НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ-ДАРНИЦА инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | NATRII THIOSULFAS-DARNITSA раствор для инъекций компании «Дарница»
Состав
действующее вещество: sodium thiosulphate;
1 мл раствора содержит натрия тиосульфата 300 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, динатрия эдетат, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Антидоты. Код АТХ V03A В06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Натрия тиосульфат оказывает антитоксическое, противовоспалительное и десенсибилизирующее действие. Является донатором ионов серы. Используется как субстрат роданидной системой организма для синтеза нетоксических тиосоединений. Является антидотом при отравлении синильной кислотой и цианидами, мышьяком, свинцом, ртутью, соединениями йода и брома. При отравлении соединениями мышьяка, ртути и свинца образует неядовитые сульфиты. При отравлении цианидами образует менее ядовитые роданистые соединения.
Фармакокинетика.
После внутривенного применения быстро поступает во внеклеточную жидкость, экскретируется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения — 0,65 часа.
Клинические характеристики
Показания.
Отравления соединениями мышьяка, ртути, свинца; синильной кислотой и её солями; йодом, бромом и их солями.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Совместное применение с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит через этап роданирования, приводит к ослаблению фармакологических эффектов последних.
Лекарственные средства, являющимися йодидами, бромидами, при совместном применении с натрия тиосульфатом могут не проявить свои фармакологические свойства.
Особенности применения.
С осторожностью назначать больным с артериальной гипертензией, циррозом печени, застойной сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью, токсикозом беременных, поскольку возможно ухудшение состояния пациентов.
При отравлении цианидами в начале необходимо применение метгемоглобинобразователей, антициана или амилнитрита, а затем переходить на внутривенное введение натрия тиосульфата.
Перед применением необходимо провести осмотр содержимого ампулы. При наличии осадка лекарственное средство не следует использовать.
Пациенты с нарушением функции почек. Тиосульфат натрия, как известно, в основном выделяется почками, и риск развития токсических реакций на лекарственное средство может быть выше у пациентов с нарушенной функцией почек.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, более вероятно, снижение функции почек, поэтому следует проявлять осторожность в выборе дозы и контролировать функцию почек.
В период беременности или кормления грудью лекарственное средство можно назначать только по жизненным показаниям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Клинические данные отсутствуют, поэтому во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Способ применения и дозы.
При отравлениях соединениями мышьяка, ртути, свинца, йодом, бромом и их солями лекарственное средство назначать внутривенно болюсно в дозе 1,5–3 г (5–10 мл 30% раствора). При отравлениях синильной кислотой и ее солями лекарственное средство вводить внутривенно медленно в дозе 15 г (50 мл 30% раствора).
Лекарственное средство назначают в течение всего токсикогенного периода (от появления первых клинических симптомов отравления до полной элиминации токсина из организма).
Дети.
Лекарственное средство не применять детям из-за отсутствия клинических данных.
Передозировка.
Симптомы: артралгия, гиперефлексия, судороги, психотическое поведение, включая ажитацию, галлюцинации; тошнота, рвота; усиление проявлений побочных реакций.
Лечение: гемодиализ; поддерживающая терапия.
Побочные реакции.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, утрудненное дыхание.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сознания, звон в ушах, затуманивание зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления вплоть до коллапса, потеря сознания, тахикардия.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, артралгия, лихорадка.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, высыпания (в т.ч. макулопапулезные), крапивница, гиперемия, ощущение жара.
Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте введения, общая слабость, усиление диуреза.
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость.
Несовместим с растворами нитритов и нитратов. Не следует смешивать лекарственное средство в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Упаковка.
По 5 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.
Категория отпускаПо рецепту.
Производитель
ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.
ICSC 1138 — ТИОСУЛЬФАТ НАТРИЯ
ICSC 1138 — ТИОСУЛЬФАТ НАТРИЯТИОСУЛЬФАТ НАТРИЯ | ICSC: 1138 (Июнь 2006) |
CAS #: 7772-98-7 |
EINECS #: 231-867-5 |
ОСОБЫЕ ОПАСНОСТИ | ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРЫ | ТУШЕНИЕ ПОЖАРА | |
---|---|---|---|
ПОЖАР И ВЗРЫВ | Не горючее. При пожаре выделяет раздражающие или токсичные пары (или газы). Риск пожара или взрыва при контакте с окисляющими веществами. | НЕ допускать контакта с окислителями. | В случае возникновения пожара в рабочей зоне, использовать надлежащие средства пожаротушения. |
СИМПТОМЫ | ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРЫ | ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ | |
---|---|---|---|
Вдыхание | Избегать вдыхания пыли. | Свежий воздух, покой. | |
Кожа | Ополоснуть и затем промыть кожу водой с мылом. | ||
Глаза | Покраснение. | Использовать защитные очки. | Промыть большим количеством воды в течение нескольких минут (снять контактные линзы, если это возможно сделать без затруднений). |
Проглатывание | Не принимать пищу, напитки и не курить во время работы. | Прополоскать рот. |
ЛИКВИДАЦИЯ УТЕЧЕК | КЛАССИФИКАЦИЯ И МАРКИРОВКА |
---|---|
Индивидуальная защита: Респиратор с сажевым фильтром, подходящий для концентрации вещества в воздухе. Смести просыпанное вещество в закрытые контейнеры. |
Транспортировка |
ХРАНЕНИЕ | |
Отдельно от сильных окислителей. | |
УПАКОВКА | |
Исходная информация на английском языке подготовлена группой международных экспертов, работающих от имени МОТ и ВОЗ при финансовой поддержке Европейского Союза. |
ТИОСУЛЬФАТ НАТРИЯ | ICSC: 1138 |
ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА | |
---|---|
Агрегатное Состояние; Внешний Вид
Физические опасности
Химические опасности
|
Формула: Na2O3S2 |
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ И ЭФФЕКТЫ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ | |
---|---|
Пути воздействия
Эффекты от кратковременного воздействия
|
Риск вдыхания
Эффекты от длительного или повторяющегося воздействия
|
Предельно-допустимые концентрации |
---|
ОКРУЖАЮЩАЯ СРЕДА |
---|
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ |
---|
Классификация ЕС |
(ru) | Ни МОТ, ни ВОЗ, ни Европейский Союз не несут ответственности за качество и точность перевода или за возможное использование данной информации. © Версия на русском языке, 2018 |
«Его используют разведчики»: гомеопат назвал средство от похмелья
https://ria.ru/20200101/1563056232.html
«Его используют разведчики»: гомеопат назвал средство от похмелья
«Его используют разведчики»: гомеопат назвал средство от похмелья — РИА Новости, 01.01.2020
«Его используют разведчики»: гомеопат назвал средство от похмелья
Людям, злоупотребляющим алкоголем, может помочь вещество под названием тиосульфат натрия, которое, в частности, используют разведчики. Об этом радио Sputnik… РИА Новости, 01.01.2020
2020-01-01T03:44
2020-01-01T03:44
2020-01-01T14:40
новый год—2020
общество
здоровье — общество
/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content
/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content
https://cdn21.img.ria.ru/images/156271/02/1562710260_0:0:2966:1669_1920x0_80_0_0_d06da3ef0093cdf99c2968025228849d.jpg
МОСКВА, 1 янв — РИА Новости. Людям, злоупотребляющим алкоголем, может помочь вещество под названием тиосульфат натрия, которое, в частности, используют разведчики. Об этом радио Sputnik рассказал врач-гомеопат Михаил Лущик.После праздников, таких как Новый год, очень многие страдают от похмелья — и в России это не редкость. Наступающее наутро мучительное состояние является прямым следствием излишнего употребления алкоголя накануне.По статистике, большинство вызовов врачей в праздничные дни происходит именно из-за злоупотребления спиртными напитками. Тиосульфат натрия может помочь не дойти «до ручки», отмечает Лущик.Тиосульфат натрия используется для лечения алкоголизма — длительное употребление этого вещества под присмотром врачей может полностью отвратить человека от спиртного. В малых дозах он считается эффективным средством, которое помогает не перейти черту с алкоголем. Проблема тиосульфата натрия заключается только в том, что это вещество имеет ряд побочных эффектов. Если переборщить с дозировкой, то гарантированно возникают диарея и тошнота. Для тех, кто не готов рисковать, Лущик рассказал о менее радикальных средствах борьбы с алкогольным отравлением на праздники.»Надо стараться придерживаться меры и не перебарщивать с алкоголем. Если уж что-то пошло не так, то надо больше пить воды», — советует кандидат биологических наук.
https://radiosputnik.ria.ru/20191231/1563046501.html
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
2020
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
Новости
ru-RU
https://ria.ru/docs/about/copyright.html
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
https://cdn23.img.ria.ru/images/156271/02/1562710260_68:0:2799:2048_1920x0_80_0_0_f51c9a45fe47f42842e719431460eb2e.jpgРИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
РИА Новости
7 495 645-6601
ФГУП МИА «Россия сегодня»
https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/
общество, здоровье — общество
МОСКВА, 1 янв — РИА Новости. Людям, злоупотребляющим алкоголем, может помочь вещество под названием тиосульфат натрия, которое, в частности, используют разведчики. Об этом радио Sputnik рассказал врач-гомеопат Михаил Лущик.После праздников, таких как Новый год, очень многие страдают от похмелья — и в России это не редкость. Наступающее наутро мучительное состояние является прямым следствием излишнего употребления алкоголя накануне.31 декабря 2019, 13:37
Нарколог назвал главное правило употребления алкоголя под Новый годПо статистике, большинство вызовов врачей в праздничные дни происходит именно из-за злоупотребления спиртными напитками. Тиосульфат натрия может помочь не дойти «до ручки», отмечает Лущик.
«Могу посоветовать одно средство — тиосульфат натрия. Это средство используют разведчики, чтобы не опьянеть. Оно убирает действие алкоголя на организм, вернее, поглощает алкоголь. Советую всем запастись этим средством перед новогодними праздниками», — рассказал гомеопат.
Тиосульфат натрия используется для лечения алкоголизма — длительное употребление этого вещества под присмотром врачей может полностью отвратить человека от спиртного. В малых дозах он считается эффективным средством, которое помогает не перейти черту с алкоголем.
Проблема тиосульфата натрия заключается только в том, что это вещество имеет ряд побочных эффектов. Если переборщить с дозировкой, то гарантированно возникают диарея и тошнота. Для тех, кто не готов рисковать, Лущик рассказал о менее радикальных средствах борьбы с алкогольным отравлением на праздники.
«Надо стараться придерживаться меры и не перебарщивать с алкоголем. Если уж что-то пошло не так, то надо больше пить воды», — советует кандидат биологических наук.
Натрия тиосульфат-Дарница раствор 30% ампулы 5мл №10 (44704) | Инструкция | Выгодная цена в Украине
Бренд
Дарниця
Производитель
Дарница
Страна происхождения
Украина
Состав
Діюча речовина: 1 мл розчину містить натрію тіосульфату у перерахуванні на 100 % речовину 300 мг.
Допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, динатрію едетат, вода для ін’єкцій.
Форма выпуска
По 5 мл в ампуле, по 10 ампул в упаковке; по 10 мл в ампуле, по 5 и 10 ампул в упаковке.
Лекарственная форма
Розчін для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или слегка окрашенная жидкость.
