Симптомы и лечение заболеваний глаз, таких как дистрофия и дегенерация сетчатки
Наши глаза — это один из важных органов нашего организма. Благодаря им мы видим окружающий нас мир с его неповторимыми красками, ходим, живем, творим. Глаз — основной энергетический узел. Он, улавливая энергию света, аккумулируя и преобразовывая, отправляет данные нашему мозгу, который, в свою очередь, дает указание другим органам нашей системы: дыхания, кровообращения, опорно-двигательного аппарата и так далее.
Как получается, что мы видим
Человеческий глаз улавливает электромагнитное излучение, пропускает его через две преломляющие его среды: роговицу и хрусталик. Затем луч проходит через стекловидное тело, которое представляет собой прозрачную полужидкую массу, фиксируется на сетчатке глаза в перевернутом виде. Наш глаз изображение вновь не переворачивает, а в таком виде отправляет в наш мозг или, если сказать точнее, в специальные зрительные центры мозга.
Сетчатка глаза устелена специальными палочками и колбочками. Палочки воспринимают световые раздражения, а колбочки отвечают за цветовое восприятие.
Сетчатка глаза — что это такое?
Сетчатка занимает одно из главных мест в строении глаза, наравне с хрусталиком, роговицей и т.д. Она позволяет воспринимать глазу световые импульсы. Сетчатка глаза представляет собой тонкую прослойку между стекловидным телом и оболочкой глаза. Передача в мозг всего того, что мы видим — это ее прямые функции.
Сетчатка делится на две части:
- Первая часть, задняя, большая. Выполняет зрительные функции.
- Вторая часть, передняя, меньшая. Она не содержит фоточувствительных клеток.
По своей структуре сетчатка состоит из десяти слоев:
- Пигментный слой
- Фотосенсорный слой
- Наружная пограничная мембрана
- Наружный зернистый слой
- Наружный сплетенивидный слой
- Внутренний сплетенивидный слой
- Внутренний зернистый слой
- Слой ганглионарных клеток
- Слой волокон зрительных нервов
- Внутренняя пограничная мембрана
Каждый слой выполняет свою функцию, и благодаря слаженной работе всех частей, человек может видеть предметы рядом и вдалеке, определять форму и размер, различать цвета.
Здоровая сетчатка глаза обеспечивает:
- Центральное зрение — это то, что мы видим перед собой вблизи и вдали.
- Периферическое зрение, с его помощью мы ориентируемся в пространстве.
- Цветовое зрение — это способность различать цвета и цветовые гаммы. Нарушение цветового восприятия называется дальтонизмом.
- Ночное зрение — это способность видеть при слабом освещении
Глазные болезни
Малейший сбой в работе ведет за собой нарушение зрения. Сетчатка очень тонкая и нежная, ее даже незначительный разрыв ведет к вытеканию стекловидного тела. Микроскопическое нарушение служит началом ее постепенного расслоения.
Глазные болезни делятся на такие группы:
- Сосудистые нарушения
- Воспалительные процессы
- Дистрофия
- Всевозможные травмы
- Доброкачественные и злокачественные образования
Рассмотрим симптомы заболеваний и их причины более подробней.
Сосудистые нарушения
Существует множество болезней с сосудистой патологией, причиной которых становятся такие болезни, как гипертония, сахарный диабет, атеросклероз и другие заболевания. Последствия этих недугов влекут за собой истощение сосудов или разрастание (при сахарном диабете), часто возникает закупорка сосудов. У больных резко снижается острота зрения, и если вовремя не приступить к лечению, можно полностью ослепнуть.
Воспалительные заболевания
Причиной этих заболеваний служит инфекция, попавшая на слизистую оболочку глаз. Покраснение глазного яблока, резь и жжение, гнойные выделения — это все симптомы воспалительных заболеваний. Если вовремя начать лечение, соблюдать правила гигиены, то заболевание за неделю проходит. Глазные капли и настои целебных трав сделают свое дело. Многие сосудистые и воспалительные заболевания приводят к дистрофиям сетчатки глаза.Дистрофические поражения
Дистрофия сетчатки глаза — лечение.
К категории этих заболеваний относят макулярные, центральные и периферические дистрофии. Дистрофии как заболевания, сопровождаются отмиранием тканей. При рассмотрении глазного дна видны дыры. Причиной тому увеличение размера глазного яблока, из-за чего сетчатка растягивается и становится тоньше, нарушается глазное кровообращение, и возникает склероз сосудов. Дистрофия сетчатки глаза бывает врожденной и приобретенной.
К группе риска относятся пожилые и люди, страдающие средней и высокой степенью близорукости, имеющие плохую наследственность, ведущие неправильный и нездоровый образ жизни, проживающие в экологически нездоровых регионах. Дистрофия сетчатки глаза — симптомы:
- появление пелены перед глазами
- мелькание мушек
- появление единичных ярких вспышек перед глазами
- размытость картинки
- нарушение остроты зрения
- потеря цветовосприятия
Ретина (сетчатка) вплотную прилегает к оболочке глаза и слово «отслоилась» означает, что она отошла от оболочки, тем самым теряется функция сетчатки. Истощение ретины менее опасное заболевание, чем разрывы. Возможно лазерное лечение — коагуляция. Под действием лазера сетчатка возвращается на место и ее сращивают с оболочкой. Лазерная хирургия на данный момент — один из самых распространенных методов лечения глазных заболеваний, это потому, что оперативное лазерное вмешательство менее травматично и бескровно.
На ранних стадиях заболевания существует медикаментозный метод лечения дистрофии сетчатки глаза. Этот метод основан на приеме больным специальных лекарственных препаратов длительное время. Также существует фотодинамическая терапия, заключается она во введении внутривенно специальных фотосенсибилизаторов, которые приостанавливают развитие болезни. Этот вид терапии подходит не каждому больному и подбирается для лечения индивидуально.
Ни в коем случае не занимайтесь самолечением, дистрофия сетчатки глаза — серьезный диагноз, и без квалифицированной помощи специалистов не обойтись, затягивание времени болезни может привести к необратимым последствиям, полной потере зрения.
Возрастная макулярная дегенерация
Дегенерация сетчатки глаза.
Возрастная макулярная дегенерация сетчатки — это глазное заболевание, имеющее хроническое и прогрессирующее развитие, на фоне дистрофии в центральной зоне ретины и сосудистой оболочке глаза.
На начальных стадиях дегенерации сетчатки нет никаких отклонений, и заметить заболевание может только врач-специалист при осмотре. На следующей стадии заболевания нарушается восприятие предметов цветов, искажение линий, появляются трудности при письме и чтении. На последних стадиях дегенерации сетчатки болезнь резко прогрессирует, и затрудняется узнавание лиц и предметов, резко теряется зрение.
К группе риска относятся пожилые люди от 50 лет, женщины чаще подвержены этому заболеванию, наследственность, сахарный диабет, травмы глаз, сердечно-сосудистые заболевания.
Существуют два метода борьбы с этим недугом: лазеротерапия и интравитреальное введение блокирующих рост патологических сосудов препаратов.
Опухоли сетчатки
Опухоли — это злокачественные или доброкачественные новообразования. Развиваются они чаще в младенчестве, и выявить их на ранней стадии может только специалист. Опухоли могут поражать как два глаза, так и по отдельности. Со временем новообразования увеличиваются до такого размера, что ограничивает движение глазного яблока, и зрение падает.
Начинать лечить таких больных нужно как можно раньше. В этом случае есть возможность сохранить орган.
Профилактика заболеваний глаз
- Правильное полноценное здоровое питание. В ежедневный рацион человека должны входить продукты, содержащие витамин А (овощи, семечки, пивные дрожжи, морские продукты), витамин С (всевозможные фрукты, цитрусовые, плоды шиповника, сладкий перец, помидоры), витамины В (капуста, пшеница, рыба, кукуруза, яичный желток), витамин В12 (виноград, финики, чернослив, абрикосы, петрушка), калий (мед).
- Здоровый образ жизни. Курение и употребление спиртных напитков пагубно влияют на органы зрения и часто провоцируют различные заболевания глаз.
- Гимнастика для глаз. Существуют отдельные методики гимнастики для глаз, основными упражнениями которых являются круговые движения глазными яблоками и периодичность зрительного внимания на предметы вблизи и вдали.
- Защитные очки. Не пренебрегайте защитными очками в солнечный день, при работе на различных обрабатывающих станках, при работе с газоэлектросваркой, при катании на мотоцикле и лыжах.
Народные рецепты для поддержания зрения
Народная медицина не решит всех проблем со зрением самостоятельно. Только в тандеме и параллельно с традиционным лечением можно добиться хороших результатов.
- По своему составу родопсин очень близок к каротину, витамину А. Поэтому как можно чаще включайте в свой рацион салат из свежей моркови и морковный сок, как средство для поддержания витамина А в организме.
- В начальной стадии дистрофии сетчатки глаза поможет такое средство, как козье молоко. Разведенное кипяченой водой в равных пропорциях, козье молоко на протяжении десяти дней закапывать в глаза.
После процедуры получасовой отдых с закрытыми глазами. Это поможет предотвратить отслоение сетчатки.
- Для поддержания нужного количества витаминов и микроэлементов в течение месяца употребляем отвар из хвои, луковой шелухи и шиповника. Столовую ложку состава прокипятить в литре воды, процедить и принимать в свободной форме. Настой можно делать в термосе, это даст возможность не прерывать лечение на работе, в школе, на прогулке или тренировке.
- Еще один состав для профилактики глазных заболеваний. Берем в равных пропорциях лист березы, брусники, хвоща, горчицы. Одну столовую ложку данного сбора заливаем кипятком, даем настояться, добавляем столовую ложку майского меда, принимаем в теплом виде.
- Еще один немаловажный продукт для лечения сетчатки глаза — это черника. Употребляйте это средство как можно больше в свежем, замороженном, засахаренном виде.
В заключение хочу напомнить, что пациенты, перенесшие курс терапии или хирургические вмешательства в процессе лечения дистрофии сетчатки глаза, обязаны регулярно проводить мероприятия по профилактике, запрещается перенапрягать органы зрения, поднимать тяжести, нужно ежедневно принимать витамины и минералы, находиться на солнце в солнцезащитных очках.
Дистрофия сетчатки глаза — диагностика и лечение
Факторы риска
Учёные отмечают наследственную предрасположенность к дистрофии сетчатки, поэтому тем, у кого в семейном анамнезе есть упоминания о дистрофии сетчатки (в том числе о макулярной и хориоретинальной дистрофии сетчатки глаза) следует как можно чаще проходить обследование у офтальмолога. Кроме того, в группу риска входят люди со светлой кожей и голубой окраской радужки, с сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, гипертонической болезнью. Пациенты с миопией также больше подвержены дистрофии сетчатки, чем люди с нормальным зрением. Согласно статистическим данным, мужчины страдают этой патологией гораздо чаще, чем женщины.
