- Жюль Борде
- Связанные темы:
- плазма гемолиз С3 C3b тест фиксации комплемента
Просмотреть весь связанный контент →
комплемент , в иммунологии сложная система, включающая большое количество белков, которые действуют согласованно, помогая уничтожать инфекционные микроорганизмы. В частности, система комплемента вызывает лизис (разрыв) чужеродных и инфицированных клеток, фагоцитоз (поглощение) чужеродных частиц и клеточного детрита, а также воспаление окружающих тканей.
Взаимодействующие белки системы комплемента, вырабатываемые преимущественно печенью, циркулируют в крови и внеклеточной жидкости преимущественно в инактивированном состоянии. Они активируются только после того, как система получит соответствующий сигнал. Сигнал запускает цепную химическую реакцию, в которой один активированный белок комплемента запускает активацию следующего белка комплемента в последовательности.
More From Britannica
иммунная система: активация системы комплемента
Активация комплемента происходит тремя путями: классическим путем, лектиновым путем и альтернативным путем (или пропердиновой системой). Различные типы сигналов активируют каждый путь. Классический путь запускается группами антител, связанными с поверхностью микроорганизма, в то время как лектиновый путь активируется связывающим маннан лектином, компонентом сыворотки, который связывается с определенными типами инкапсулированных бактерий. Альтернативный путь запускается молекулами, встроенными в поверхностные мембраны вторгшихся микроорганизмов, и не требует присутствия антител. Три пути сходятся, чтобы активировать ключевой белок системы комплемента, называемый С3.
Активация C3 фрагментирует белок на две части: меньшую часть, называемую C3a, которая способствует воспалительной реакции, и большую часть, называемую C3b, которая связывается с поверхностью микробной клетки. C3b помогает устранить микробного захватчика двумя способами:
Связанный C3b активирует образование комплексов мембранной атаки, структур, состоящих из других белков комплемента, которые пробивают отверстия в мембране вторгшегося микроорганизма и пропускают содержимое клетка вытекает и клетка умирает.
Покрытый C3b микроорганизм привлекает лейкоциты, называемые макрофагами и нейтрофилами, и повышает их способность поглощать микроорганизм или транспортировать его в печень или селезенку для дальнейшей обработки.
Комплемент был идентифицирован в конце 19-го века как один из двух растворимых белков в сыворотке крови человека, ответственных за уничтожение бактерий, второе вещество — антитело.