Действующее вещество
НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ
Фармакодинамика
Натрия тиосульфат проявляет антитоксическое, противовоспалительное и десенсибилизирующее действие. Является донатором ионов серы. Используется как субстрат роданідною системой организма для синтеза нетоксичных тіосполук. Является антидотом при отравлении синильной кислотой и цианидами, мышьяком, свинцом, ртутью, соединениями йода и брома. При отравлении соединениями мышьяка, ртути и свинца образует неядовитые сульфиты. При отравлении ціанидами образует менее ядовитые роданідні соединения.
Фармакокинетика
Фармакокинетика препарата при внутривенном введении не изучалась.
Показания
Аллергические заболевания по типу гиперчувствительности медленного типа. Артрит. Невралгия, диабетическая нейропатия. Отравления мышьяком, ртутью, свинцом, синильной кислотой и ее солями, солями йода, брома.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Сочетанное применение с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит через этап роданування, будет приводить к ослаблению фармакологических эффектов последних.
Лекарственные средства, что является йодидами, бромидами при совместном применении с натрия тиосульфатом могут не проявить свои фармакологические свойства.
Способы применения
Взрослым препарат вводят внутривенно по 5-10 мл 30% раствора струйно; при отравлении цианидами разовую дозу повышают до 50 мл 30% раствора, вводят болюсно.
Передозировка
Случаи передозировки не описаны.
Побочные действия
Аллергические реакции по типу крапивницы, возможно появление папулезно-макульозних высыпаний.
Особые условия
Несовместимость. Не совместим в одном шприце с растворами нитритов и нитратов.
При отравлении цианидами в начале необходимо применять метгемоглобінутворювачів, антиціану или ілнітріту, а затем перейти на внутривенное введение натрия тиосульфата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В период лечения препаратом (если это не связано с острыми отравлениями, описанными в показаниях к применению) возможно управление автотранспортом и занятие другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью.
В исследованиях на лабораторных животных не установлено влияние препарата на плод. Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Возможно применение у беременных, если польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода. При применении препарата у женщин в период лактации, кормление грудью следует прекратить.
Дети. Объективные строго контролируемые исследования эффективности и безопасности препарата у детей не проводились.
Особые условия хранения
Срок годности. 3 года.
Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С.
Категория отпуска. По рецепту.
Синоним
НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ*, НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ-БИОЛЕК, НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ-ДАРНИЦА
Натрия тиосульфат раствор в/в введ. 30% 10мл 10 шт.
Состав
Состав: 30% раствор для инъекций; в ампулах по 5 и 10;мл, в упаковке по 10 шт.
Фармакологическое действие
Антидот. При отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца препарат образует неядовитые сульфиты. При отравлении цианидами образует менее ядовитые роданистые соединения. Оказывает также некоторое противовоспалительное и десенсибилизирующее действие.
Показания
Отравления соединениями мышьяка, ртути, свинца, цианидами, солями йода, брома. В составе комбинированной терапии аллергических заболеваний, артрита, невралгии.
Способ применения и дозировка
В/в вводят по 5-10 мл раствора, при поражениях цианистыми соединениями — по 50 мл раствора.
Побочные действия
Возможно: аллергические реакции.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к натрия тиосульфату.
Особые указания
Натрия тиосульфат можно применять местно для лечения больных чесоткой. При отравлении цианидами рекомендуется одновременно с натрия тиосульфатом применять натрия гипосульфит, натрия нитрит.
Тиосульфат натрия
Описание:Тиосульфат натрия представляет собой неслеживающиеся бесцветные кристаллы, гранулы. Допускаются беловатый, желтоватый или слабо-розовый оттенок.
Применение:Тиосульфат натрия находит применение в различных отраслях народного хозяйства:
- фото-кино промышленность
- кожевенная, целлюлозно-бумажная, химическая промышленность
- в легкой промышленности для отбеливания нитей
- в фармацевтической промышленности для производства антибиотиков при приготовлении питательных сред
- в очистных сооружениях для очистки от вредных примесей
- в производстве моющих и чистящих средств.
Тиосульфат натрия
HG/T2328-2006
Технические характеристики | Норма |
---|---|
Тиосульфата натрия (Na2S2O3 * 5H2O), %, не менее | 99,0 |
Массовая доля нерастворимых в воде веществ, %, не более | 0,01 |
Массовая доля сернистого натрия (Na2S), %, не более | 0,001 |
Массовая доля железа (Fe), %, не более | 0,001 |
pH водного раствора при 20°С, %, не более | 6,5 — 9,5 |
Тиосульфат натрия упаковывают в полиэтиленовые мешки по 25кг.
Хранение:Тиосульфат натрия хранят в закрытых складских помещениях в упаковке изготовителя. Гарантийный срок хранения 1 год со дня изготовления.
Тиосульфат натрия
ГОСТ 244-76
Технические характеристики | Норма | ||
---|---|---|---|
Фотографический | Технический | ||
Высший сорт | Первый сорт | ||
Массовая доля тиосульфата натрия (Na2S2O3 * 5H2O), %, не менее | 99,0 | 98,5 | 98,0 |
Массовая доля нерастворимых в воде веществ, %, не более | 0,01 | 0,03 | 0,03 |
Массовая доля железа (Fe), %, не более | 0,001 | 0,002 | 0,003 |
Массовая доля сернистого натрия (Na2S), %, не более | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
Массовая доля кальция, магния и веществ, нерастворимых в аммониевых растворах, %, не более | 0,02 | не нормируется | |
Массовая доля тяжелых металлов (Pb), %, не более | 0,001 | не нормируется | |
pH водного раствора при 20°С, %, не более | 6,5 — 9,5 | не нормируется | |
Внешний вид водного раствора | бесцветный, прозрачный | не нормируется |
Тиосульфат натрия упаковывают в полиэтиленовые мешки по 25кг.
Хранение:Тиосульфат натрия хранят в закрытых складских помещениях в упаковке изготовителя. Гарантийный срок хранения 1 год со дня изготовления.
Транспортировка:
Тиосульфат натрия перевозят всеми видами транспорта в соответствии с правилами перевозок грузов, действующими на данном виде транспорта.
Выгодно
Низкие цены за счёт прямых контрактов с производителями
Надёжно
Работаем более 20 лет (с 1997 года) под одним ИНН.
Товар на складе
Более 3 000 тонн продукции в наличии на наших складах
Качество гарантируем
Работаем только с проверенными поставщиками.
Доставим как надо
Контролируем товар на всем пути
Тиосульфат натрия препятствует снижению слуха у детей, получающих режимы химиотерапии на основе цисплатина
Новости онкологии
13.02.2017
Тиосульфат натрия препятствует снижению слуха у детей, получающих режимы химиотерапии на основе цисплатина
В соответствии с данными клинического исследования 3 фазы, представленного Freyer и соавторами, назначение тиосульфата натрия предупреждает развитие у детей ототоксичности, индуцированной цисплатин-содержащими режимами химиотерапии. Результаты этой работы были опубликованы в журнале The Lancet Oncology.
В исследовании приняли участие 104 больных в возрасте от 1 до 18 лет, получавших лечение в клиниках США и Канады. Всем пациентам было показано проведение химиотерапии на основе цисплатина по поводу впервые выявленного злокачественного новообразования. При ее назначении одна группа больных (n=49) получала тиосульфат натрия, тогда как второй (n=55) никакое специфическое лечение по поводу возможного развития ототоксичности не проводилось. Тиосульфат натрия вводился внутривенно в дозе 16 г/м2 через 6 часов после каждого введения цисплатина. Основным критерием эффективности была оценка снижения слуха через 4 недели после введения последней дозы цисплатина.
Снижение слуха было выявлено у 28,6% больных, получавших тиосульфат натрия (95% CI 16,6-43,3%) и 56,4% детей, находившихся в контрольной группе (95% CI 42,3-69,7%; p=0,00022). При проведении подгруппового анализа в зависимости от возраста ребенка, продолжительности терапии цисплатином и предшествующего облучения головного мозга оказалось, что риск развития ототоксичности был значительно ниже в группе, получавшей тиосульфат натрия (OR=0,31; p=0,0036). Преимущество его назначения было выше у детей в возрасте < 5 лет. В этой возрастной группе снижение слуха было зарегистрировано у 3/14 (21,4%) больных, получавших тиосульфат натрия, и 11/15 (73,3%) пациентов, находившихся в контрольной группе.
Среди нежелательных явлений 3-4 степени чаще всего встречались такие проявления гематологической токсичности, как нейтропения (66% в группе тиосульфата натрия и 65% в контрольной группе). Из негематологической токсичности чаще всего была зарегистрирована гипокалиемия (17% и 12% соответственно).
На основании полученных результатов авторы исследования пришли к выводу о том, что терапия тиосульфатом натрия снижает риск развития ототоксичности у больных детей, получающих цисплатин-содержащие режимы химиотерапии. Более того, она не связана с развитием серьезных нежелательных явлений, обусловленных ее применением. Несмотря на столь положительные результаты, авторы единогласно сходятся во мнении о том, что необходимо проведение дополнительных исследований с целью их подтверждения.
Источники: веб-сайт ASCO; Freyer D, Chen L, Krailo M, et al. Effects of sodium thiosulfate versus observation on development of cisplatin-induced hearing loss in children with cancer (ACCL0431): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. Volume 18, No.1, p.63-74, January 2017.
Применение тиосульфата натрия в медицине
Патрик Л. МакГир * Эдит Г. МакГир и Мунхи Ли
Родственники Лаборатория неврологических исследований, Университет Британской Колумбии, Ванкувер, BC V6T 1Z3, Канада
Тиосульфат натрия (STS) — это промышленный химикат, который также имеет долгую историю болезни. Первоначально он использовался в качестве лекарства для внутривенного введения при отравлении металлами. С тех пор он был одобрен для лечения некоторых редких заболеваний.К ним относятся отравление цианидом, кальцифилаксия и токсичность цисплатина. Анализы in vitro показали, что это противовоспалительный и нейрозащитный агент. Следовательно, он имеет потенциал для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. NaSH имеет аналогичные свойства и несколько более эффективен, чем STS в этих анализах in vitro. Однако STS уже был одобрен в качестве перорального лечения. Таким образом, STS может быть легкодоступным кандидатом для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Тиосульфат натрия (Na2S2O3, STS) — это промышленное соединение, которое давно используется в медицине. Поскольку он используется в качестве пищевого консерванта, население в целом широко подвергается воздействию этого нетоксичного соединения. Например, его обычно добавляют в поваренную соль в количестве менее 0,1% и в алкогольные напитки в количестве менее 0,0005%. Обычно он доступен в виде перорального продукта без рецепта.
Одним из первых медицинских применений СТС было успешное лечение отравлений мышьяком, свинцом, ртутью и висмутом1.Халлидей и Сазерленд2 описали использование внутривенного STS в умирающем случае отравления мышьяком. Был немедленный ответ с возможным полным выздоровлением. Шилс3 описал использование STS для лечения хронического отравления свинцом на шахте Маунт-Ина в Австралии. На тот момент это был крупнейший свинцовый рудник в мире. Ежегодно диагностируются десятки случаев отравления свинцом. Многие такие случаи были успешно вылечены с помощью внутривенных инъекций STS. Bertin et al.4 рассмотрели результаты лечения токсикоза мышьяка у крупного рогатого скота.Состояние обычно является смертельным, но 50% выживаемости были достигнуты при введении внутривенных жидкостей и STS. В этих условиях пероральный прием оказался неэффективным. Отсутствие токсичности при внутривенном введении подчеркивает его безопасность. Неэффективность перорального приема предполагает, что для лечения передозировки ядовитых элементов требуются относительно большие количества.