Причины дистрофии сетчатки
Дистрофические изменения в сетчатке глаза чаще всего обусловлены различными поражениями сосудов. Обычно к сосудистым изменениям приводят гипертоническая и ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, травмы, интоксикации, патология почек и надпочечников, атеросклероз, излишний вес, курение, старческий возраст, миопия, увеиты. Пациенты с миопией наиболее подвержены развитию дистрофии сетчатки, так как на фоне этого заболевания происходит её истончение на определённых участках. Также дистрофия сетчатки может развиваться у женщин во время беременности. Достаточно часто встречаются наследственные формы заболевания.
Виды дистрофии сетчатки
Все дистрофии сетчатки разделяются на наследственные и приобретенные, последние делятся в свою очередь на периферические и центральные.
Наследственные дистрофии — это пигментная дистрофия сетчатки (при этой патологии страдают рецепторы глаза, отвечающие за зрение в сумерках), колбочковая прогрессирующая дистрофия точечно-белая (впервые появляется в детском возрасте), дистрофии Беста и Штаргардта и мн. др. К приобретённым формам чаще всего относят те, которые связаны со старением, например хориоретинальная дистрофия сетчатки глаза – она развивается у пожилых людей старше 60 лет, часто выявляется вместе с катарактой.
Периферические дистрофии сопровождаются дегенеративными изменениями периферии сетчатки, которые не затрагивают макулярную область, и обычно является осложнением воспаления глаза, травмы глаза либо миопии. При перечисленных состояниях (а особенно при миопии) развивается нарушение кровоснабжения периферических отделов глаза, из-за чего они недополучают кислород и питательные вещества, что приводит к развитию дистрофических процессов в сетчатке. Данный вид дистрофии сетчатки очень сложно диагностировать, протекает он длительное время бессимптомно.
Центральная дистрофия сетчатки — дегенеративные изменения, которые возникают в макулярной области (месте самого четкого видения). Наиболее частые заболевания — макулярная возрастная дистрофия и серозная центральная ретинопатия. При центральной форме заболевания поражается макула, дистрофия сетчатки приводит к значительному ухудшению центрального зрения при полной сохранности периферического. Пациенты с этой формой заболевания теряю возможность нормального чтения, письма, вождения автомобиля.
Центральная дистрофия сетчатки бывает в 2-х формах:
-
сухая форма – накопление продуктов метаболизма между сетчаткой и сосудистой оболочкой в форме глыбок, возникающее на фоне возрастных сосудистых расстройств, нарушения обменных процессов. Встречается у девяти пациентов из десяти;
-
влажная форма – при ней имеет место формирование тонких новообразованных сосудов, через стенки которых происходит пропотевание жидкости либо крови с образованием выраженного отёка сетчатки и поражением светочувствительных элементов; этот вид дистрофии более тяжёлый, при нём зачастую происходит быстрое понижение остроты зрения (за несколько дней или недель), поэтому он требует пристального внимания и тщательного соблюдения всех рекомендаций офтальмолога.
Периферическая дистрофия имеет чаще всего незаметное течение и лишь иногда больные видят «мушки» либо вспышки перед глазами. Дистрофия периферическая способна вести к серьезным осложнениям — к разрыву и к отслойке сетчатки, что проявляется сильным ухудшением зрения.
Симптомы
Клиническая картина дистрофии сетчатки очень сильно меняется в зависимости от формы заболевания. Например, периферическая форма очень долго протекает бессимптомно и не беспокоит пациента. Первые симптомы периферической дистрофии сетчатки могут появиться при её отслойке – чёрные точки перед глазами, вспышки света. Хориоретинальная и макулярная дистрофии сетчатки проявляются искажениями прямых линий и выпадениями центрального поля зрения.
Для сухой формы макулярной дистрофии характерно постепенное начало: возникают затруднения при работе с мелкими предметами, при чтении мелкого текста, ухудшается зрение в темноте, искажается окружающая обстановка, возникают проблемы с распознанием лиц. Часто данная симптоматика развивается только в одном глазу, поэтому пациент может долго не обращаться за медицинской помощью. Для влажной макулярной дистрофии характерно острое начало заболевания с быстрым увеличением слепого пятна, возникающего из центральной зоны, искажением изображения.
Приборы
Диагностика дистрофии сетчатки
Диагностика дистрофии сетчатки включает в себя исследование полей зрения и цветовосприятия, остроты зрения, осмотр глазного дна. На сегодняшний день наиболее информативным методом визуализации сетчатки является когерентная оптическая томография. Основные методики, используемые для подтверждения диагноза:1. Периметрия и визометрия.
2. Осмотр глазного дна – при дистрофии сетчатки затруднён, требует хорошего расширения зрачка и осмотра с помощью трёхзеркальной линзы Гольдмана.
3. Флюоресцентная ангиография.
4. УЗИ глаза.
5.Электрофизиологическое исследование глаза (исследование функционального состояния нервных клеток сетчатки, а также зрительного нерва).
6. Лабораторные анализы (говорящие о состоянии метаболизма в организме в целом).
Лечение дистрофии сетчатки
Как лечить дистрофию сетчатки? Для достижения наилучшего эффекта осуществляется индивидуальный подбор терапевтической методики, исходя из стадии и распространённости процесса. К сожалению, восстановить остроту зрения при начавшейся дистрофии сетчатки невозможно.
На начальных стадиях дистрофии для задержки прогресса процесса проводят медикаментозное лечение: сосудорасширяющие препараты, ангиопротекторы, кортикостероиды ретробульбарно, диуретики, биогенные стимуляторы, антиоксиданты, средства для расширения и укрепления кровеносных сосудов глаза, улучшения обменных процессов в сетчатке (к этим препаратам можно отнести «Тауфон», «Эмоксипин» и др.).
Кроме того, для замедления процессов дистрофии можно использовать фотодинамическую терапию, инъекции специальных препаратов, направленных на угнетение дистрофии сетчатки (анти-VEGF).
Особую роль занимают витамины для зрения с лютеином, которые предохраняют сетчатку от избыточного излучения, предотвращая развитие дистрофий, снимают усталость глаз, связанную со зрительными нагрузками.
Нарушения зрительной функции часто объясняются нехваткой таких веществ, как лютеин и зеаксантин. Притом, с возрастом этот дефицит ощущается острее. Данные вещества не вырабатываются в кишечнике, поэтому их содержание необходимо регулярно восполнять. При жалобах на прогрессирующее снижение зрения людям после 45 лет необходимо соблюдать диету. Кроме зеаксантина и лютеина, рацион должен включать витамин С, токоферол, селен и цинк, которые питают, восстанавливают и защищают ткани глаз. Помимо соблюдения диеты, для предупреждения развития возрастных изменений сетчатки, необходимо принимать мультивитамины. Например, витаминно-минеральный комплекс европейского качества «Окувайт Лютеин Форте» с лютеином и зеаксантином, которые защищают глаза от негативного влияния солнечного света, витаминами С, Е, цинком и селеном. Доказано, что такой состав предупреждает развитие возрастных изменений сетчатки глаза, позволяет наслаждаться острым зрением даже пожилым людям.
Эффективных методов лечения сухой формы макулодистрофии сетчатки на сегодняшний день не существует, поэтому таким важным аспектом является её профилактика. Для лечения влажной формы применяют внутриглазное введение препаратов Айлия и Луцентис, которые угнетают рост новых сосудов, устраняют отёк сетчатки. Курс лечения может занимать около двух лет, за это время производится 3-8 уколов.
Применяются и физиотерапевтические методы лечения, хотя они и не имеют значительного эффекта для остановки процесса дистрофии и восстановления зрения — фоно- и электрофорез, ультразвук, микроволновая терапия и лазерное внутривенное облучение крови. Примером прибора, который можно использовать в домашних условиях явяется «Очки Сидоренко» — сочетающий в себе сразу 4 метода воздействия, включая пневмомассаж. Все это делает его наиболее эффективным из имеющихся на сегодняшний день аппаратов для глаз. Достоинствами так же являются невысокая цена, комплексное воздействие и отсутствие побочных эффектов.
Для улучшения кровообращения и метаболизма применяются вазореконструктивные операции: перевязка ветви поверхностей височной артерии, а также операции на вартикозных венах по реваскуляризации заднего полюса глаза (применяются редко).
Для лечения влажных форм центральной дистрофии сетчатки проводятся операции, направленные на предотвращение скопления жидкости в сетчатке.
Самым эффективным методом лечения является лазеркоагуляция — она предотвращает развитие серьезного осложнения дистрофий — отслоения сетчатки. Такой способ лечения всех видов дистрофии, в том числе и лечение макулы дистрофии сетчатки глаза, как лазерная коагуляция, используется во всех крупных офтальмологических клиниках и центрах зрения. Во время этой процедуры происходит прижигание сетчатки в наиболее критичных участках, что приводит к её укреплению и является отличной мерой предупреждения отслойки сетчатки. Операция абсолютно бескровна, хорошо переносится даже ослабленными и пожилыми пациентами, детьми вплоть с периода новорождённости.
К сожалению, все виды терапевтических воздействий при дистрофии сетчатки направлены не на излечение, а на предотвращение прогрессирования процесса. Восстановить остроту зрения до нормальной при дистрофии сетчатки уже не удастся, поэтому задачей офтальмолога является выявление заболевания на ранних стадиях и своевременное назначение лечение, которое остановит процесс дистрофии. Поэтому неважно, какая именно форма заболевания имеется у пациента – наследственная или приобретённая, хориоретинальная или макулярная дистрофия сетчатки, лечение направлено только на блокировку дальнейшего прогрессирования патологии.
Выбирая клинику для лечения дистрофии сетчатки глаза, выбирайте заведение, в котором можно пройти полную диагностику и все виды лечения на современном оборудовании. При выборе лечебного учреждения важно учитывать не только стоимость лечения, но и уровень специалистов и репутацию клиники.
Профилактика дистрофии сетчатки
Учитывая большие сложности в лечении дистрофии сетчатки и отсутствие перспектив восстановления зрения при ней, заболевание это проще предупредить. Для этого следует вести здоровый образ жизни, своевременно выявлять и лечить общую патологию, которая приводит к сосудистым нарушениям в сетчатке глаза, отказаться от вредных привычек, нормализовать вес. Для своевременного выявления и начала лечения дистрофии сетчатки наобходимо ежегодно посещать офтальмолога, особенно по достижению 50 лет.
Операции
Возрастная макулярная дегенерация — лечение, симптомы, причины
Макулярная дегенерация сетчатки является одной из причин необратимой потери центрального зрения у людей старше 55-60 лет. В 2007 году возрастная макулярная дегенерация была причиной 8,7% всех случаев слепоты на планете. Согласно имеющейся тенденции предполагается увеличение к 2020 году этого количества случаев в два раза.