STS был одобрен для лечения некоторых редких заболеваний. Кальцифилаксия является наиболее заметной.Это потенциально смертельное состояние в результате почечной недостаточности, часто по неизвестной причине. Развиваются тромботические поражения, особенно на коже. Обнадеживающие результаты были получены благодаря внутривенному введению STS5. Его также применяли непосредственно к кожным повреждениям в дозах 250 мг / мл с исчезновением поражений в течение нескольких недель6. Считается, что успех этих методов лечения многофакторен. STS известен как средство против кальцификации, обладающее сосудорасширяющими и антиоксидантными свойствами.Еще одно применение СТС — защита от токсичности цисплатина. Цисплатин — одно из наиболее широко используемых средств для лечения солидных опухолей. Он оказывает неблагоприятное воздействие на почечную, неврологическую, желудочно-кишечную и гематологическую системы. Токсичные передозировки распространены 7. Чтобы избежать этой проблемы, STS успешно вводили с цисплатином 8. Считается, что эффективность связана со связыванием STS со свободной платиной.
Отравление цианидом — еще одно заболевание, при котором ССН играет важную роль в лечении. Отравление цианидом случается редко, но смертельно.Это может произойти во многих ситуациях. Примерами являются пожары, программы борьбы с вредителями и добыча золота. Комбинации СТС и гидроксикобаламина доказали свою эффективность9,10. В США есть стандартный набор противоядия от цианида, в котором сначала используется небольшая ингаляционная доза амилнитрита, затем нитрит натрия внутривенно и, наконец, тиосульфат натрия внутривенно.
STS показал некоторые перспективы в лечении других заболеваний. Недавно было продемонстрировано, что STS действует как противовоспалительное средство11.Например, при острой печеночной недостаточности, вызванной у мышей липополисахаридом (ЛПС) или ЛПС / D-галактозамином, выживаемость повышалась за счет сероводорода и STS12,13. Это, по крайней мере, частично связано с их антиоксидантными функциями. STS реагирует с GSSG (окисленный глутатион) с образованием восстановленного глутатиона в присутствии гидроксильных радикалов или пероксидов. Кроме того, STS может производить сероводород в результате реакции с ферментами транс-сульфирования14-16.
Наибольшие потенциальные возможности использования STS еще предстоит протестировать.Мы и другие показали, что это противовоспалительное средство. Хроническое нейровоспаление тесно связано с патогенезом нескольких нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (AD) 17,18 и болезнь Паркинсона (PD) 19-22. В настоящее время опубликовано более 20 эпидемиологических исследований, показывающих, что люди, о которых известно, что они принимают противовоспалительные агенты или страдают такими заболеваниями, как артрит, для лечения которых такие агенты обычно используются, имеют значительно сниженный риск развития AD17.Доказательства того, что хроническая воспалительная реакция может способствовать гибели нейронов, не так сильны при БП, как при БА, но есть некоторые свидетельства того, что противовоспалительные агенты могут иметь защитный эффект 23.
Чтобы проиллюстрировать потенциал STS как нейропротекторного агента, мы изучили его эффекты, а также эффекты NaSH как ингибиторов гибели нейрональных клеток SH-SY5Y, вызванной воспалительными агентами. Эти токсины содержались в супернатантах от глиальных клеток, активированных ЛПС и интерфероном-γ (IFNγ) 24.Когда человеческая микроглия и астроциты активируются LPS / IFNγ или IFNγ, они выделяют вещества, токсичные для дифференцированных клеток SH-SY5Y. Мы использовали два анализа жизнеспособности клеток для исследования нейротоксичности, опосредованной глией, и противовоспалительных эффектов STS и NaSH. Это были МТТ для измерения выживаемости клеток и его обратная дегидрогеназа молочной кислоты для оценки гибели клеток. Мы также использовали вестерн-блоттинг для изучения активации внутриклеточных воспалительных путей.
Мы обнаружили, что STS увеличивает экспрессию h3S и GSH в микроглии и астроцитах человека.Когда глиальные клетки обрабатывали NaSH или STS, наблюдалось значительное усиление нейрозащиты. Эффект зависел от концентрации и времени инкубации. Такая обработка уменьшала высвобождение TNFα и IL-6, а также ослабляла активацию белков P38 MAPK и NFκB. Испытанные соединения не были вредными при нанесении непосредственно на все типы клеток. Хотя NaSH был несколько более мощным, чем STS в этих анализах in vitro, STS уже был одобрен в качестве перорального лечения.Таким образом, STS может быть кандидатом для лечения нейродегенеративных расстройств, которые имеют выраженный нейровоспалительный компонент. Оба агента потенциально подходят в качестве фармацевтических препаратов при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Что важно, так это то, что STS является одобренным агентом, в то время как NaSH должен пройти множество нормативных шагов, прежде чем он может быть одобрен. В настоящее время следует сделать акцент на СТС как на потенциальное терапевтическое средство широкого спектра действия.
Недавние исследования биомаркеров показывают, что начало болезни Альцгеймера начинается за 10-15 лет до того, как проявляются клинические симптомы25.Наиболее важными из них являются CSF Abeta 42 в качестве дифференциального маркера25 и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с питтсбургским соединением B в качестве интегрального биомаркера26. Если могут быть реализованы простые методы доклинической диагностики, может существовать 10-летний интервал для принятия мер, которые будут предотвращать, отсрочивать или улучшать любое снижение когнитивных функций или клинические признаки заболевания. Подобный период благодати, несомненно, существует и для БП, поскольку более половины существенных нейронов черного цвета теряются до появления каких-либо клинических признаков27.
Проведение значимого клинического исследования STS при AD или PD потребует многих лет и многомиллионных долларов. Это маловероятно, поскольку STS уже доступен и возмещение затрат будет проблемой для фармацевтической компании. То же самое и с НПВП. Положительным моментом является то, что люди, о которых известно, что они находятся в группе риска или подозреваемые в риске, могут лечить себя обоими этими агентами по незначительной цене.
Авторы благодарны доктору Рику Савайе (ricksawaya @ gmail.com) за советы и вдохновение для этих экспериментов. Это исследование было поддержано пожертвованиями от Angela E. Lyson Estate и других жителей Британской Колумбии. Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.
- Денни В.Л., Макбрайд СС. Лечение арсфенаминового дерматита и некоторых других отравлений металлами. Arch дерматологии и сифилологии. 1923; V11. 63.
- Холлидей HM, Сазерленд CE. Отравление мышьяком лечится тиосульфатом натрия. British Med J. 1925; 1.467.
- Экраны DO. Лечение отравления свинцом внутривенным введением тиосульфата натрия. Med J Australia. 1952: 879-883.
- Бертин FR, Базелер LJ, Уилсон CR, Кричевский JE, Тейлор SD. Мышьяковый токсикоз крупного рогатого скота: метаанализ 156 случаев. J Vet Intern Met. 2013; 27 (4): 977-981.
- Хайден MR, Голдсмит DJ. Тиосульфат натрия: новая надежда на лечение кальцифилаксии. Semin Dial. 2010; 23 (3): 258-262.
- Strazzula L, Nigwekar SU, Steele D, Tsiaras W., Sise M, Bis S, et al.Внутрипочвенный тиосульфат натрия для лечения кальцифилаксии. JAMA Dermatology. 2013; 149 (8): 946-949.
- Tsang RY, Al-Fayea T, Au HJ. Передозировка цисплатина: токсичность и лечение. Drug Saf. 2009; 32 (12): 1109-1122.
- Pfeifle CE, Howell SB, Felthouse RD, et al. Высокие дозы цисплатина с защитой от тиосульфата натрия. J Clin Oncol. 1985; 3 (2): 237-44.
- Рид М.С., Дэвис С.Р., Морли П.Т. и др. Обзорная статья: лечение отравления цианидом.Emer Med Australas 2012; 24 (3): 225-238.
- Петрокович И., Будай М., Ковач К., Томпсон Д.Е. Прошлое, настоящее и будущее исследований антагонизма цианидов: от первых препаратов до современных методов лечения. World J Methodol 2015; 5 (2): 88-100.
- Сакагучи М., Марутани Э., Шин Х.С. и др. Тиосульфат натрия ослабляет острое повреждение легких у мышей. Анестезиология 2014; 121 (6): 1248-1257.
- Tokuda K, Kida K, Marutani E, et al. Вдыхаемый сероводород предотвращает вызванное эндотоксином системное воспаление и улучшает выживаемость за счет изменения метаболизма сульфидов у мышей.Сигнал антиоксидантного окислительно-восстановительного потенциала. 2012; 17 (1): 11-21.
- Широзу К., Токуда К., Марутани Э., Лефер Д., Ван Р., Ичиноза Ф. Дефицит цистатионин-γ-лиазы защищает мышей от острой печеночной недостаточности, вызванной галактозамином / липополисахаридом. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2014; 20 (2): 204-216.
- Сен У, Вацек Т.П., Хьюз В.М., Кумар М., Мошал К.С., Тяги Н. и др. Кардиопротекторная роль тиосульфата натрия при хронической сердечной недостаточности путем модуляции эндогенного образования h3S. Фармакология. 2008; 82 (3): 201-213.
- Сен У, Басу П., Абэ О.А., Гиввимани С., Тяги Н., Метревели Н. и др. Сероводород улучшает хроническую почечную недостаточность, связанную с гипергомоцистеинемией. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 297 (2): 410-419.
- Bijarnia RK, Bachtler M, Chandak PG, van Goor H, Pasch A. Тиосульфат натрия снижает окислительный стресс и сохраняет функцию почек у гипероксалурических крыс. PLoS One 2015; 10 (4): e0124881.
- McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Артрит и противовоспалительные агенты как негативные факторы риска болезни Альцгеймера: обзор семнадцати эпидемиологических исследований, Неврология.1996; 47: 425-432.
- Monheim AE. Оксидантный / антиоксидантный дисбаланс и риск болезни Альцгеймера. Curr Alzheimer Res. 2015; 12 (4): 335-349.
- Smeyne M, Smeyne R. Метаболизм глутатиона и болезнь Паркинсона. Free Radic Biol Med 2013; 62: 13-25.
- Коппула С., Кумар Х., Мор С.В. и др. Последние достижения в области нейрозащитного потенциала антиоксидантов в экспериментальных моделях болезни Паркинсона. Int J Mol Sci 2012; 13 (8): 10608-29.
- Асанума М., Миядзаки И.Нестероидные противовоспалительные препараты в экспериментальных моделях и болезни Паркинсона. Curr Pharm Des. 2008; 14 (14): 1428-1434.
- Whitton PS. Воспаление как причинный фактор этиологии болезни Паркинсона. Br J Pharmacol. 2007; 150 (8): 963-976.
- Wahner AD, Bronstein JM, Bordelon YM, Ritz B. Нестероидные противовоспалительные препараты могут защитить от болезни Паркинсона. Неврология. 2006; 69 (19): 1836-1842.
- Lee M, McGeer EG, McGeer PL. Тиосульфат натрия ослабляет нейровоспаление, опосредованное глией, при дегенеративных неврологических заболеваниях.J Нейровоспаление. 2016; 13: 32
- Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H et al. Уровни β-амилоида 1-42 в спинномозговой жидкости, но не тау-белка, полностью изменяются уже за 5-10 лет до начала деменции Альцгеймера. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69 (1): 98–106.
- Коэн нашей эры. Использование питтсбургского соединения B для ПЭТ-визуализации по всему спектру болезни Альцгеймера. Технологии и инновации. 2016: 51-61.
- McGeer EG, McGeer PL, Suzuki J. Старение и экстрапирамидная функция.Arch Neurol. 1977; 34: 33-35.
Ricca Chemical — тиосульфат натрия
Тиосульфат натрия | |
Химическая формула | Na 2 S 2 O 3 · 5H 2 O |
Вес формулы | 248,19 |
Эквивалентная масса | 248.19 (молярный = нормальный) |
№ CAS | 10102-17-7 |
Растворы тиосульфата натрия почти исключительно используются для стандартизации растворов йода или в качестве обратных титров при титровании с использованием йода. Растворы тиосульфата натрия обычно стандартизированы растворами дихромата калия или йодата калия, которые производят йод из йодида. Обычно используется индикатор крахмала. Реакция с йодом:
I 3 — + 2 S 2 O 3 2- → 3 I — + S 4 O 6 2- (дитионит-ион)
Титрование стандартным раствором тиосульфата натрия лучше всего проводить в диапазоне pH 5–9.Поскольку это не всегда возможно, титрование следует проводить быстро и при соответствующем перемешивании, чтобы обеспечить быструю реакцию тиосульфата и, таким образом, минимизировать любое ускоренное кислотой разложение. Это также минимизирует катализируемое кислотой окисление йодида (обычно присутствующего при титровании с использованием тиосульфата) до йодата, что может привести к снижению точности.
Растворы тиосульфата натрия подвержены бактериальному разложению и химическому разложению. Растворы тиосульфата натрия разлагаются в кислотном растворе, что приводит к выделению газообразного диоксида серы и осаждению элементарной серы.Контакт с углекислым газом в воздухе может вызвать кислотность, приводящую к такому разложению, которое происходит быстрее в более разбавленных растворах тиосульфата. RICCA CHEMICAL COMPANY использует выдержанные исходные растворы тиосульфата натрия для приготовления наших стандартизированных титрантов тиосульфата. Это дает время остаточным примесям, присутствующим даже в материале ACS Reagent Grade, для взаимодействия с тиосульфатом, так что может быть достигнута постоянная концентрация. Консерванты также добавляются для предотвращения роста бактерий, контроля pH и увеличения срока хранения.
Тиосульфат натрия — обзор
Ранние исследования на крысах и морских свинках показали, что STS (8 г / м 2 внутривенно) блокирует индуцированное платиной повреждение улитки при введении уже через 8 часов после карбоплатина, но не через 24 часа после него. карбоплатин (Dickey, Wu, Muldoon, & Neuwelt, 2005; Muldoon et al., 2000; Neuwelt et al., 1996; Neuwelt, Pagel, Kraemer, Peterson, & Muldoon, 2004). В модели на крысах, использующей внутривенное вливание цисплатина (6 мг / кг) для индукции ототоксичности, NAC (400 мг / кг внутривенно) защищает от потери слуха при введении за 15 или 30 минут до химиотерапии или через 4 часа после химиотерапии (Dickey, Muldoon, Kraemer, & Neuwelt, 2004).NAC защищает от потери веса, вызванной цисплатином (Dickey et al., 2004), предполагая, что он может уменьшить мукозит. Предварительная обработка высокими дозами NAC (1200 мг / кг) защищала от токсичности костного мозга, вызванной коктейлем химиотерапевтических средств (карбоплатин, этопозид фосфат и мелфалан) (Neuwelt, Pagel, Hasler, Deloughery, & Muldoon, 2001). Спасение лейкоцитов и тромбоцитов было обнаружено с помощью NAC, даже если животных предварительно лечили бутионин сульфоксимином для снижения синтеза глутатиона (Neuwelt et al., 2001). Комбинация NAC и STS улучшала химиозащиту костного мозга (Neuwelt, 2004). Один только STS не защищает от нефротоксичности (Dickey et al., 2005). Напротив, предварительная обработка или 4-часовая последующая обработка NAC значительно снижала вызванное цисплатином повреждение почек, что было определено путем измерения азота мочевины и креатинина в крови почек и патологической оценки (Dickey et al., 2005). Мы показали, что NAC, доставляемый IA в нисходящей аорте, более эффективен, чем IV NAC для химиопротекции почек, в то время как пероральное введение неэффективно (Dickey et al., 2008; Рис.11). Нефропротекция коррелировала с концентрацией NAC в крови, показывая важность высоких доз и внутривенного введения.
Фигура 11. Влияние дозы и способа введения на химиопротекцию N -ацетилцистеина (NAC). (А) Нефропротекция. Крысы получали нефротоксическую дозу цисплатина, а затем через 4 часа не вводили NAC или 400 мг / кг NAC перорально или внутривенно. NAC значительно снижал цисплатин-индуцированную токсичность для почек при внутривенном введении, но не при пероральном введении.(B) Фармакология НАК. Концентрации NAC в сыворотке измеряли с помощью ВЭЖХ через 15 минут после внутривенного или перорального введения. Химиозащитные дозы NAC (400–1000 мг / кг) давали пиковые концентрации в крови 2 мМ или выше только при внутривенном введении и не были эффективными при внутрибрюшинном или пероральном введении. Панели
(A) и (B) были первоначально опубликованы в Dickey et al. (2008), © с любезного разрешения Springer Science and Business Media, адаптированный рисунок 4.Клиническое использование химиопротекции ограничено возможностью защиты рака от токсичности химиотерапии.Наши исследования in vitro продемонстрировали, что, хотя и STS, и NAC защищают опухолевые клетки, если их вводят одновременно с химиотерапией, защита опухолевых клеток теряется, если введение тиолов задерживается на 2–4 часа (Muldoon et al., 2001; Ву, Малдун и Нойвельт, 2005 г.). STS не оказывал опухолевой защиты в мышиной модели нейробластомы, если его отсрочить до 6 часов после цисплатина (Harned et al., 2008). В модели метастазов рака легких на крысах с задержкой STS на 8 часов, предварительная обработка NAC в течение 1 часа или комбинация предварительной обработки NAC и последующей обработки STS не влияли на противоопухолевую эффективность химиотерапии карбоплатином (Neuwelt et al., 2004). Мы также оценили влияние времени введения NAC на эффективность цисплатина на моделях педиатрических опухолей у крыс (Muldoon, Wu, Pagel, & Neuwelt, представленные для публикации). Мы обнаружили, что предварительная обработка NAC значительно снизила эффективность цисплатина как на модели системной солидной опухоли (нейробластома), так и на модели внутримозговой опухоли (медуллобластома). Напротив, отсрочка введения NAC до 4 часов после цисплатина не снижала эффективность химиотерапии ни в одной из моделей опухолей.
Тиосульфат натрия раствор для инъекций
Что это за лекарство?
ТИОСУЛЬФАТ НАТРИЯ (SOE dee um thi oh SUHL feyt) используется для лечения отравления цианидом.При отравлении или передозировке обратитесь за неотложной помощью. Не лечите отравление или передозировку самостоятельно. Это также защитное лекарство, используемое для предотвращения или уменьшения повреждения почек, которое может быть вызвано химиотерапией цисплатином.
Это лекарство можно использовать для других целей; Если у вас есть вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту.
Что мне следует сказать своему врачу, прежде чем я приму это лекарство?
Им нужно знать, есть ли у вас какое-либо из этих условий:
- необычная или аллергическая реакция на тиосульфат натрия, другие лекарства, пищевые продукты, красители или консерванты
- беременна или пытается забеременеть
- грудное вскармливание
Как мне использовать это лекарство?
Это лекарство предназначено для инъекций или вливаний в вену.Обычно его дает медицинский работник в больнице или клинике.
Проконсультируйтесь со своим педиатром по поводу использования этого лекарства у детей. Хотя этот препарат может быть назначен при определенных состояниях, меры предосторожности все же применяются.
Передозировка: Если вы считаете, что приняли слишком много этого лекарства, немедленно обратитесь в токсикологический центр или в отделение неотложной помощи.
ПРИМЕЧАНИЕ: Это лекарство предназначено только для вас. Не делись этим лекарством с другими.
Что, если я пропущу дозу?
Это не применяется.
Что может взаимодействовать с этим лекарством?
Взаимодействий не ожидается.
Этот список может не описывать все возможные взаимодействия. Предоставьте своему врачу список всех лекарств, трав, безрецептурных препаратов или пищевых добавок, которые вы используете. Также сообщите им, если вы курите, употребляете алкоголь или запрещенные наркотики. Некоторые предметы могут контактировать с вашим лекарством.
На что следует обращать внимание при использовании этого лекарства?
Пока вы принимаете это лекарство, ваше состояние будет тщательно контролироваться.Обратитесь к врачу в соответствии с указаниями.
Какие побочные эффекты я могу заметить при приеме этого лекарства?
Побочные эффекты, о которых вам следует как можно скорее сообщить своему врачу или медицинскому работнику:
- аллергические реакции, такие как кожная сыпь, зуд или крапивница, отек лица, губ или языка
- низкое артериальное давление
Побочные эффекты, которые обычно не требуют медицинской помощи (сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если они продолжаются или вызывают беспокойство):
Этот список может не описывать все возможные побочные эффекты.Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.
Где мне хранить лекарство?
Этот препарат назначают в больнице или клинике и не хранят дома.
ПРИМЕЧАНИЕ. Этот лист является сводным. Он может не покрывать всю возможную информацию. Если у вас есть вопросы об этом лекарстве, поговорите со своим врачом, фармацевтом или поставщиком медицинских услуг.
Внутрипочвенный тиосульфат натрия для лечения кальцифилаксии | Хроническая болезнь почек | JAMA дерматология
Важность Кальцифилаксия — это потенциально фатальное нарушение аномального отложения кальция.Пациенты обычно обращаются с болезненными повторными формами до звездчато-пурпурных поражений, которые часто подвергаются язве и некрозу, что увеличивает риск инфекции и опасного для жизни сепсиса. Лечение многогранно, и улучшенные результаты были продемонстрированы при внутривенном введении тиосульфата натрия; однако использование этого лекарства может быть ограничено его побочными эффектами. Сообщалось об использовании местного тиосульфата натрия для устранения поверхностных отложений кальция в коже, вызванных другими процессами.Таким образом, мы предположили, что тиосульфат натрия внутри очага поражения (IL) может быть эффективным средством лечения более глубоких поражений кожной кальцифилаксии. Мы представляем ретроспективный обзор 4 пациентов с кальцифилаксией, получавших тиосульфат натрия IL.
Наблюдения Четырех пациентов с подтвержденной биопсией кожной кальцифилаксией лечили тиосульфатом натрия (250 мг / мл) в областях с клинически активным заболеванием. Пациенты хорошо переносили лекарство, с временным ограниченным дискомфортом во время инъекции.У всех 4 пациентов произошло полное заживление язв и ремиссия болезни.
Выводы и значимость Внутрипочвенное введение тиосульфата натрия может быть эффективным и хорошо переносимым средством лечения локализованной кальцифилаксии. Этот новый подход требует дальнейших исследований и исследований.