Причиной угасания зрительных функций является дегенерация макулы – наиболее значимой части сетчатой оболочки, отвечающей за остроту, резкость и уровень центрального предметного зрения, требуемого для зрительной работы или чтения текста на близком расстоянии или вождения автотранспорта, в то время как периферическое зрение у таких пациентов, как правило, никак не страдает.
Дегенерация макулы приводит к утрате предметного зрения, снижению общей работоспособности и последующей инвалидизации пациента, что и обуславливает высокую социально–медицинскую значимость заболевания. При этом макулярная дегенерация сетчатки глаза может провоцировать как медленное постепенное снижение зрения на протяжении нескольких лет, так и быструю, в течение всего лишь нескольких месяцев, потерю зрения, что зависит от формы возрастной макулярной дегенерации и тяжести течения заболевания.
В чем суть возрастной дегенерации сетчатки
Для понимания сути патологического процесса необходимо ориентироваться в строении светочувствительной части глазного яблока – сетчатой оболочке. Сетчатка находится в задней части органа зрения и состоит из двух основных слоев. Внутренний слой выполнен особыми светочувствительными клетками – палочками и колбочками. Эти клетки выполняют роль рецепторов – реагируют на поступающий на сетчатку глаза световой сигнал и передают данные о нем на зрительный нерв. Колбочки помогают видеть предметы при дневном свете, а также формируют цветовое зрение. Палочки, в свою очередь, отвечают за сумеречное зрение. Наружный слой клеток сетчатки выполнен ретинальным пигментным эпителием, который выполняет защитную функцию и участвует в питании светочувствительных рецепторов.
Строение сетчатки. Фоторецепторы |
Макула или желтое пятно – небольшая часть сетчатки, которая отвечает за формирование центрального зрения. В макулярной области отмечается наибольшая плотность фоторецепторов. В самом центре существует особое углубление – центральная ямка или фовеа, выполненное только колбочками. Именно центральная ямка является основной точкой, отвечающей за предметное зрение человека.
Строение глаза. Макула |
Возрастная макулярная дегенерация сетчатки глаза поражает именно эту зону, что сопровождается снижением центрального предметного зрения, вплоть до необратимой слепоты. Возрастная дегенерация макулы глаза характеризуется отложением продуктов клеточного распада между сетчаткой и хориоидеей (сосудистой оболочкой глаза). Этот процесс также ассоциируется одновременно с морфологически обусловленной гипер- и с гипопигментацией сетчатки. Такие начальные изменения еще не вызывают ухудшения и снижения остроты зрения. Однако дальнейшее прогрессирование заболевания определяет клинически значимые изменения. Существует две формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки, о которых будет подробно рассказано ниже.
Формы возрастной дегенерации сетчатки
Возрастная макулярная дегенерация в зависимости от патофизиологических изменений может быть представлена двумя видами, которые являются различными по патогенезу и своим проявлениям вариантами развития дегенеративных изменений макулы и заднего полюса глаза.
Сухая форма макулярной дегенерации
Атрофическая или сухая возрастная макулярная дегенерация сетчатки составляет около 85%-90% случаев данного заболевания и встречается с одинаковой частотой среди пациентов мужского и женского пола.
Данная форма заболевания характеризуется отложением продуктов клеточного распада, так называемых, друз между пигментными эпителиальными клетками и мембраной Бруха. Мембрана Бруха – это ацеллюлярное образование, состоящее из 5 слоев и выполняющее роль барьера между сетчаткой и хориоидеей. Питательные вещества и необходимый для нормального функционирования кислород диффундируют через мембрану Бруха к пигментному эпителию и светочувствительным рецепторам сетчатки. Продукты метаболизма, наоборот, транспортируются от сетчатки к сосудистой оболочке глаза.
С возрастом мембрана Бруха подвергается значительным морфологическим изменениям, которые включают ее утолщение, кальцификацию и дегенерацию коллагеновых и эластиновых волокон. Также происходит неполная элиминация и накопление продуктов обмена веществ липидной природы. Отложения продуктов обмена, состоящие из липофусцина, получили определение «друзы». Друзы являются наиболее ранним индикатором макулярной дегенерации сетчатки и бывают двух разновидностей – мягкие и твердые.
Макулярная дегенерация. Сухая форма |
Твердые друзы представляют собой небольшие, округлые отложения с хорошо очерченными границами. Зачастую они являются признаком возрастных изменений в сетчатке глаза, но не вызывают клинически значимого ухудшения зрения. По мере прогрессирования макулярной дегенерации глаза мелкие единичные отложения аккумулируются в более крупные образования – мягкие друзы.
Появление мягких сливных друз ассоциировано с неблагоприятным прогнозом сохранения высокого предметного зрения. Происходит разобщение между сетчаткой и хориоидеей, что нарушает питание всех клеточных слоев сетчатки, вызывает деградацию фоторецепторов и постепенное замещение поврежденных клеток сетчатки рубцовой соединительной тканью.
Географическая атрофия — конечная стадия сухой макулярной дегенерации, при которой визуализируются объемные участки атрофии и гибели пигментного эпителия сетчатки, разрастания соединительной ткани. Такие процессы ведут к значительной потере центрального зрения, которая может прогрессировать годами. Медленное угасание зрительных функций и снижение центрального зрения существенно снижают возможности пациента к зрительной работе, однако не настолько выражено, как при влажной форме макулярной дегенерации.
Влажная макулярная дегенерация
Неоваскулярная или влажная возрастная дегенерация макулы и заднего полюса глаза является альтернативным путем развития патологического процесса, при котором разобщение пигментного эпителия сетчатки и хориоидеи сопровождается увеличением концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста. Данное биологически активное вещество стимулирует ангиогенез, то есть врастание новообразованных сосудов под сетчатку в проекции центральной макулярной зоны.
Процессы неоваскуляризации сопровождаются вазодилятацией, нарушением сосудистой проницаемости и миграцией эндотелиальных клеток. Новообразованные сосуды, проникая в субретинальное пространство, разрушают анатомический барьер в виде мембраны Бруха между сосудистой оболочкой и сетчаткой глаза и образуют своеобразную сосудистую сеть, получившую название «субретинальная неоваскулярная мембрана». Стенка новообразованных сосудов является функционально неполноценной, что приводит к просачиванию жидкости, плазмы и форменных элементов крови под центральную зону сетчатки и сопровождается различными по объему субретинальными кровоизлияниями в макулу.
Возрастная макулярная дегенерация сетчатки. Влажная форма |
Постоянное наличие крови и жидкости под сетчаткой в итоге приводят к отделению мембраны Бруха, пигментного эпителия и светочувствительного слоя сетчатки друг от друга с последующим нарушением строения и функции фоторецепторов, их дегенеративным перерождением, фиброглиальной трансформацией тканей в макулярной зоне в единый рубцовый конгломерат. Со временем в области желтого пятна формируется специфический валик, окруженный рубцовой тканью и небольшими геморрагиями.
Клинически вышеописанные процессы проявляются нарушением центрального зрения и появлением темных пятен (скотом) перед глазами. Таким образом, хориоидальная субретинальная неоваскуляризация, являясь репаративной реакцией организма, направленной на улучшение трофики центральной сетчатки, увеличение поступления кислорода и питательных веществ к макуле, приводит к прогрессированию заболевания и неминуемой утрате предметного зрения.
Влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки глаза зачастую развивается за короткое время – заболевание может сильно ухудшить качество жизни пациента за несколько месяцев или даже недель.
Причины развития возрастной макулярной дегенерации
До настоящего времени выделить единственную достоверную причину возрастной макулярной дегенерации глаз ученые не могут. Однако считается, что возрастная макулярная дегенерация сетчатки имеет прямую корреляцию с возрастом пациентов. Так у пациентов средней возрастной группы заболевание встречается всего в 2% случаев, в возрасте 65-75 лет заболевание выявляется уже у 20% пациентов. А по достижении людьми 75-летнего барьера риск развития болезни увеличивается на 35%, то есть возрастная макулярная дегенерация сетчатки глаза диагностируется у каждого третьего жителя. Именно поэтому, по мнению большинства исследователей, основной причиной развития заболевания является возраст.
Тем не менее, существует масса предрасполагающих факторов, которые при сочетании с наследственной предрасположенностью и определяют высокие риски возникновения данной патологии. Ниже будут перечислены некоторые из них:
- Вероятность ассоциированной с макулярной дегенерацией потери зрения у курильщиков вдвое выше по сравнению с людьми без этой вредной привычки.
- Артериальная гипертензия, различная кардиальная патология, злоупотребление алкоголем, ожирение, болезнь Альцгеймера увеличивают вероятность развития дистрофических изменений на сетчатке.
- Наследственная предрасположенность, особенно в сочетании с курением, должна повышать настороженность в отношении возрастной макулярной дегенерации сетчатки.
Все эти факторы не могут напрямую влиять на состояние сетчатки. Однако индуцируемые ими биохимические реакции и лежат в основе макулярной дегенерации глаз.
Считается, что сетчатка особенно подвержена оксидативному стрессу ввиду постоянного воздействия лучей видимого спектра и высоких концентраций кислорода. Открытие роли оксидативного стресса в развитии макулярной дегенерации и определило возможности профилактического лечения антиоксидантами лиц с повышенным риском возникновения возрастной макулярной дегенерации сетчатки. Более подробно этот вопрос будет рассмотрен в разделе о терапевтических возможностях.
Симптомы при возрастной макулярной дегенерации
Начальные стадии возрастной макулярной дегенерации, особенно если в патологический процесс вовлечен только один глаз, чаще всего являются асимптомными. Болевые ощущения, которые могли бы вызвать дискомфорт и подтолкнуть человека к посещению офтальмолога, также отсутствуют. Возрастная макулярная дегенерация сетчатки глаза имеет множество симптомов, влияющих на повседневную жизнь пациентов, основными из которых являются следующие:
- Снижение в различной степени, вплоть до полной утраты, предметного зрения с образованием в центральном поле зрения пятна или пятен серого или черного цветов. Искажение изображения в виде метаморфопсий – рассматриваемые предметы имеют вытянутую форму, больший или меньший размер, чем есть на самом деле, изломанность прямых линий. Эти симптомы являются наиболее частыми и характерными для патологии макулярной зоны.
- Помутнение и дефекты центрального зрения вызывают проблемы с чтением, письмом, вождением автомобиля, просмотром ТВ и распознаванием лиц.
Зрение здорового человека | Зрение пациента с дегенерацией сетчатки |
- Нарушение контрастной чувствительности. Пациентам становится сложно различать текстуры предметов окружающей среды и их изменения. Например, такие люди могут не увидеть небольшие изменения под ногами в виде перепада тротуара или ступеньки. Это увеличивает риск падений и травматизации. Возникают трудности с дифференциацией цветов, близких по цветовой гамме.