Кальцифилаксия — это часто фатальная васкулопатия, характеризующаяся отложением кальция в средах мелких сосудов, что приводит к пролиферации стенок, тромбозу и фиброзу, что приводит к последующей ишемии и некрозу окружающей ткани. 1 Это заболевание наиболее распространено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, но дополнительные факторы риска включают продольно повышенный уровень кальций-фосфорного продукта (Ca 2+ × PO 4 ), женский пол, сахарный диабет, терапия варфарином. , дефицит протеина C или S, добавка холекальциферола, аутоиммунные заболевания и ожирение. 1 , 2 Пациенты с кальцифилаксией подвержены риску многих осложнений, включая изъязвление, плохое заживление ран, местную инфекцию и сепсис.Смертность приближается к 80%. 3
Стандартное лечение кальцифилаксии направлено на устранение потенциальных триггеров и обеспечение местного ухода за ранами. В 2004 г. Цикон и др. 4 сообщили об успешном применении тиосульфата натрия внутривенно (IV) для лечения кальцифилаксии. С тех пор несколько исследований подтвердили использование этого лекарства; однако его применение может быть ограничено из-за побочных эффектов, таких как расстройство желудочно-кишечного тракта, метаболический ацидоз и перегрузка натрием. 5 , 6 Таким образом, необходимы альтернативные подходы к лечению кальцифилаксии.
Тиосульфат натрия применялся местно для лечения других заболеваний, связанных с отложением кальция на коже, а именно, кальциноза кожи. 7 , 8 Однако, насколько нам известно, в литературе нет сообщений, описывающих этот тип локальной доставки тиосульфата натрия для лечения кальцифилаксии. Поскольку более глубокие гистопатологические особенности кальцифилаксии вряд ли будут достигнуты местными терапевтическими агентами, мы предположили, что тиосульфат натрия внутри очага поражения (IL) может эффективно лечить пациентов с локализованным кожным заболеванием.
66-летняя женщина с историей хронической болезни почек III стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации 50 мл / мин / 1,73 м 2 ), диабетом, гипертонией, гиперлипидемией и гипотиреозом обратилась в дерматологическую клинику с кальцифилаксией. . Шесть месяцев назад, после незначительной травмы левой ноги, образовалась чрезвычайно болезненная язва, которую лечили в больнице за пределами больницы с помощью ухода за раной, обработки раны и нескольких курсов пероральных антибиотиков без улучшения.Три месяца спустя результаты биопсии раны соответствовали диагнозу кальцифилаксии или гангренозной пиодермии. Через месяц результаты другой биопсии подтвердили диагноз кальцифилаксии. Пациент лечился преднизоном, циклоспорином и обезболивающим. Затем она обратилась в наше учреждение для получения второго мнения из-за усиления боли и увеличения язвы.
Дальнейший опрос показал, что гипокальциемия была диагностирована 4 года назад, и пациент начал принимать кальцитриол внутрь (0.25 мкг / сут). Она также начала ежедневно принимать безрецептурный кальций, холекальциферол, аспирин с кальцием и поливитамины с кальцием. Учитывая опасения, что этот режим вызвал у нее кальцифилаксию, эти лекарства были прекращены.
Уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), кальция и холекальциферола в норме. Уровень креатинина в сыворотке крови 1,1 мг / дл (референсный диапазон 0,60–1,5 мг / дл) (чтобы пересчитать в микромоль на литр, умножить на 88,4) и уровень фосфора были немного повышены, до 4.8 мг / дл (нормальный диапазон, 2,6–4,5 мг / дл) (чтобы преобразовать в миллимоли на литр, умножьте на 0,323).
При физикальном обследовании была обнаружена круговая язва размером 12 × 18,5 см. 2 язва с неправильными краями на левой ноге с участками гипергрануляции, фиброзными обломками и очагами звездчатой пурпуры, указывающими на активное заболевание. Тиосульфат натрия (1 мл) вводили в активную фиолетовую кайму (если не указано иное, концентрация тиосульфата натрия IL составляла 250 мг / мл у всех пациентов).Пациенту было рекомендовано наносить коллагеназу два раза в день на фиброзные области, а нитрат серебра наносить на участки фиброза и гипергрануляции.
Через неделю пациент вернулся в клинику с уменьшением боли. При обследовании обнаружен небольшой оставшийся очаг пурпуры (рис. 1А). В течение следующего месяца 3 дополнительных инъекции тиосульфата натрия (каждая по 3-4 мл) были сделаны в области стойкой пурпуры, и симптомы пациента быстро улучшились (рис. 1B и C).Каждую инъекцию она переносила хорошо, жаловалась только на преходящую местную боль во время инъекции. Лабораторные показатели на исходном уровне и после второй обработки не выявили заметных метаболических нежелательных явлений. Были продолжены обезболивание и местное лечение ран, с устойчивым улучшением. Через шесть месяцев после обращения язва пациента полностью зажила (рис. 1D).
Рис. 1. Клинические фотографии левой ноги пациента 1
A, Большая язва на задней стороне ноги распространяется по окружности, с окружающей пурпурой, указывающей на активное заболевание.B. Поскольку размер язвы постепенно уменьшался, в оставшиеся области пурпуры вводили тиосульфат натрия. C. Через 12 недель язва почти зажила без признаков активного заболевания. D, Через шесть месяцев после обращения язвы зажили.
68-летняя тучная женщина с хронической болезнью почек III стадии в анамнезе (расчетная скорость клубочковой фильтрации 49 мл / мин / 1,73 м 2 ), пароксизмальной фибрилляцией предсердий, леченная варфарином, диабетом и гипертонией. в дерматологической клинике по поводу длительно незаживающей язвы на левой ноге.
Язва впервые появилась 8 месяцев назад и считалась вторичной по отношению к травме. Ее лечащий врач лечил ее ранами, антибиотиками и амбулаторно обрабатывал раны. Шесть месяцев спустя она была осмотрена хирургом общего профиля и перенесла санацию раны и закрытие с помощью вакуума в операционной с последующей трансплантацией кожи на части. Ткань, отправленная для оценки в это время, соответствовала кальцифилаксии. ПТГ и фосфор были повышены до 80 пг / мл (эталонный диапазон, 10-60 пг / мл) (чтобы преобразовать в нанограммы на литр, умножьте на 1.0) и 4,9 мг / дл соответственно. Уровни креатинина, кальция и холекальциферола были в норме.
При обращении в дерматологическую клинику пациентка сообщила, что ее язва почти зажила, но отметила развитие новой, умеренно болезненной язвы на медиальной стороне левой лодыжки. Обследование выявило плохо выраженную эритематозную бляшку с центральной язвой и фибринозными обломками. Признаков активного заболевания не было, и пациенту лечили местную терапию раны.Она была осмотрена нефрологической службой, и было начато лечение алендронатом, севеламером и пентоксифиллином. Лечение варфарином было прекращено.
Через четыре недели пациент вернулся в клинику с сильной болью и обострением язвы левой лодыжки, которая увеличилась и приобрела звездчатый фиалковый обод. Тиосульфат натрия (1 мл) вводили по краю и в центр раны. Уход за раной включал коллагеназу и фенестрированную силиконовую повязку.
На 6-й неделе пациент сообщил о заметном улучшении, и в язву снова вводили 1 мл тиосульфата натрия. На 8 неделе области пурпуры почти исчезли, и были убедительные доказательства регрануляции. Ей дали еще 1 мл тиосульфата натрия. За исключением легкой преходящей боли, пациент хорошо переносил все инъекции без каких-либо побочных эффектов. Лабораторные показатели на исходном уровне и после второй обработки не выявили метаболических нарушений.К 11-й неделе пурпура полностью рассосалась, а на 20-й неделе у пациентки больше не было боли, и ее язва зажила.
65-летняя женщина с ожирением и хронической болезнью почек IV стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации 20 мл / мин / 1,73 м 2 ), диабетом и гипертонией была направлена в дерматологическую клинику нефрологической службой с подозрением на кальцифилаксию. . Лабораторные показатели включали повышенные уровни ПТГ и фосфора — 130 пг / мл и 5.8 мг / дл соответственно.
Пациент сообщил о 3-недельной истории болезненных узелков на обоих бедрах. При осмотре были обнаружены болезненные эритематозные бляшки со значительным уплотнением на боковых сторонах бедер и очагами фиолетовых подкожных узелков. Первоначальные результаты биопсии кожи не были диагностическими, но вторая биопсия подтвердила диагноз кальцифилаксии. Начато лечение севеламером и цинакальцетом.
Две недели спустя пациентка вернулась в дерматологическую клинику с мучительной болью вокруг места биопсии.При осмотре у нее было обнаружено поверхностное изъязвление вокруг участков биопсии с очагами ранней звездчатой пурпуры и окружающее уплотнение на боковой стороне правого бедра. Ее обработали 2 мл тиосульфата натрия IL вокруг края поражения и наложили гидроколлоидные повязки для местного ухода за раной. На 4 неделе она заметила уменьшение боли и исчезновение пурпуры, но подумала, что ее язва все еще расширяется. Было введено больше тиосульфата натрия, по 1 мл в язву на правом бедре и гурпурные очаги на правой медиальной ноге и левом боковом бедре.
Пациент осматривался еженедельно, получая 14 циклов тиосульфата натрия IL в течение следующих 15 недель. В зависимости от размера язвы в каждое поражение вводили от 1 до 3 мл тиосульфата натрия IL, что приводило к устойчивому улучшению. Она хорошо переносила каждую инъекцию, без каких-либо побочных эффектов, кроме местного дискомфорта от процедуры. Лабораторные показатели на исходном уровне и дважды на протяжении лечения не выявили метаболического ацидоза. Через 25 недель после первичной биопсии язвы зажили.
67-летний мужчина с ожирением и хронической болезнью почек II стадии (расчетная скорость клубочковой фильтрации 64 мл / мин / 1,73 м 2 ), фибрилляция предсердий в анамнезе, принимающий варфарин, хронический отек нижних конечностей, гипертония, и подагра поступила в больницу с опухолью правого бедра и болью. Двумя неделями ранее он был госпитализирован с повышенным международным нормализованным соотношением 12,8, при этом не было известно об осадке.
Запрошена консультация дерматолога. Физикальное обследование выявило затвердевшую фиалковую бляшку с вышележащим звездчатым некрозом и изъязвление на медиальной стороне правого бедра с сопутствующей болезненностью, оцененной как 12 по шкале от 1 до 10 (рис. 2A). На правом латеральном и левом медиальном бедре наблюдались большие уплотненные бляшки с сетчатой пурпурой. Результаты биопсии кожи подтвердили диагноз кальцифилаксии. Уровни креатинина, кальция и фосфора были в пределах нормы.
Рис. 2. Клинические фотографии медиального аспекта правого бедра пациента 4
A, Кожный некроз с вышележащим сухим струпом и окружающей пурпурой. Б. Через двадцать недель после обращения язва полностью зажила.
Было начато лечение севеламером, силденафилом и пентоксифиллином, наряду с обезболиванием и местным уходом за ранами. Поражение на медиальной стороне правого бедра пациента вводили в течение 3 дней подряд 2 мл тиосульфата натрия (250 мг / мл, разведенного 1: 1 с 1% лидокаином) и лечили тиосульфатом натрия внутривенно (12.5 г / сут) было начато несколько дней спустя. Пациентка хорошо переносила инъекции, ежедневные лабораторные измерения не выявили метаболического ацидоза. Область инъекции быстро улучшилась, боль уменьшилась. Прилегающие участки, где не вводили инъекцию, продолжали изъязвляться, и дозировка тиосульфата натрия внутривенно была увеличена до 25 г / сут.
На 33-й день госпитализации пациент был выписан в реабилитационное учреждение, где он продолжал получать тиосульфат натрия внутривенно в течение примерно 3 месяцев, пока он не был прекращен из-за сильной тошноты и снижения перорального приема, что потребовало установки назогастического зонда.За ним наблюдали в дерматологической клинике, и его изъязвления продолжали заметно улучшаться. Пять месяцев спустя его язвы зажили, и рецидива болезни не было (рис. 2B).
Тиосульфат натрия — это универсальная неорганическая соль, которая десятилетиями используется внутривенно. Исторически это лекарство использовалось при лечении отравления цианидом. Позже было показано, что он эффективен при лечении расстройств, опосредованных кальцием. 9
Считается, что действие тиосульфата натрия в лечении заболеваний, связанных с кальцием, является многофакторным. Доказано, что он действует как средство против накипи, с сосудорасширяющими и антиоксидантными свойствами. 10 Некоторые исследования 11 предполагают, что тиосульфат натрия ингибирует осаждение кальция в тканях за счет увеличения растворимости кальция, а другие 12 предполагают, что тиосульфат натрия соединяется с кальцием, образуя соль, которая позже может быть подвергнута диализу.Хотя рандомизированные клинические испытания у пациентов с кальцифилаксией не проводились, внутривенное введение тиосульфата натрия оказалось эффективным средством лечения этого потенциально смертельного заболевания.
Тиосульфат натрия для местного применения применялся при различных кожных заболеваниях, а недавно появились сообщения об его применении при нарушениях отложения кальция. 4 , 7 , 8 Сообщалось о подкожном лечении тиосульфатом натрия только при лечении экстравазации мехлорэтамина гидрохлорида для нейтрализации этой алкилирующей химиотерапии и предотвращения местного повреждения тканей. 13 , 14 Хотя, насколько нам известно, никакие клинические испытания не изучали безопасность и эффективность подкожного тиосульфата натрия у людей, его применение при экстравазационных травмах в настоящее время является стандартом ухода в онкологической практике медсестер. 13 , 14
Преимущество лечения дерматологических заболеваний — доступность органа-мишени. Внутриочаговое введение лекарств, как правило, представляет собой узконаправленный метод доставки с низким уровнем риска, который может более глубоко проникать в кожу, чем препараты для местного применения, при этом избегая системного распространения.Учитывая, что тиосульфат натрия IL уже безопасно используется при экстравазационном повреждении, мы предположили, что он может быть эффективным средством лечения пациентов с локализованной кальцифилаксией, что требует дальнейшего изучения. В частности, тиосульфат натрия IL может быть ценным для пациентов с неуремией, у которых отсутствует сосудистый доступ, необходимый для регулярных повторных доз внутривенного введения тиосульфата натрия. Кроме того, местная доставка тиосульфата натрия может обойти потенциальные побочные эффекты внутривенного введения, такие как гипотензия, вызванная быстрой инфузией, метаболический ацидоз или желудочно-кишечные расстройства.
Основным ограничением тиосульфата натрия является дискомфорт в месте инъекции, но может оказаться полезным предварительное лечение местным анестетиком и / или разбавление лидокаином. В нашей серии препарат хорошо переносился, и у всех пациентов было достигнуто полное заживление ран. Эти результаты в некоторой степени ограничены тем фактом, что некоторым пациентам тиосульфат натрия IL не применялся изолированно. В частности, наш пациент 4 получил тиосульфат натрия внутривенно после того, как одно из его поражений было введено тиосульфатом натрия IL.Однако мы считаем, что быстрое уменьшение боли и исчезновение пурпуры, наблюдаемое в обработанном поражении, по сравнению с необработанными поражениями, подтверждает нашу гипотезу. Для изучения этого нового подхода к лечению кальцифилаксии необходимы дополнительные исследования.
Принято к публикации: 2 апреля 2013 г.
Автор для переписки: Даниэла Крошинская, доктор медицины, магистр здравоохранения, отделение дерматологии, Массачусетская больница общего профиля, 50 Staniford St, Бостон, Массачусетс 02114 (dkroshinsky @ partners.org).
Опубликовано в Интернете: 12 июня 2013 г. doi: 10.1001 / jamadermatol.2013.4565.
Вклад авторов: Доктор Крошинский имел полный доступ ко всем данным в исследовании и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.
Концепция и дизайн кабинета: Смит, Крошинский.
Сбор данных: Нигвекар, Стил, Циарас, Сисе, Бис, Крошинский.
Анализ и интерпретация данных: Strazzula, Nigwekar, Kroshinsky.
Составление рукописи: Стразула, Нигвекар, Стил, Крошинский.
Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Стразула, Циарас, Сисе, Бис, Смит, Крошинский.
Административная, техническая и материальная поддержка: Нигвекар, Стил, Циарас, Сисе, Бис, Крошинский.
Научный руководитель: Циарас, Бис, Крошинский.
Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.
2. нигвекар СУ, Волк M, Sterns RH, Hix JK. Кальцифилаксия от неуремических причин: систематический обзор. Clin J Am Soc Nephrol . 2008; 3 (4): 1139-1143.PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Hafner Дж., Кеуш G, Валь C, и другие. Уремическая болезнь мелких артерий с медиальной кальцификацией и гиперплазией интимы (так называемая кальцифилаксия). J Am Acad Dermatol . 1995; 33 (6): 954-962.PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Чиконе JS, Петронис JB, Эмберт CD, Спектор DA. Успешное лечение кальцифилаксии тиосульфатом натрия внутривенно. Am J Kidney Dis . 2004; 43 (6): 1104-1108.PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Selk N, Родби РА. Неожиданно тяжелый метаболический ацидоз, связанный с терапией тиосульфатом натрия у пациента с кальцифицированной уремической артериолопатией. Семин Наберите . 2011; 24 (1): 85-88.PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Schlieper G, Бранденбург V, Кеттелер M, Floege Дж.Тиосульфат натрия в лечении кальцифицирующей уремической артериолопатии. Нат Рев Нефрол . 2009; 5 (9): 539-543.PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Wolf EK, Шмидт AC, Лауманн AE. Местная терапия тиосульфатом натрия при язве ног с дистрофической кальцификацией. Дерматол Арки . 2008; 144 (12): 1560-1562.PubMedGoogle ScholarCrossref 8.Bair B, Fivenson D. Новое средство для лечения язвенного кальциноза кожи. J Лекарства Дерматол . 2011; 10 (9): 1042-1044.PubMedGoogle Scholar9.Yatzidis H. Успешное лечение тиосульфатом натрия рецидивирующего кальциевого уролитиаза. Клин Нефрол . 1985; 23 (2): 63-67.PubMedGoogle Scholar10.Hayden MR, Goldsmith DJ. Тиосульфат натрия: новая надежда на лечение кальцифилаксии. Семин Наберите . 2010; 23 (3): 258-262.PubMedGoogle ScholarCrossref 11. Пападакис JT, Патрикарея А, Дигенис GE, и другие. Тиосульфат натрия в лечении опухолевых кальцификатов у пациентов на гемодиализе без гиперпаратиреоза. Нефрон . 1996; 72 (2): 308-312.PubMedGoogle ScholarCrossref 12.Musso CG, Enz П, Видаль F, и другие. Использование тиосульфата натрия при лечении кальцифилаксии. Saudi J Kidney Dis Transpl . 2009; 20 (6): 1065-1068.PubMedGoogle Scholar 13.Полович М, Уитфорд JN, Olsen М. Руководство и практические рекомендации по химиотерапии и биотерапии. 3-е изд. Питтсбург, Пенсильвания: Общество медсестер онкологов; 2009 г.
Физико-химическая стабильность растворов для инфузии тиосульфата натрия в полиолефиновых мешках при комнатной температуре в течение 24 часов
Фон
Во многих публикациях описан тиосульфат натрия, используемый для предотвращения почечной токсичности, вызванной гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией цисплатином. Примерно через 60 или 90 минут гипертермической химиотерапии цисплатин слили, а затем внутривенно ввели тиосульфат натрия. Тиосульфат натрия используется в два этапа: на первом этапе при 9 г / м 2 в 250 мл 0.9% хлорида натрия в течение 10 минут с последующим вторым этапом при 12 г / м 2 в 1000 мл 0,9% хлорида натрия в течение 6 часов. Целью данной работы было изучение стабильности тиосульфата натрия при концентрации 16 мг / мл в пакетах из 0,9% полиолефина хлорида натрия объемом 1000 мл и при 72 мг / мл в пакетах из полиолефина из 0,9% хлорида натрия объемом 250 мл, при 25 ° C, защищенных или незащищенный от света.
Методы
Химическую стабильность анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с детектором на фотодиодной матрице после приготовления и после 6 или 24 часов хранения.Метод был утвержден на Международной конференции по гармонизации (ICH). Физическую стабильность оценивали визуальным и субвизуальным контролем (турбидиметрия с помощью УФ-спектрофотометрии при 550 нм). Было приготовлено по три пакета для каждого условия. Каждый раз при анализе для каждого мешка готовили по три образца и анализировали с помощью ВЭЖХ. Значения pH оценивались в каждый момент анализа.
Результаты
Растворы тиосульфата натрия, разведенные в 0,9% растворе хлорида натрия в концентрации 16 и 72 мг / мл, сохраняли более 95% исходной концентрации в течение 24 часов.Что касается измерений pH, максимальное отклонение составило 0,24 единицы pH. Никаких визуальных изменений, таких как изменение цвета, осаждение или газообразование, не наблюдалось. Поглощение при 550 нм, полученное для каждого образца, было менее 0,010 AU.
Выводы
Растворы тиосульфата натрия с концентрацией 16 мг / мл в 1000 мл 0,9% хлорида натрия и 72 мг / мл в 250 мл 0,9% хлорида натрия являются физически и химически стабильными в течение 24 часов при 25 ° C, с защитой или без нее. свет.Это исследование стабильности позволяет использовать тиосульфат натрия в протоколах почечной защиты во время гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии цисплатином.
Введение
Тиосульфат натрия (рис. 1) — неорганическое соединение, используемое в качестве противоядия при отравлении цианидом [1]. Епископ и др. . описал «два химических процесса, которые существенно влияют на стабильность тиосульфата» [2]:
Рисунок 1:
Химическая структура тиосульфата натрия.