- Плохая толерантность к изменению уровня освещенности. Затруднения вызывает ходьба или управление автомобилем на закате или рассвете, а также переход из хорошо освещенного помещения в более темное.
- Необходимость в большем уровне освещения.
Пациентам с возрастной макулярной дегенерацией необходим более яркий свет для чтения, приготовления пищи и выполнения повседневной работы.
- Нарушение восприятия расстояний. Люди не могут адекватно оценить расстояние между предметами, пропуская ступеньки или спотыкаясь при ходьбе о порог.
Сухая макулярная дегенерация, как правило, характеризуется медленным снижением предметного зрения, постепенным нарастанием симптомов и развитием нечеткости изображения при рассмотрении объектов как вблизи, так и издалека. Со временем центральное зрение становится все более размытым, и эта область увеличивается в размере по мере прогрессирования заболевания.
Влажная возрастная макулярная дегенерация сетчатки характеризуется резким нарастанием симптомов болезни и вызывает гораздо более быструю потерю зрения, иногда даже в течение нескольких недель.
Современные методы диагностики заболевания
Обследование всегда начинается с беседы, выяснения деталей заболевания и жалоб пациентов, у которых подозревается возрастная макулярная дегенерация сетчатки. Симптомы, предъявляемые пациентом, достаточно характерны и являются типовыми, что позволяет предположить характер патологии, впоследствии подтверждаемый стандартными офтальмологическими исследованиями и инструментальными методами диагностики.
- В первую очередь проводится осмотр глазного дна или фундоскопия. В процессе визуальной оценки хорошо заметны характерные друзы в виде бледных точек желтого цвета. При влажной форме патологии хорошо дифференцируются аномальные сосуды хориоидеи, а также очаги локального кровоизлияния.
Глазное дно при макулярной дегенерации |
- Сетка Амслера. Тест Амслера представляет собой наиболее простое и функциональное исследование для диагностики состояния центрального поля зрения, и зачастую используется для самоконтроля. При наличии у пациента макулярной дегенерации видимые линии выглядят изломанными и волнистыми, а в поле зрения определяются серые или темные пятна.
Нормальное зрение | Сухая макулярная дегенерация | Влажная дегенерация сетчатки |
- Флюоресцентная ангиография выполняется при подозрении на процессы хориоидальной неоваскуляризации. Гипофлюоресцентные изменения связаны, как правило, с геморрагиями и пигментной гиперплазией. Причины гиперфлюоресцентных изменений более многочисленны и включают мягкие и твердые друзы, сеть новообразованных сосудов, атрофию пигментного эпителия, субретинальный фиброз.
Дегенерация макулы с массивным субретинальным кровоизлиянием |
- Оптическая когерентная томография – высокоэффективный неинвазивный метод диагностики, позволяющий обнаружить наличие интра- и субретинальной жидкости, а также оценить эффект от проводимого лечения.
Оптическая когерентная томография макулы здорового глаза |
Оптическая когерентная томография при возрастной макулярной дегенерации сетчатки |
Возрастная дегенерация макулы глаза и заднего полюса требует постоянного мониторинга с целью своевременной идентификации прогрессирования заболевания или перехода болезни из сухой формы в более агрессивную влажную.
Динамическое инструментальное наблюдение 2-3 раза в год у пациентов, страдающих возрастной макулярной дегенераций сетчатки, может значительно улучшить прогноз и вовремя остановить необратимое снижение центрального предметного зрения.
При наличии у пациента отягощенного анамнеза, но при отсутствии клинических признаков заболевания, как правило, рекомендуются контрольные осмотры глазного дна и динамический контроль результатов инструментального обследования для раннего обнаружения твердых или мягких друз 1-2 раза в течение года.
Возрастная макулярная дегенерация. Лечение
Несмотря на значительные достижения современных методов диагностического обследования и раннюю обращаемость к врачу пациентов, у которых была выявлена возрастная макулярная дегенерация, лечение ее и в настоящее время представляет собой трудно решаемую задачу.
Как лечить сухую форму макулярной дегенерации?
Терапевтического воздействия, которое было бы способно остановить прогрессирование или излечить пациентов с сухой формой макулярной дегенерации глаз, к сожалению, не существует. С учетом теории оксидативного стресса пациентам с большим количеством друз, пигментными изменениями или географической атрофией показан прием антиоксидантов по различным схемам.
Цель такого лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки – нейтрализация свободных радикалов кислорода, провоцирующих патологические реакции. Дозировки и индивидуальные схемы приема определяет врач. Основные компоненты таких терапевтических схем – витамин С, витамин Е, оксид цинка, лютеин, бета-каротин, витамин А, оксид меди. Также пациентам обычно рекомендуют отказаться от курения и принимать пищу, богатую полиненасыщенными омега-3-жирными кислотами.
Макулярная дегенерация – влажная форма: лечение патологии
Лечение влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки глаза направлено на ингибирование процессов субретинальной неоваскуляризации, профилактику и лечение осложнений.
Ингибиторы ангиогенеза
Ингибирование ангиогенеза в настоящее время является одним из наиболее эффективных методов лечения влажной макулярной дегенерации сетчатки. Основой терапевтического действия является интравитреальное введение антиангиогенных препаратов, то есть лекарственных средств, блокирующих сосудистый фактор роста и, соответственно, подавляющих процесс субретинальной неоваскуляризации.
Лечение макулярной дегенерации ингибиторами ангиогенеза |
Наиболее часто используемыми в практической деятельности являются Пегаптаниб (Макуген), Бевацизумаб (Авастин), Ранибизумаб (Луцентис) и Афлиберцепт (Айлия). Использование препаратов данной группы при возрастной макулярной дегенерации позволяет остановить рост патологических кровеносных сосудов, тем самым снижая риск потери зрения. За последнее десятилетие многочисленные клинические исследования подтвердили их высокую эффективность у пациентов, которым была диагностирована влажная возрастная макулярная дегенерация.
Лечение ингибиторами ангиогенеза позволило им не только стабилизировать, но и улучшить зрительные функции. Существенными недостатками этого вида лечения является инвазивный характер вмешательства, снижение эффекта от лечения при отказе от него, значительная стоимость лечения, особенно с учетом необходимости курса интравитреальных инъекций для достижения клинически значимого результата.
Лазерная коагуляция при дегенерации макулы и заднего полюса
Лазерные методы лечения показаны при наличии субретинальной неоваскулярной мембраны у пациентов, которым была диагностирована возрастная макулярная дегенерация. Лечение заключается в проведении лазерной коагуляции неоваскулярной мембраны, расположенной экстрафовеолярно по отношению к центральной ямке сетчатки.
Лазерное лечение дегенерации сетчатки |
Целью лазерной коагуляции при этом является прекращение кровотока в новообразованных сосудах за счет коагулирующего действия лазерного излучения на их стенку. Основной недостаток данного лечения макулярной дегенерации заключается в наличии нежелательного повреждающего эффекта на фоторецепторы сетчатки, что существенно ограничивает показания к применению лазерного лечения, как по локализации патологического процесса, так и по величине предметного зрения.
Фотодинамическая терапия
При лечении влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки глаза достойной альтернативой лазерному лечению методом является фотодинамическая терапия. Нередко фотодинамическая терапия является даже более эффективным способом борьбы с явлениями влажной дегенерации макулы и заднего полюса глаза по сравнению с вышеперечисленными методами лечения.
Клинический результат лечения обусловлен лазерным воздействием на новообразованные сосуды и блокирование в них кровотока. Используемый при фотодинамической терапии светочувствительный препарат «Визудин» накапливается только в зонах неоваскуляризации. Лазерное облучение «Визудина», накопленного новообразованными сосудами, приводит к образованию в них тромба и облитерации просвета, в результате чего кровоток в неоваскулярной сосудистой сети полностью прекращается.
Фотодинамическая терапия при дегенерации макулы |
Несомненным преимуществом фотодинамической терапии по сравнению с лазерным лечением заключается в исключительном воздействии только на новообразованные сосуды без повреждения фоторецепторных клеток сетчатки. Необходимо отметить и возможность сочетанного применения фотодинамической терапии в комбинации с другими методами лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки.
Транспупиллярная термотерапия
Транспупиллярная термотерапия является одним из безопасных и эффективных методов лечения возрастной макулярной дегенерации сетчатки глаза, прекрасно зарекомендовавшим себя при влажной форме дегенерации макулы с наличием скрытой хориоидальной неоваскуляризации любой, включая субфовеолярную локализации.
Проведение в макулярной области сетчатки транспупиллярной термотерапии не приводит к коагуляционному и фотохимическому повреждению фоторецепторных клеток, поскольку основной задачей метода является уменьшение кровотока в сосудистой оболочке глаза в результате облучения лазером инфракрасного диапазона.
Транспупиллярная термотерапия, как правило, является альтернативой фотодинамической терапии, когда отсутствует положительный лечебный эффект последней.
Хирургическое лечение макулярной дегенерации
Оперативное лечение возрастной макулярной дегенерации сетчатки глаза проводится с целью улучшения центрального зрения при далекозашедших стадиях заболевания при неэффективности или бесперспективности применения других менее инвазивных методов лечения. В ряде случаев показаниями к операции является наличие геморрагических осложнений в виде массивных субретинальных кровоизлияний при влажной форме дегенерации макулы. Оперативное лечение выполняется в объеме субтотальной витрэктомии, в ходе которой иссекается стекловидное тело и обеспечивается доступ к сетчатке глаза и субретинальному пространству.
Все виды хирургического лечения дегенерации сетчатки условно можно разделить на три группы: удаление (экзерез) субретинальной мембраны и дренирование субретинальных кровоизлияний, транслокация макулы и пересадка клеток пигментного эпителия.
Удаление субретинальной мембраны | Транслокация макулы |
К сожалению, далекозашедшие стадии дегенерации макулы глаза, при которых показано оперативное вмешательство, сопровождаются выраженными морфологическими изменениями сетчатой оболочки и подлежащих интраокулярных структур, что не позволяет значительно повысить остроту зрения после операции.
Тем не менее, хирургическое лечение дегенерации сетчатки обеспечивает пациенту субъективное улучшение зрения за счет формирования стабильной эксцентричной фиксации и уменьшения явлений метаморфопсии.
Состояние до лечения | После лечения |
Прогноз зрительных функций
Возрастная макулярная дегенерация – необратимое заболевание, которое сложно поддается лечению. Именно поэтому необходимы периодические профилактические визиты людей пожилого возраста к офтальмологу. Это поможет вовремя идентифицировать патологию и предупредить ее выраженное прогрессирование.
При наличии симптомов и клинических данных макулярной дегенерации сетчатки на одном глазу частота проявления заболевания на парном глазу, по данным разных исследователей, находится в пределах 5-15%. В течение ближайшего года примерно 25% этих пациентов полностью утрачивают предметное зрение.
В то же время своевременно проведенные диагностические обследования и адекватное соответствующее лечение дегенерации сетчатки позволяют значительно сократить число эпизодов тяжелой утраты зрительных функций.
Современные концепции лечения пигментного ретинита
Унаследованные дегенерации сетчатки, включая пигментный ретинит (RP) и врожденный амавроз Лебера (LCA), поражают 1 из 4000 человек в общей популяции. Большинство генов, которые мутируют в этих условиях, экспрессируются либо в фоторецепторах, либо в пигментном эпителии сетчатки (RPE). Клиническая тяжесть этих состояний значительно различается; наиболее тяжелым из них является аутосомно-рецессивный LCA, гетерогенное дегенеративное заболевание сетчатки и наиболее частая причина врожденной слепоты у детей.Здесь мы обсуждаем все возможные методы лечения дегенерации сетчатки. На основе наших знаний о патофизиологии дегенерации сетчатки, полученных в результате исследований на животных моделях, исследуется ряд терапевтических направлений, включая генную терапию, средства против апоптоза, нейротрофические факторы и пищевые добавки. Технологические достижения в области имплантации сетчатки глаза по-прежнему обеспечивают хорошее зрение пациентам с терминальной стадией заболевания.
1. Пигментный ретинит
Пигментный ретинит (RP) описывает гетерогенную группу наследственных дистрофий сетчатки, характеризующихся прогрессирующей дегенерацией фоторецепторных клеток, которая поражает примерно 1 из 4000 в общей популяции [1].Генетика RP разнообразна; несиндромные случаи могут быть унаследованы по аутосомно-доминантным (30%), аутосомно-рецессивным (20%), X-сцепленным рецессивным (15%) или спорадическим / симплексным признакам (30%), а 5% могут быть ранними и сгруппированными как часть врожденного амавроза Лебера [2]. Существуют также более редкие формы: Х-сцепленная доминантная, митохондриальная и дигенная (из-за мутаций в двух разных генах). Хотя РПЭ обычно ограничивается поражением глаз, он может возникать как часть синдрома; например, синдром Ушера и синдром Барде-Бидля.Приблизительно 20–30% пациентов с РПЖ имеют ассоциированное неокулярное заболевание и могут быть классифицированы как имеющие синдромальный РПЭ. Список несиндромных и синдромальных RP поддерживается через RetNet (http://www.sph.uth.tmc.edu/retnet/). Большинство генов, связанных с RP, экспрессируются либо в фоторецепторах, либо в пигментном эпителии сетчатки (RPE). Существуют значительные различия в степени тяжести этих состояний; наиболее тяжелые, рецессивно наследуемые состояния, обычно приводящие к потере функции важного белка в метаболическом пути.
RP характеризуется прогрессирующей дегенерацией сетчатки, которая обычно начинается в средней периферии глазного дна и продвигается к макуле и ямке. Наиболее распространенной формой РПЖ является дистрофия палочки-шишки, при которой куриная слепота является первым симптомом, за которым следует прогрессирующая потеря периферического поля зрения. Классические клинические находки включают: пигментацию костных спикул или скопление пигмента, сужение артериол сетчатки, восковую бледность зрительного нерва, образование эпиретинальной мембраны, атрофию РПЭ и хориокапилляров (начиная с средней периферии сетчатки с сохранением РПЭ в желтом пятне до на поздних стадиях заболевания), задней субкапсулярной катаракте, формировании эпиретинальной мембраны и кистоидном макулярном отеке (CME) [1].
Потенциально важные выводы могут быть получены из записей ERG. Термин «палочко-коническая дистрофия», обычно используемый для описания RP, обозначает преобладающую систему, на которую влияет дегенерация сетчатки (стержень против колбочки), и отражается в том, что стержневые ответы ERG подвержены более сильному влиянию, чем ответы, вызванные колбочками. В начале болезни амплитуда ЭРГ стержня поражается больше, чем колбочек; и по мере продвижения реакции стержня и колбочки «гаснут». Тестирование поля зрения часто выявляет скотому средне-периферического кольца, которая увеличивается в периферическом и центральном направлениях по мере прогрессирования заболевания.
В большинстве случаев РПЖ является изолированным заболеванием, но нечасто ассоциируется с другими системными состояниями, для которых используются стратегии лечения; например, абеталипопротеинемия (MIM № 200100) и болезнь Рефсума (MIM № 266500). Болезнь Рефсума, возникающая у взрослых, представляет собой аутосомно-рецессивное нарушение липидного обмена, вызванное дефицитом гидроксилазы фитановой кислоты. Клинически у пациентов в раннем детстве наблюдаются кардиомиопатия, ихтиоз, неврологические заболевания (полиневрит, спиноцеребеллярная атаксия, потеря слуха и обоняния) и эритроциты странной формы.Глазные признаки включают: нистагм, косоглазие, аномалии зрачков, катаракту и RP. Лечение требует диетического ограничения растительной пищи и молока, которые являются источниками фитановой кислоты.
Абеталипопротеинемия или синдром Бассена-Корнцвейга (MIM № 200100) — это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором наблюдается аномальное всасывание жиров и жирорастворимых витаминов A, D, E и K. Признаки и симптомы абеталипопротеинемии проявляются в первые несколько месяцев жизни с задержкой развития, стеатореей и акантоцитозом.Дефицит витамина А может привести к дегенерации сетчатки, которую можно лечить с помощью витаминных добавок.
Врожденный амавроз Лебера (LCA) (MIM № 204000) был впервые описан в 1869 году Теодором Лебером как врожденная форма RP [3, 4]. LCA — аутосомно-рецессивное заболевание, генетически и клинически гетерогенное. LCA — самая тяжелая наследственная ретинопатия и самая частая причина врожденной слепоты у детей, составляющая 10–18% случаев [3, 5, 6]. LCA имеет несколько фенотипов; симптомы или обнаружение глазного дна в течение первого года жизни могут указывать на конкретный генотип [3, 7, 8].Клинические признаки включают: никталопию, фотоаверсию, тыкание глаз (окулодигитальный признак), нистагм, дальнозоркость, аномальное глазное дно и аномальную ЭРГ [3, 7].
По крайней мере 14 генов связаны с LCA и включают различные пути, включая: развитие сетчатки ( CRB1 и CRX ), фототрансдукцию ( GUCY2D и AIPL1 ), метаболизм витамина A ( RPE65 , LRAT и RDh22 ), транспорт белков ( TULP1 , RPGRIP1 и CEP290 ) и фагоцитоз РПЭ ( MERTK ) [8].Вместе LCA и ювенильная дегенерация сетчатки составляют 70% случаев тяжелой дегенерации сетчатки или дистрофии сетчатки. Некоторые из этих генов также вовлечены в несиндромные или синдромальные заболевания сетчатки, такие как RP и синдром Жубера, соответственно. Гены CEP290 (15%), GUCY2D (12%) и CRB1 (10%) являются наиболее часто мутируемыми генами в случаях LCA.
2. Генная терапия
Генная терапия перспективна для лечения широкого спектра наследственных заболеваний человека.На сегодняшний день глазная генная терапия (OGT) успешно опробована на мышах, собаках, а теперь и на некоторых людях. OGT требует генетической модификации мутантных глазных клеток для получения терапевтического эффекта. Заболевания сетчатки являются отличными мишенями для OGT, поскольку во многих случаях генетическая этиология понятна, и есть доступ к фоторецепторам или пигментному эпителию сетчатки (RPE) посредством субретинальной инъекции. Кроме того, доступны как трансгенные, так и нокаутные модели животных, которые предоставляют доклинические доказательства безопасности и эффективности.OGT требует сначала определения генетической причины RP, а затем генотипирования пациентов на наличие мутаций в этом гене до включения в испытания генной терапии.
Стратегии генной терапии сильно различаются в зависимости от наследования заболевания или, точнее, от типа целевой мутации. Некоторые формы RP возникают из-за мутаций с потерей функции (обычно аутосомные и рецессивные, сцепленные с Х-хромосомой). Чтобы OGT был эффективным, терапия должна заменять отсутствующий или недостаточный генный продукт. Например, Тан и его коллеги использовали аденовирусные векторы для трансдукции двух мышиных моделей RP / LCA из-за дефицита арилуглеводородного рецептора, подобного белку 1 ( Aipl1 ) (гипоморфный мутант) и отсутствия (нуль-мутант), установив потенциал замены гена терапия в условиях человека [9].
Человеческий OGT является наиболее развитым для формы LCA, связанной с мутациями в RPE65 [10–14]. Предварительные исследования на собаке Бриар, естественной модели LCA ( rpe65 — / -), помогли сделать клинические испытания возможными. Похожая дегенерация наблюдается у шведского бриара / бриара-бигля из-за делеции 4 пар оснований в гене rpe65 [15]. Первоначальное исследование OGT у собак было проведено в США [5, 6, 16], а затем во Франции [17]. Хирургическая доставка рекомбинантных векторов, ассоциированных с аденовирусом (AAV), несущих кДНК rpe65 дикого типа в субретинальное пространство трех пораженных собак, продемонстрировала эффективность, измеренную по улучшенным ответам ERG.Зрение собак в обработанном глазу улучшилось и стабилизировалось через пять лет. С тех пор более пятидесяти собак были протестированы на их реакцию на OGT. Успешная генная терапия была также продемонстрирована на мышах с мутациями в гене rpe65 [16]. Лечение спасло фоторецепторы, а также функцию сетчатки, по данным ERG.
Результаты отдельных испытаний на людях в США, Великобритании и Италии с участием пациентов с мутациями в гене RPE65 были опубликованы с обнадеживающими результатами [11–14].Bainbridge et al. [11] и Maguire et al. [14] впервые описали отдельные клинические испытания, изучающие краткосрочную безопасность и предварительную эффективность OGT для LCA у людей. Обе группы первоначально представили краткосрочные данные (12 и 5 месяцев, соответственно) о трех пациентах с LCA, включенных в испытания доставки рекомбинантного AAV гена RPE65 человека в субретинальное пространство. В обоих исследованиях пациенты имели тяжелую потерю зрения, подтвержденную тестированием остроты зрения и ERG. Оба исследования показали некоторое улучшение навигационных тестов по крайней мере у одного пациента.Этот показатель результатов еще предстоит принять в качестве меры функционального улучшения зрения.