Окислительное разложение: S 2 O 3 2- + 2O 2 + H 2 O → 2SO 4 + 2H +
Кислотное разложение: S 2 O 3 2- + H + → HSO 3 — + S
Окабе и др. . описали другое показание к применению тиосульфата натрия для предотвращения возникновения почечной токсичности, вызванной химиотерапией, после интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии цисплатином [3].Этот метод используется для лечения злокачественной мезотелиомы плевры. Тиосульфат натрия образует неактивный комплекс с цисплатином. Ричардс и др. . описали подробную процедуру, в которой они использовали тиосульфат натрия: «после резекции опухоли, 1-часовой внутриполостной лаваж […] раствором цисплатина в диализате, поддерживаемый при 42 ° C. […] Сразу после лаважа внутривенно вводили тиосульфат натрия для защиты почек в виде болюса 4 г / м 2 в 250 мл в течение 10 минут, а затем 12 г / м 2 в течение 6 часов.»[4]. Teng и др. . сообщили о случае пациентки с метастазами рака яичника в плевре, получавшей гипертермическую внутригрудную химиотерапию цисплатином в течение 60 минут. По истечении этого времени контакта цисплатин сливали и для промывания использовали лактат Рингера. Они использовали тот же протокол и дозировку, что и в публикации Richards et al . [5]. Ван Дриел и др. . недавно добавлен внутривенный тиосульфат натрия у пациентов с впервые диагностированным эпителиальным раком яичников, маточной трубы или перитонеального рака III стадии, которым проводится циторедуктивная хирургия с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией цисплатином (HIPEC).Для предотвращения нефротоксичности тиосульфат натрия вводили в начале перфузии в виде внутривенного болюса (9 г / м 2 в 200 мл) с последующей непрерывной инфузией (12 г / м 2 в 1000 мл) в течение 6 часов. . [6]. Использование тиосульфата разрешено при введении высоких доз цисплатина (100 мг / м 2 ), при этом почечной недостаточности не сообщалось. Добавление HIPEC к интервальной циторедуктивной хирургии у этих пациентов привело к более длительной безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, чем только операция, и стало новым стандартом лечения.
В литературе данные о стабильности тиосульфата натрия ограничены [2, 7, 8]. Целью данной работы было изучение стабильности тиосульфата натрия при 72 мг / мл в 250 мл 0,9% хлорида натрия и при 16 мг / мл в 1000 мл 0,9% хлорида натрия при 25 ° C, защищенном и незащищенном от свет после подготовки пакетов и через 6 часов 24 часа. Низкая концентрация соответствует инфузии 12 г / м 2 /1000 мл для пациента с площадью поверхности тела (BSA), равной 1.33 м 2 . Высокая концентрация соответствует инфузии 9 г / м 2 /250 мл для пациента с ППТ 2 м 2 [6].
Материалы и методы
Приготовление тестовых растворов
Все манипуляции проводились внутри бокса биологической безопасности.
Исследование стабильности в полиолефиновых пакетах: Easyflex ® 0,9% хлорид натрия 250 мл (MacoPharma, партия 17K24B, Easyflex ® ), 1000 мл (MacoPharma, партия 824016L13A, Easyflex ® ) и тиосульфат натрия 25% ( тиосульфат натрия) ® 25%, раствор для инфузий, Dr F.Köhler Chemie, партия 1,708,711–02 / 2019).
Мешки переполнены по сравнению с теоретическим объемом 250 мл и 1000 мл. В этом исследовании стабильности пакеты с 0,9% хлоридом натрия наполняются до 263 мл и 1016 мл соответственно. Это переполнение было удалено для исследования стабильности.
Для приготовления концентрации 72 мг / мл удалили 72 мл 0,9% хлорида натрия и впрыснули 72 мл 25% тиосульфата натрия в 250 мл пакеты с 0,9% хлоридом натрия.Для приготовления концентрации 16 мг / мл удаляли 64 мл 0,9% хлорида натрия и вводили 64 мл 25% тиосульфата натрия в мешки объемом 1000 мл 0,9% хлорида натрия. Для каждой концентрации готовили по три препарата и хранили при 25 ° C в климатической камере с защитой от света и в комнате с люминесцентным освещением.
Химическая устойчивость растворов
Анализ ВЭЖХ
Концентрации тиосульфата натрия анализировали с помощью анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC), указывающей на стабильность, с обнаружением на матрице фотодиодов.Был использован утвержденный методом жидкостной хроматографии метод, описанный Schulz L. и др. [7]. Система ВЭЖХ состояла из автосэмплера ELITE LaChrom VWR / Hitachi plus, детектора L-2455 с фотодиодной матрицей (КПК) VWR и насоса для ВЭЖХ VWR L-2130. Данные были получены и интегрированы с использованием EZChrom Elite (VWR, Agilent). В качестве колонки использовали LiChrospher ® 100 RP-8, LiChroCART ® 125-4, размер частиц 5 мкм, длину 12,5 см (аналитическая хроматография, Merck) при 25 ° C. Подвижная фаза состояла из 1.361 г / л дигидрофосфата калия (KH 2 PO 4 ; Merck; номер партии AMM044447): раствор 1. Гидросульфат тетрабутиламмония 1,698 г / л (Acros Organics; номер партии A03) растворяли в растворе метанол: раствор 1 (15:85) (метанол; Carlo Erba-Dasit Group; номер партии AM0444477402). PH доводили до 7,0 с помощью 1 н. Гидроксида натрия (Merck; номер партии B0764495526).
Скорость потока была установлена на уровне 1 мл / мин с объемом впрыска 10 мкл. Длину волны детектирования устанавливали 210 нм.Температура инжектора была установлена на уровне 20 ° C. В этих условиях время удерживания тиосульфата натрия составляло около 4,5 минут. Калибровочная кривая была построена из графиков зависимости площади пика от концентрации. Линейность метода оценивалась для пяти концентраций (140, 160, 180, 200, 220 мкг / мл).
Десять миллилитров тиосульфата натрия 250 мг / мл разводили в 1000 мл 0,9% хлорида натрия. Этот раствор использовали для построения стандартных кривых путем разбавления 0.9% хлорид натрия. Воспроизводимость и промежуточную точность оценивали при трех концентрациях: 140 мкг / мл, 180 мкг / мл и 220 мкг / мл, 80, 100 и 120% от целевой концентрации тиосульфата натрия. Воспроизводимость и промежуточная точность выражались как относительное стандартное отклонение (RSD). Для промежуточной точности анализировали три введения трех различных концентраций ежедневно в течение трех последовательных дней. Чтобы продемонстрировать специфичность метода, раствор для каждого наполнителя тиосульфата натрия 25% [1] (глицин, гидроксид натрия, хлорид натрия, додекагидрат динатрийфосфата, эдетат натрия) был разработан и проанализирован с помощью ВЭЖХ.
Способность метода указывать на стабильность оценивалась путем анализа принудительно разложенных растворов тиосульфата натрия.
Кислотное разложение: раствор 720 мкг / мл тиосульфата натрия 1 мл разбавляли 1 мл 0,5 M HCl, хранили при 25 ° C в течение 60 минут, нейтрализовали 1 мл 0,5 M NaOH и разбавляли 1 мл 0,9% хлорида натрия. для получения теоретической концентрации 180 мкг / мл.
Окислительное разложение: раствор 720 мкг / мл тиосульфата натрия в 1 мл разбавляли 1 мл H 2 O 2 0.3% (Merck; номер партии K487438107B), хранимых при 25 ° C, разбавленных 2 мл 0,9% хлорида натрия до теоретической концентрации 180 мкг / мл.
УФ-разложение: раствор 180 мкг / мл тиосульфата натрия экспонировали в течение 20 минут под солнечной спектральной лампой при 254 нм (Vilbert Lourmat ® ).
Щелочное разложение: раствор 720 мкг / мл тиосульфата натрия 1 мл разбавляли 1 мл NaOH 0,1 М, 0,5 М или 1 М, хранили при 25 ° C в течение 60 минут, нейтрализовали соответственно 1 мл HCl 0.1 M или 0,5 M HCl или 1 M HCl и разбавляют 1 мл 0,9% хлорида натрия до теоретической концентрации 180 мкг / мл.
Разложение при нагревании: раствор тиосульфата натрия 180 мкг / мл выдерживали в течение 12 часов при 60 ° C.
Разведение образца для анализа методом RP-HPLC
При каждом анализе из каждого мешка извлекали по 15 мл. Растворы перед анализом разбавляли 0,9% хлоридом натрия для получения концентрации 180 мкг / мл для пакетов при 72 мг / мл и 192 мкг / мл для пакетов при 16 мг / мл.Образцы готовили в трех экземплярах. После разбавления каждый образец анализировали с помощью ОФ-ВЭЖХ. Этот процесс был повторен после 6-часового и 24-часового хранения.
Общее время работы было установлено на 10 минут.
Стабильность определялась как не менее 95% от начальной концентрации тиосульфата натрия [9].
Измерение pH
Определение pH производилось с помощью pH-метра Crison ph35. Анализ проводился сразу после приготовления и через 6 часов 24 часа.Измерения pH считались приемлемыми, если они не отличались более чем на 1 единицу pH от первоначального измерения [10].
Физическая устойчивость растворов
Физическая стабильность определялась как отсутствие образования частиц, помутнения, изменения цвета, осаждения и выделения газа [11]. Образцы визуально проверялись на белом / черном фоне невооруженным глазом в каждый момент анализа. Субвизуальный аспект оценивали с помощью спектрофотометра Safas Monaco UV mc 2 .Поглощение света сканировали при 550 нм [9]. Поглощение более 0,010 AU рассматривалось как свидетельство мутности, обеспечивая количественное определение несовместимости. Показатель оптической плотности менее 0,010 а.е. считался уровнем шума [12].
Результаты
ВЭЖХ с обращенной фазой
Градуировочная кривая линейная, коэффициент корреляции 0,99981. Уравнение калибровочной кривой: y = 36 474,3644 x -188 492,067.Дневная точность, выраженная как относительное стандартное отклонение (RSD), составляла от 0,08% до 0,87%. Промежуточная точность, выраженная как относительное стандартное отклонение (RSD), составляла 0,40% при 140 мкг / мл, 0,56% при 180 мкг / мл и 0,82% при 220 мкг / мл. На хроматограмме не наблюдается интерференции между тиосульфатом натрия, вспомогательными веществами и продуктами разложения.
Стабильность показывающая способность подтверждена при различных напряженных условиях. Хроматограмма без стрессовой деградации представлена на рисунке 2.Хроматограммы, полученные в условиях кислотного, окислительного и УФ-светового стресса, представлены на рисунках 3, 4 и 5 соответственно. После кислых, окислительных и УФ-световых стрессовых условий разложилось 12%, 11% и 16% тиосульфата натрия соответственно. Лекарство подвергалось щелочному и тепловому разложению, но значительного разложения тиосульфата натрия не наблюдалось.
Рисунок 2:
Хроматограмма тиосульфата натрия 180 мкг / мл в 0.9% хлорид натрия без стрессовых условий.
Рисунок 3:
Хроматограмма тиосульфата натрия 180 мкг / мл после условий кислотного стресса.
Рисунок 4:
Хроматограмма тиосульфата натрия 180 мкг / мл после окислительного стресса.
Рисунок 5:
Хроматограмма тиосульфата натрия 180 мкг / мл после стрессовых условий УФ-светом.
Химическая устойчивость растворов
Анализ ВЭЖХ
Средний процент исходной концентрации для образцов представлен в таблице 1.
Таблица 1:Стабильность тиосульфата натрия при 72 мг / мл и 16 мг / мл при 25 ° C, со светозащитой и без нее.
Средний% от начальной концентрации ± стандартное отклонение *% | |||||
---|---|---|---|---|---|
Сумки | 0 часов | 6 часов | 24 часа | ||
Свет 25 ° C | 72 мг / мл | 1 | 100 ± 0.86% | 97,20 ± 1,05% | 97,25 ± 1,81% |
2 | 100 ± 1,25% | 99,59 ± 0,78% | 97,18 ± 0,89% | ||
3 | 100 ± 0,76% | 98,20 ± 0,16% | 97,46 ± 1,91% | ||
16 | 1 | 100 ± 2.19% | 101,33 ± 1,44% | 101,61 ± 0,78% | |
мг / мл | 2 | 100 ± 0,90% | 100,49 ± 1,56% | 102,65 ± 0,53% | |
3 | 100 ± 1,66% | 99,60 ± 1,69% | 102,59 ± 1,64% | ||
В защищенном от света 25 ° C | 72 мг / мл | 1 | 100 ± 1.78% | 101,81 ± 1,27% | 100,94 ± 3,29% |
2 | 100 ± 1,65% | 100,59 ± 0,59% | 99,29 ± 1,76% | ||
3 | 100 ± 1,28% | 95,32 ± 1,48% | 98,41 ± 0,86% | ||
16 | 1 | 100 ± 0.21% | 102,14 ± 0,37% | 100,31 ± 1,61% | |
мг / мл | 2 | 100 ± 1,04% | 100,34 ± 1,21% | 97,74 ± 0,52% | |
3 | 100 ± 0,17% | 102,49 ± 0,34% | 101,01 ± 0,15% |
Измерение pH
Все образцы имели pH в диапазоне 8.С 78 по 9.06 во время исследования. Никакого значительного изменения pH не наблюдалось в течение всего исследования стабильности. Максимальное отклонение, полученное между временем анализа и временем приготовления, составило 0,24 единицы pH (таблица 2).
Таблица 2:измерения pH тиосульфата натрия при 72 мг / мл и 16 мг / мл, при 25 ° C, со светозащитой и без нее.
Сумки | 0 часов | 6 часов | 24 часа | ||
---|---|---|---|---|---|
Свет 25 ° C | 72 мг / мл | 1 | 8.82 | 8,96 | 8,98 |
2 | 8,81 | 8,94 | 8,96 | ||
3 | 8,79 | 8,94 | 8,93 | ||
16 мг / мл | 1 | 9,05 | 8,98 | 8.84 | |
2 | 9,05 | 8,97 | 8,83 | ||
3 | 9,06 | 8,97 | 8,82 | ||
Защищено от света | 72 мг / мл | 1 | 8,92 | 8,93 | 8,81 |
25 ° С | 2 | 8.9 | 8,93 | 8,78 | |
3 | 8,89 | 8,91 | 8,8 | ||
16 мг / мл | 1 | 8,8 | 8,8 | 8,82 | |
2 | 8,8 | 8,81 | 8,83 | ||
3 | 8.8 | 8,82 | 8,81 |
Физическая устойчивость растворов
Внешний вид
Визуальный осмотр образцов при белом свете и против белого / черного не показал никаких признаков изменения цвета, выпадения осадков или выделения газа.
Субвизуальный аспект
Что касается мутности, никаких изменений не наблюдалось в течение всего исследования стабильности. Абсорбция, полученная для каждого образца при каждом анализе, была меньше 0.010 AU.
Обсуждение
Наши результаты показывают, что инфузионные растворы тиосульфата натрия (16 мг / мл и 72 мг / мл), разбавленные 0,9% хлоридом натрия, физико-химически стабильны в течение 24 часов, в защищенном или защищенном от света месте, при 25 ° C. Растворы сохраняли более 95% исходной концентрации. В этом исследовании стабильности концентрации близки к 100% от начальной концентрации. Эти результаты не в пользу адсорбции на поверхности контейнера или абсорбции.
Тиосульфат натрия был чувствителен к кислотной и окислительной принудительной деградации, что соответствует публикации Bishop et al [2].
Килпатрик и др. процитировал публикацию, написанную Kolthoff et al. в 1921 г. исследовал стабильность тиосульфата натрия в различных условиях [8]. Он обнаружил, что «солнечный свет ускоряет разложение». В нашем исследовании мы реализовали принудительную деградацию в УФ-свете с длиной волны 254 нм. Через 20 минут раствор тиосульфата натрия потерял 16% от начальной концентрации.Во время нашего исследования стабильности мы не наблюдали разницы между результатами для растворов, защищенных или не защищенных от белого света. Во время исследования стабильности продуктов разложения не наблюдалось. Это несоответствие с исследованием Kolthoff можно объяснить различием между условиями: в исследовании Kolthoff в качестве растворителя использовалась вода, это был не инфузионный пакет, а только раствор, и растворы подвергались воздействию солнечного света, его нельзя сравнивать с УФ-излучением. свет, используемый в нашей принудительной деградации.
Эти данные о стабильности соответствуют данным Schulz et al .[7]. Они определили 48-часовую стабильность смеси 1,8 мг / мл тиосульфата натрия и 0,18 мг / мл нитропруссита при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Заключение
Растворы тиосульфата натрия с концентрацией 16 мг / мл в 1000 мл 0,9% хлорида натрия и 72 мг / мл в 250 мл хлорида натрия с концентрацией 0,9% стабильны физически и химически в течение 24 часов при 25 ° C. Результаты не в пользу адсорбции на поверхности контейнера или абсорбции.
Это исследование стабильности позволяет вводить тиосульфат натрия в концентрациях, используемых в протоколах почечной защиты во время гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии цисплатином.
Спасибо Жаку Кунле за то, что он все прочитал и внес исправления. Спасибо Игорю Кларо за его точную помощь во время этого исследования.
Ссылки
1. Краткое описание характеристик продукта. Тиосульфат натрия 250 мг / мл раствор для инъекций. Краткое описание характеристик продукта Обновлено в октябре 2015 г. Hope Pharmaceuticals Limited. Доступно по адресу: https://www.medicines.org.uk/emc/product/7354/smpc. По состоянию на 10 февраля 2018 г.Искать в Google Scholar
2. Епископ WN, Nitti DA. Стабильность распыляемых растворов тиосульфата. Nucl Technol 1971; 10: 449–53. Искать в Google Scholar
3. Окабе К. Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия злокачественной мезотелиомы плевры. Энн Трансл Мед 2017; 5: 233. Искать в Google Scholar
4. Ричардс В.Г., Зеллос Л., Буэно Р., Яклич М.Т., Янне П.А., Кириак Л.Р. и др. Фаза I-II исследования плеврэктомии: декортикация и интраоперационный внутриполостной гипертермический цисплатин для промывания мезотелиомы.Дж. Клин Онкол 2006; 24: 1561–67. Искать в Google Scholar
5. Teng A, Wexelman B, Schwartz GS, Nezhat F, Sara G, Belsey S et al. Гипертермическая внутригрудная химиотерапия при метастатическом раке яичников. CRSLS, общая хирургия, акушерская / гинекологическая лапароскопия. http://crsls.sls.org/2014-00320/. Опубликовано 16 ноября 2014 г. Поиск в Google Scholar
6. Ван Дриэль В.Дж., Куле С.Н., Дж.Х. С.В.Л., Х.В.Р.С., Херманс Р.Х.М., Де Хингх IHJT и др. Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия при раке яичников. N Engl J Med 2018; 378: 230–40.Искать в Google Scholar
7. Шульц Л., Старейшина Э., Джонс К., Виджаян А., Джонсон Б., Медоу Дж. И др. Стабильность смеси нитропруссида натрия и тиосульфата натрия 1:10 для внутривенного введения. Hosp Pharm 2010; 45: 779–84. Искать в Google Scholar
8. Килпатрик М., Килпатрик М.Л. Устойчивость растворов тиосульфата натрия. J Am Chem Soc 1923; 45: 2132–35. Искать в Google Scholar
9. Бардин С., Астье А., Вулто А., Сьюэлл Дж., Виньерон Дж., Триттлер Р. и др. Руководство по практическим исследованиям стабильности противоопухолевых препаратов: Европейская консенсусная конференция.Ann Pharm Fr 2011; 69: 221–31. Искать в Google Scholar
10. Соту В., Боссар Д., Чедру-Легрос В., Крауст-Мансиет С., Флери-Суверейн С., Лагарс Ф. и др. Методические указания по исследованию стабильности госпитальных фармацевтических препаратов. [Интернет]. 2013 г. Доступно по адресу: https://www.gerpac.eu/IMG/pdf/guide_stabilite_anglais.pdf. По состоянию на 12 февраля 2018 г. Поиск в Google Scholar
11. Trissel LA. Справочник по инъекционным препаратам. 17-е изд. Bethesda M: Общество фармации системы здравоохранения; 2013.Искать в Google Scholar
12. Даста Дж. Ф., Хейл К. Н., Штауфер Г. Л., Чампель М. М.. Сравнение визуальных и турбидиметрических методов определения краткосрочной совместимости внутривенных препаратов для интенсивной терапии. Ам Дж. Хосп Фарма 1988; 45: 2361. Искать в Google Scholar
Поступила: 23.04.2018 г.
Пересмотрено: 24 мая 2018 г.
Принято: 2018-05-24
Опубликовано в сети: 09.06.2018
Опубликовано в печати: 28.08.2018
© 2018 Walter de Gruyter GmbH, Берлин / Бостон
(тиосульфат натрия) дозировка, показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое
Беременность
Нет доступных данных об использовании у беременных женщин для установления связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода; существуют риски для беременной женщины и плода, связанные с нелеченным отравлением цианидом; если беременная женщина знала или подозревала отравление цианидом, рекомендуется инъекция тиосульфата натрия для последовательного использования с нитритом натрия
Данные на животных
- В опубликованных исследованиях на животных не сообщалось об эмбриотоксичности или пороках развития при введении тиосульфата натрия во время органогенеза беременным мышам , крысы, хомяки или крысы на 0.От 2 до 0,9 раза суточная доза для человека 12,5 г при отравлении цианидом; Исследования не тестировали дозы, которые были сопоставимы с дозой для человека при отравлении цианидом.
- Цианид легко проникает через плаценту; отравление цианидом — неотложная медицинская помощь во время беременности, которая может быть фатальной для беременной женщины и плода, если ее не лечить; не следует отказываться от поддерживающей жизнь терапии из-за беременности.
Лактация
Нет данных о наличии тиосульфата натрия в грудном молоке или молоке животных, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока; цианид и тиоцианат (который образуется при соединении тиосульфата натрия с цианидом) присутствуют в материнском молоке
Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения инъекцией тиосульфата натрия; нет данных, чтобы определить, когда грудное вскармливание можно безопасно возобновить после введения инъекции тиосульфата натрия
Категории беременности
A: В целом приемлемо.Контролируемые исследования на беременных женщинах не показывают доказательств риска для плода.
B: Может быть приемлемо. Либо исследования на животных не показывают риска, но исследования на людях отсутствуют, либо исследования на животных показали незначительные риски, а исследования на людях, проведенные и не выявившие риска. C: используйте с осторожностью, если польза превышает риск. Исследования на животных показывают, что исследования рисков и людей недоступны, или исследования на животных или людях не проводились. D: Использовать в ЧРЕЗВЫЧАЙНЫХ СЛУЧАЯХ УГРОЗЫ ЖИЗНИ, когда нет более безопасного препарата. Положительное свидетельство риска для плода у человека. X: Не использовать при беременности.Риски перевешивают потенциальные выгоды. Существуют более безопасные альтернативы. NA: Информация отсутствует. .