Бейнбридж и его коллеги изучали своих пациентов с помощью микропериметрии (которая измеряла чувствительность сетчатки в определенных местах в условиях адаптации к свету) и наблюдали улучшение после генной терапии у одного пациента [11]. Maguire et al. наблюдали улучшение поля зрения с помощью периметрии по Гольдману и снижение нистагма после лечения у всех трех пациентов [14], тогда как Bainbridge et al. отметили только улучшение периметрии, адаптированной к темноте, у одного пациента [11].Bainbridge et al. [11] не показали изменений остроты зрения пациентов, тогда как Maguire et al. [14] зафиксировали повышение остроты зрения у всех трех пациентов в своем исследовании. Эти результаты должны быть воспроизведены с дополнительными субъектами, а функция пациентов должна оцениваться в долгосрочной перспективе. Кроме того, если можно продемонстрировать безопасность, в будущие исследования следует включить пациентов с лучшей зрительной функцией на исходном уровне.
Maguire et al. использовали зрачковый световой рефлекс как объективную меру функции сетчатки и обнаружили улучшение в каждом из обработанных глаз [14].Зрачковый световой рефлекс — это согласованная реакция; световой стимул к любому глазу обычно вызывает сужение обоих зрачков. По сути, это мера количества входящего сигнала от фоторецепторов, интернейронов и ганглиозных клеток, передаваемого по афферентной дуге в мозг, при этом выходной сигнал вызывает двустороннее сужение зрачка. Зрачковый ответ у пациентов с LCA значительно снижен, что согласуется со снижением входа фоторецепторов в афферентную дугу рефлекса [14, 18–20].В отчете о 12 пациентах (в возрасте 8–44 лет), перенесших OGT по поводу LCA, у всех наблюдалось улучшение зрачкового ответа, с наибольшим эффектом у детей [21].
Оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяет неинвазивным способом измерить толщину слоя фоторецепторов в центральной части сетчатки у пациентов с LCA [22]. Топография фоторецепторного слоя, основанная на сканировании OCT, с наложенными ориентирами сетчатки, должна быть доступна хирургу сетчатки для проведения субретинальной инъекции векторов гена AAV.Ответ на лечение также можно измерить с помощью ОКТ. Было показано, что потеря фоторецепторов в ямке и экстрафовеальной сетчатке заметна даже у самого молодого пациента с LCA. Поскольку тяжесть заболевания при LCA имеет широкий спектр, подробные изображения сетчатки и картирование с помощью OCT должны проводиться у всех кандидатов для LCA -RPE 65 клинических испытаний , независимо от возраста [23].
Ответы на ЭРГ были крайне низкими или неопределяемыми у пациентов в обоих исследованиях в начале исследования и оставались неизменными после лечения.Вопрос о том, являются ли улучшения функции сетчатки воспроизводимыми и стойкими у субъектов, остается вопросом, наряду с тем, задерживается или предотвращается дегенерация сетчатки. Системные или глазные осложнения еще могут возникнуть, поскольку дополнительных пациентов лечат более высокими дозами вектора и наблюдают в течение более длительных периодов.
Также рассматриваются альтернативы OGT для лечения LCA; например, пероральное введение ретиноида QLT091001 (NCT00765427, NCT01014052, см .: http: // www.Clinicaltrials.gov/). Предварительные результаты, представленные на заседании Ассоциации исследований зрения в офтальмологии в мае 2010 года, предполагают улучшение функции у трех пациентов с LCA с мутациями RPE65 и LRAT .
Для аутосомно-доминантного РП, вызванного мутациями с усилением функции, эффективная терапия должна либо предотвращать образование мутантного белка, либо противодействовать его экспрессии. Рибозимы катализируют ферментативные реакции, расщепляющие РНК [24, 25].Следовательно, теоретически было бы возможно использовать рибозимы для лечения аутосомно-доминантного RP путем блокирования продукта гена от мутантного аллеля, тем самым останавливая или замедляя прогрессирование заболевания. В 1998 году Drenser et al. [26] показали, что
Ангиопатия сетчатки: основные виды и признаки
Гипертоническая ангиопатия сетчатки
Гипертония — заболевание, характеризующееся периодическим или постоянным повышением артериального давления. Одна из основных причин заболевания — сужение мелких сосудов и капилляров во всей сосудистой системе, что приводит к затруднению оттока крови.И поэтому кровь начинает давить на стенки сосудов, что приводит к повышению артериального давления, поскольку сердце прилагает больше усилий, чтобы протолкнуть кровь по сосудистому руслу.
Гипертония вызывает различные осложнения в организме человека, например, болезни сердца, мозга, почек и так далее. Не исключение и сосудистые заболевания глаз, а именно сетчатки глаза, одной из которых является и ангиопия.
При этом заболевании вены начинают ветвиться и расширяться, часто возникают точечные кровоизлияния, направленные в глазное яблоко.Также может быть помутнение глазных яблок одного или обоих глаз.
Если предпринять действия, направленные на лечение основной проблемы и достичь хороших результатов и стабильного состояния, гипертоническая ангиопатия сетчатки пройдет сама собой. Если запустить болезнь, это может привести к серьезным нарушениям зрения и другим проблемам с глазами.
Ангиопатия сетчатки по гипертоническому типу
Для этого вида заболевания характерно ухудшение остроты зрения, выражающееся в помутнении зрения одним или обоими глазами.Также может развиться миопия, которая прогрессирует по мере ухудшения состояния пациента гипертонической болезнью.
Ангиопатия сетчатки по гипертоническому типу возникает как осложнение имеющейся у человека гипертонии. При этом заболевании давление на стенки сосудов возрастает настолько, что приводит к проблемам в различных органах человеческого тела.
Исключения для глаз, которые начинают испытывать затруднения в функционировании, не являются исключением.Особенно это касается сетчатки, в сосудах и тканях которой начинают происходить дегенеративные изменения.
[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]
Гипотоническая ангиопатия сетчатки
Гипотония, то есть сильное снижение артериального давления, наблюдается при заболевании, называемом артериальной гипертензией. При этом давление падает настолько, что этот процесс становится ощутимым для человека и приводит к ухудшению самочувствия.
Существует два типа артериальной гипертензии — острая и хроническая.В остром состоянии можно наблюдать проявления коллапса, при котором резко снижается тонус сосудов. Может возникнуть шок, для которого характерно паралитическое расширение сосудов. Все эти процессы сопровождаются снижением поступления кислорода в мозг, что снижает качество функционирования жизненно важных органов человека. В некоторых случаях возникает гипоксия, которая требует немедленной медицинской помощи. И в этом случае определяющим фактором являются не показатели давления в сосудах, а скорость его снижения.
Гипотоническая ангиопатия сетчатки является следствием артериальной гипертензии и проявляется уменьшением сетчатки сетчатки. В результате кровеносные сосуды начинают переполняться, что снижает скорость его потока. В дальнейшем сосуды начинают образовывать тромбы из-за застоя крови. Для этого процесса характерно ощущение пульсации, которое наблюдается в сосудах глаз.
Ангиопатия сетчатки по гипотоническому типу
Обычно этот вид осложнения исчезает при правильном лечении основного заболевания.Улучшается тонус сосудов всего тела, что сказывается на состоянии сосудов глаза. Кровь начинает двигаться быстрее, перестают образовываться тромбы, что сказывается на улучшении кровоснабжения сетчатки, глазного яблока и так далее.
Ангиопатия сетчатки по гипотоническому типу вызывается основным заболеванием человека — гипотонией. В этом случае наблюдается снижение тонуса сосудов всего тела, а также, в частности, глаза. Поэтому в сосудах начинает застаиваться кровь, что приводит к появлению в этих сосудах тромбов.Тромбоз капилляров и венозных сосудов вызывает различные кровоизлияния в сетчатку и глазное яблоко. Что приводит к ухудшению зрения, а также другим проблемам с глазами.
[20], [21], [22], [23]
Ангиопатия сетчатки по смешанному типу
При этом заболевании начинают появляться патологические изменения сосудов глаза, которые вызваны дисфункцией регуляции их деятельности со стороны вегетативной нервной системы.
Ангиопатия сетчатки по смешанному типу — заболевание глаза, которое вызывается системными заболеваниями общего характера, поражающими сосуды всего организма.В этом случае нарушениям в первую очередь подвергаются капилляры и другие сосуды, находящиеся на глазном дне.
Этот тип нарушения функции сосудов может привести к очень серьезным последствиям для зрения человека, например, к его ухудшению, а также к потере.
Эта форма осложнения встречается у всех возрастных групп пациентов, поскольку системные заболевания характерны для любого возраста. Но наблюдался рост заболеваемости ангиопатией у лиц, перешагнувших 30-летний возрастной предел.
Обычно состояние сосудов сетчатки начинает приходить в норму после лечения основного заболевания. Это касается не только сосудистой системы глаз, но и кровообращения во всем теле. В этом случае лечение должно проводиться комплексно с учетом терапевтического и офтальмологического диагнозов.
[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]
Дистоническая ангиопатия сетчатки
Для данного вида осложнения характерны серьезные нарушения зрения, которые могут проявляться в активном развитии миопии.В некоторых случаях наблюдается даже полная потеря зрения. Проблемы с глазными сосудами и нарушения зрения обычно беспокоят людей после тридцати лет.
Дистоническая ангиопатия сетчатки является осложнением другой патологии, имеющей место в организме человека. В данном случае эта дисфункция затрагивает все сосуды кровеносной системы, сосуды глаза страдают не меньше, а то и больше.
Состояние больного характеризуется такими симптомами, как появление пелены перед глазами, наличие боли или дискомфорта в глазах, появление вспышек света в глазах, снижение остроты зрения, появление возникающих локальных кровоизлияний. в глазном яблоке.
При наблюдении таких симптомов человек обязательно должен проконсультироваться с офтальмологом, чтобы выяснить причину проблем со зрением, а также подобрать соответствующий пакет терапии.
[34], [35], [36], [37]
Диабетическая ангиопатия сетчатки
Сахарный диабет — это группа заболеваний, вызываемых нарушениями в эндокринной системе. Наблюдается дефицит гормона инсулина, который играет важную роль в регулировании обменных процессов в организме, например, в обмене глюкозы и так далее.Но не единственная дисфункция, вызванная этим заболеванием. Нарушается не только обмен глюкозы, но страдают все виды обменных процессов — жировые, белковые, углеводные, минеральные и водно-солевые.
Диабетическая ангиопатия сетчатки возникает как осложнение на фоне сахарного диабета. Кровеносные сосуды страдают от запущенности болезни и ее воздействия на все ткани организма. Страдают не только мелкие капилляры, расположенные в глазах, но и более крупные сосуды по всему телу человека.Как следствие, все сосуды сужаются, и кровь начинает течь намного медленнее. В результате сосуды закупориваются, что приводит к проблемам в тканях, которые они должны снабжать питательными веществами и кислородом. Все это вызывает нарушения обмена веществ в глазах, а именно в сетчатке, которая наиболее чувствительна к дисфункции сосудов. В этой ситуации возможны нарушения зрения, появление близорукости и даже слепоты.
[38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]
Фон ангиопатия сетчатки
Причинами, вызвавшими дистрофические изменения сетчатки глаза, являются следующие проблемы: отравление организма, наличие артериальной гипертензии, появление аутоиммунного васкулита, генетически обусловленные проблемы со стенками сосудов, травмы глаз и шейного отдела позвоночника, различная кровь заболевания, наличие сахарного диабета, постоянные условия работы с повышенным зрительным напряжением, высокий показатель внутричерепного давления.
Фоновая ангиопатия сетчатки получила свое название из-за того, что возникает на фоне появления различных заболеваний. В этом случае происходят изменения, касающиеся стенок сосудов, которые влияют на их нормальное функционирование. Происходит нарушение кровообращения в глазах, которое переходит в хроническую дисфункцию. Подобные изменения сосудов становятся причиной стойких нарушений зрения, которые во многих случаях необратимы. Некоторые пациенты испытывают полную потерю зрения.
[45], [46], [47], [48], [49], [50]
Венозная ангиопатия сетчатки
Кровь начинает течь медленнее, а иногда застаивается, что приводит к закупорке сосудов, появлению тромбов и появлению кровоизлияний в глазное яблоко. Вены также начинают менять форму, расширяться и клубиться по всей длине. В дальнейшем в сетчатке начинают происходить изменения структуры тканей.
Венозная ангиопатия сетчатки — осложнение системного заболевания организма, которое проявляется нарушением венозного кровотока.
При таких проблемах с венами глаза у пациента могут быть различные нарушения зрения. Например, помутнение глаз, слабая или постоянно прогрессирующая миопия. Для устранения проблем с венами глаза необходимо заниматься терапией основного заболевания в сочетании с лечением самих сосудистых нарушений.
Симптомы этого вида ангиопатии наблюдаются при гипертонической болезни, вызвавшей аналогичное осложнение в сосудах глаз.
Травматическая ангиопатия сетчатки
Любая травма, даже незначительная на первый взгляд, может привести к серьезным осложнениям и проблемам со здоровьем. Например, травмы шейного отдела позвоночника, травмы головного мозга, резкое сдавливание в груди часто приводят к осложнениям на глазу.
Травматическая ангиопатия сетчатки характеризуется сужением сосудов глаза из-за сдавления сосудов шейного отдела. Также последствия травм — повышение внутричерепного давления, которое может стать постоянным и повлиять на тонус сосудов сетчатки.Впоследствии у пациента появляется нарушение зрения, которое выражается в его постоянном и неуклонном ухудшении, называемое прогрессирующей миопией.
Механизм этого осложнения следующий: внезапное и внезапное сдавливание сосудов тела приводит к спазму артериол, что вызывает гипоксию сетчатки глаза, во время которой выходит транссудат. Через некоторое время после получения травмы в сетчатке появляются органические изменения, сопровождающие частые кровоизлияния.
При этом заболевании часто бывают поражения не только сетчатки, но и атрофические изменения зрительного нерва.
Ушибы вызывают изменения в глазах, которые называют берлинским помутнением сетчатки. В этом случае возникают отеки, поражающие глубокие слои сетчатки. Также есть признаки субхориоидального кровоизлияния, при котором выделяется транссудат.
Подводя итог, можно сказать, что при травматической форме ангиопатии возникает тряска сетчатки. Это привело к повреждению зрительного нерва, а именно его тонкой решетчатой пластинки.Повреждение пластины происходит из-за того, что резкие удары провоцируют ее отодвигание назад, что вызывает кровоизлияния в сетчатку и появление отека в диске зрительного нерва.
Границы | Микроглия при дегенерации сетчатки
Введение
Сетчатка является частью центральной нервной системы с более чем 60 различными типами клеток сетчатки, организацией высокого уровня и эволюционно законсервированной структурой (1, 2). Сетчатка млекопитающих содержит три различных типа глиальных клеток; Клетки Мюллера, астроциты и микроглия (3, 4).Клетки Мюллера — это специализированные радиальные клетки, которые охватывают все слои сетчатки и составляют около 90% популяции глии сетчатки (3, 5). Они поддерживают функционирование и метаболизм нейронов сетчатки, высвобождая трофические факторы, рециркулируя глутамат нейротрансмиттера и контролируя гомеостаз внеклеточных ионов (6). Астроциты сетчатки выполняют те же функции, что и клетки Мюллера, от нейротрофической, метаболической и механической поддержки нейронов до поддержания гемато-ретинального барьера (3, 7).Однако астроциты сетчатки почти полностью ограничены слоем нервных волокон и, в меньшей степени, слоем ганглиозных клеток (7, 8). Микроглия, третий тип глиальных клеток, представляет собой резидентные тканевые макрофаги и играет важную роль в гомеостазе сетчатки, восстановлении после травм и прогрессировании заболевания (9, 10).
Еще в 1897 году испанский нейробиолог Рамон-и-Кахаль начал понимать, что в мозгу больше типов клеток, чем просто нейроны и астроциты (11, 12).Следуя этой гипотезе, он разработал метод окрашивания сублиматным хлоридом золота, который пометил астроциты и другие клетки, которые он назвал «третьим элементом» (12, 13). Дель Рио-Хортега, другой испанский нейробиолог, позже разделил клетки в «третьем элементе», став первым ученым, описавшим микроглию как отдельную клеточную единицу (12, 14). Он описал их разветвленную морфологию в нормальном мозге с помощью изящных рисунков и представил доказательства их морфологических преобразований при тканевой патологии головного мозга (12, 14).Эти потрясающие открытия выдержали испытание временем и остаются актуальными сегодня.
В нормальной сетчатке клетки микроглии расположены в плексиформных слоях, где они демонстрируют сложные разветвленные процессы, ответственные за иммунный надзор за сетчаткой (4). Вредные поражения сетчатки, такие как окислительный стресс, гипоксия или унаследованные мутации, вызывают реактивность микроглии, проявляющуюся в амебоидной морфологии, повышенной пролиферации и миграции к местам повреждения (10, 15).В то время как этот первоначальный «конструктивный» воспалительный ответ может быстро усилить восстановление тканей и вернуться к гомеостазу, устойчивые воспалительные реакции микроглии могут спровоцировать серьезные изменения целостности сетчатки и усугубить гибель нейронов (16). Таким образом, этот обзор предлагает всесторонний обзор двойной роли микроглии в сетчатке, исследуя их вклад в различные нейродегенеративные нарушения сетчатки, а также в старение и паравоспаление. Кроме того, мы обсуждаем недавние стратегии, которые, как было показано, подавляют воспалительные реакции микроглии в сетчатке и предотвращают гибель нейрональных клеток.
Происхождение и поддержание микроглии в сетчатке
Ранее попытки найти ответы на неопределенности, существующие в отношении происхождения и поддержания микроглии сетчатки, были предприняты путем трансплантации клеток, полученных из костного мозга (КМ), от трансгенных мышей с eGFP облученным нормальным взрослым мышам (17). Уже через 8 недель после трансплантации было обнаружено, что плоские формы сетчатки мышей-реципиентов содержат клетки eGFP + , полученные из BM, а к 6 месяцу все миелоидные клетки сетчатки были eGFP + (17).Используя мышей CX3CR1-GFP / + в качестве доноров костного мозга, где экспрессия GFP ограничена клетками моноцитарного происхождения, в отдельном исследовании наблюдали рекрутирование полученных из моноцитов клеток в ткань сетчатки через 4 недели после трансплантации (18). Следует отметить, что оба исследования показали, что в условиях устойчивого состояния микроглия сетчатки демонстрирует очень низкие скорости пролиферации (17, 18). Однако в отдельном исследовании, в котором мышей облучали и инъецировали eGFP + BM-клетки до индукции повреждения сетчатки, только небольшое количество донорских клеток наблюдали в неповрежденной нормальной сетчатке до 12 месяцев после трансплантации BM (19).Напротив, после травмы наблюдалось массовое привлечение клеток, происходящих из BM, в сетчатку (19). Авторы частично объясняют низкий набор донорских клеток неповрежденным глазом тем, что глаза и головы мышей экранировались до облучения (19). Они утверждали, что в предыдущих экспериментах облучение могло непреднамеренно повредить фоторецепторы и усилить миграцию клеток, производных от BM, к поврежденной сетчатке (19). Действительно, дополнительные факторы, не упомянутые авторами, такие как большое количество циркулирующих цитокинов, сосудистые изменения ЦНС и временные нарушения гематоэнцефалического барьера, могут затруднить интерпретацию результатов после облучения (20, 21).
Следовательно, для дальнейшего анализа вклада циркулирующих предшественников BM на оборот резидентной микроглии в ЦНС, отдельное исследование использовало эксперименты по парабиозу (22). Парабиоз, хирургическое соединение двух организмов, позволил разделить кровообращение между мышами дикого типа и трансгенными мышами GFP без воздействия на их гематоэнцефалический барьер или гемато-ретинальный барьер (21–23). Полученные результаты показали, что в стационарных условиях микроглия ЦНС представляла собой замкнутую систему со способностью к самообновлению и не пополнялась клетками, происходящими из КМ (22).В самом деле, позже было установлено, что микроглия произошла от примитивных миелоидных предшественников, происходящих из желточного мешка, и что постнатальные гемопоэтические предшественники не вносили значительного вклада в гомеостаз микроглии (24).
Последующее исследование (25) продемонстрировало, что мозг содержит латентные предшественники микроглии нестин + по всей ЦНС (25). Фармакологическое истощение микроглии с использованием селективного ингибитора CSF1R PLX3397 вызвало быструю пролиферацию клеток нестина + по всей ЦНС, которые позже дифференцировались в микроглию и повторно заселили весь мозг в течение 1 недели после прекращения действия ингибитора (25).Интересно, что эта регенерация отражает некоторые аспекты нормального развития, поскольку эмбриональные стволовые клетки нуждаются в стадии нестина + на своем пути к превращению в микроглию (25, 26). Однако последующие исследования по удалению микроглии резко оспаривали наличие нестин + клеток-предшественников микроглии и вместо этого предоставляют доказательства того, что репопуляция микроглии после фармакологического или генетического истощения происходит исключительно из остаточных неистощенных внутренних пулов, которые вызывают массовую пролиферацию и временно экспрессируют нестин (27 –29).Точно так же сетчатка, лишенная микроглии с использованием селективного ингибитора CSF1R PLX5622, не была повторно заселена из предшественников нестина + (30, 31). Напротив, повторно заселенная микроглия сетчатки имеет двойное происхождение вне сетчатки; во-первых, из остаточной микроглии в зрительном нерве, а во-вторых, из макрофагов цилиарного тела / радужки (30). Остаточная микроглия зрительного нерва повторно заселяла сетчатку вдоль оси от центра к периферии, в то время как макрофаги в цилиарном теле / радужной оболочке повторно заселяли сетчатку по периферии и составляли около 15% повторно заселенной микроглии (30).Следует отметить, что эти данные впервые раскрыли радиальные пути миграции микроглии сетчатки и продемонстрировали наличие периферической микроглии, происходящей из макрофагов, которая была значительно менее разветвленной, чем их центральные аналоги (30). В параллельном исследовании было показано, что репопуляция микроглии в сетчатке регулируется посредством перекрестных помех между нейронами и микроглией в форме передачи сигналов CX3CL1-CX3CR1, которая усиливает пролиферацию микроглии и морфологическое созревание (31). Что наиболее важно, последнее исследование продемонстрировало, что репопуляционные клетки полностью восстанавливают функции микроглии в сетчатке, включая иммунный надзор и поддержание синапсов (31).
Микроглия в здоровой сетчатке
Клетки микроглии играют активную роль в поддержании нормальной структуры и функционирования сетчатки. Во время развития сетчатки клетки микроглии в основном ограничены слоем ганглиозных клеток и внутренним плексиформным слоем, где они фагоцитируют клеточные трупы чрезмерно продуцируемых ганглиозных клеток сетчатки (RGC) на ранней стадии развития (32). Более того, на ранних постнатальных стадиях, когда происходит устойчивое ремоделирование синапсов, микроглия участвует в отсечении слабых пресинаптических окончаний RGCs (33).Этот процесс происходит в комплементарном C3-CR3-зависимом механизме, где активированный C3 (iC3b / C3b) селективно маркирует слабые окончания RGC, запуская зависимый от C3 рецептор путь фагоцитоза в микроглии (4, 33). Важно отметить, что зависимый от микроглии апоптоз RGC и устранение дорогостоящих нейронных связей, которые считаются непригодными для правильного функционирования, играют решающую роль в нормальном постнатальном развитии сетчатки и кортикальных зрительных областей (32, 33).
После фазы развития клетки микроглии перемещаются, чтобы занимать внутренний и внешний плексиформные слои, где они принимают покоящийся фенотип, характеризующийся очень маленькими сомами и широко разветвленными филоподиями-подобными отростками (4).Они образуют мозаичную сеть из равномерно распределенных неперекрывающихся клеток, которые обеспечивают иммунологическое наблюдение за всей сетчаткой за счет непрерывного движения своих отростков (4, 34). Также возможно, что динамическая активность филоподиальных структур выполняет служебную функцию, позволяя микроглии устранять накопленные продукты метаболизма и клеточный мусор в микросреде сетчатки (35). Кроме того, обширные отростки способствуют установлению тесных отношений с другими клетками сетчатки, такими как нейроны, способствуя поддержанию их синаптических структур и нейротрансмиссии (3, 36).Действительно, устойчивое истощение микроглии в сетчатке, как было показано, приводит к дегенерации синапсов фоторецепторов с последующим прогрессивным снижением величины электроретинографических ответов на световые стимулы (36).
Перекрестная связь между микроглией и другими клетками сетчатки обеспечивается набором молекул клеточной поверхности на мембране микроглиальной клетки (4, 37). Эти поверхностные белки являются ключевыми регуляторами тканевого гомеостаза, которые ограничивают ненужную активацию микроглии в здоровой сетчатке (9).Взаимодействие CD200-CD200R является важным примером, который индуцирует отрицательный ингибирующий сигнал, чтобы удерживать микроглию от активации повреждения ткани (38, 39). CD200 (ранее известный как OX2) представляет собой широко экспрессируемый мембранный гликопротеин в ганглиозных клетках, фоторецепторах, эндотелии сосудов и пигментном эпителии сетчатки (RPE), тогда как его рецептор, CD200R, преимущественно экспрессируется в микроглии сетчатки (4, 9, 40). Исследования на мышах, лишенных CD200, сообщили об усилении провоспалительных реакций на экспериментальных животных моделях увеоретинита и экссудативной формы возрастной дегенерации желтого пятна (38-40).И наоборот, усиление передачи сигналов CD200R улучшает патологический исход при повреждении зрительного нерва и экспериментальных моделях аутоиммунного увеоретинита на животных, что позволяет предположить, что взаимодействие CD200-CD200R может быть полезным средством терапевтического вмешательства (39, 41).
Сиаловые кислоты, ковалентно связанные с белками и липидами клеточных мембран, также способствуют подавлению врожденной иммунной системы в ЦНС, включая сетчатку (42, 43). Взаимодействие между цепями полисиаловой кислоты (ПСА), присутствующими на гликокаликсе здоровых нейронов, и связывающим сиаловую кислоту иммуноглобулиноподобным рецептором лектина 11 (Siglec11) микроглии ограничивает нежелательную активацию микроглии в головном мозге и сетчатке (42, 44).Тормозящие сигналы передаются через иммунорецепторные ингибирующие мотивы на основе тирозина (ITIM), содержащиеся в цитозольном домене Siglec-11 в микроглии (43). Поэтому, учитывая его иммуномодулирующую способность, в нескольких исследованиях сообщалось о нейропротекторных эффектах, опосредованных Siglec-11-ITIM, которые будут обсуждаться далее в этом обзоре (42, 44, 45).
Еще одним нейроиммунным регулятором является CX3CL1 (фракталкин), конститутивно экспрессируемый хемокин нейронного происхождения, который связывается со своим единственным рецептором CX3CR1, присутствующим в микроглии, и поддерживает их в состоянии покоя (46).Действительно, многочисленные исследования продемонстрировали иммуномодулирующие и нейропротекторные эффекты взаимодействия CX3CL1-CX3CR1 в головном мозге и сетчатке (46, 47). Например, трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, секретирующих CX3CR1 в субретинальное пространство, ингибировала активацию микроглии и экспрессию провоспалительных факторов при индуцированной светом дегенерации сетчатки у крыс (48). Напротив, делеция CX3CR1 на мышиной модели дегенерации сетчатки rd10 усиливала активацию микроглии и инфильтрацию в слои фоторецепторов с одновременным увеличением гибели фоторецепторов (49).Примечательно, что доставка экзогенного CX3CL1 в глаз мыши rd10 значительно замедляет темп гибели фоторецепторов, подчеркивая, что ось передачи сигналов CX3CL1-CX3CR1 является влиятельным регулятором активности микроглии (49).
Микроглия также обменивается функционально значимыми сигналами с клетками Мюллера как в состоянии здоровья, так и в состоянии болезни, и эта двунаправленная связь может действовать как медиатор перекрестных помех между нейронами и микроглией [Рис. 1; (50, 51)]. Действительно, предыдущие исследования продемонстрировали, что определенные нейротрофические факторы микроглии, такие как BDNF и CNTF, обладают нейропротективным действием для фоторецепторных клеток, несмотря на то, что эти клетки не экспрессируют свои рецепторы (52–55).Последующие исследования позже установили, что нейротрофические факторы микроглии взаимодействуют с клетками Мюллера и индуцируют или ингибируют высвобождение вторичных факторов, включая основной фактор роста фибробластов (bFGF), фактор ингибирования лейкемии (LIF) и нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), который может действуют непосредственно на фоторецепторы и опосредуют выживание или апоптоз во время стрессовых состояний сетчатки (56–60). Недавние исследования также выявили дополнительную перекрестную связь между микроглией и клетками Мюллера через ось передачи сигналов транслокаторного белка (TSPO; 18 кДа), где клетки Мюллера высвобождают эндогенный лиганд TSPO, белок ингибитора связывания диазепама (DBI), который связывает микроглиальный TSPO и подавляет активацию микроглии во время патология сетчатки (61).
Рисунок 1 . Схематическое изображение, изображающее перекрестную связь между клетками сетчатки и микроглией. Клетки сетчатки постоянно взаимодействуют с микроглией через различные растворимые факторы и рецепторы, чтобы удерживать микроглию от активации повреждения ткани и поддерживать их в спокойном защитном состоянии. Двунаправленная коммуникация между микроглией и клетками Мюллера может действовать как медиатор перекрестных помех между нейронами и микроглией. Факторы, происходящие из микроглии, могут индуцировать или ингибировать высвобождение вторичных факторов из клеток Мюллера.TGF-β, трансформирующий фактор роста бета; ТСП-1, тромбоспондин-1; СОМ, соматостатин; DBI, ингибитор связывания диазепина; ТТН, триаконтатетранейропептид; BDNF, нейротрофический фактор головного мозга; CTNF, цилиарный нейротрофический фактор; GDNF, нейротрофический фактор, происходящий из линии глиальных клеток; NT-3, нейротрофин-3; NGF, фактор роста нервов; bFGF, основной фактор роста фибробластов; LIF, фактор ингибирования лейкемии.
В результате гетероклеточной передачи сигналов и перекрестных помех в сетчатке клетки микроглии становятся чрезвычайно чувствительными к незначительным изменениям в окружающей их среде, что требует эффективных тормозных механизмов для поддержания их в спокойном нейрозащитном состоянии (4).Клетки RPE в значительной степени поддерживают поддержание иммуносупрессивной внутриглазной среды, секретируя ингибирующие факторы в субретинальное пространство между нейральным интерфейсом сетчатки и RPE (62). Это блокирует нежелательную инфильтрацию клеток микроглии и других мононуклеарных фагоцитов в слои фоторецепторов и субретинальное пространство, в результате чего в здоровой сетчатке эти области лишаются иммунных клеток (10, 63). И наоборот, как при влажных, так и при сухих формах возрастной дегенерации желтого пятна наблюдается накопление мононуклеарных фагоцитов в субретинальном пространстве, где они могут вносить вклад в патогенез заболевания (63).Некоторые из ингибирующих факторов, высвобождаемых клетками RPE в субретинальное пространство, включают трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), тромбоспондин-1 (TSP-1) и соматостатин (SOM) (64–66).
Микроглия в пораженной сетчатке
Устойчивая хроническая провоспалительная среда — важный общий знаменатель дегенеративных заболеваний сетчатки и неврологических расстройств, влияющих на зрение (10). Нейровоспалительные ответы в сетчатке управляются микроглиальными клетками, которые составляют резидентную популяцию иммунных клеток (67).В острых условиях нейровоспаление, опосредованное микроглией, способствует нейропротекторным и регенеративным процессам и способствует быстрому возвращению к гомеостазу тканей (68, 69). Однако в хронических состояниях, когда инсульт сохраняется с течением времени, например, при дегенеративных заболеваниях сетчатки, микроглия становится патологически активированной и высвобождает чрезмерное количество медиаторов воспаления, которые способствуют повреждению тканей и обострению заболевания (16, 68, 70). Следовательно, модуляция реактивности микроглии с годами стала многообещающим терапевтическим подходом для ослабления гибели нейронов и потенциально замедления возникновения и прогрессирования дегенеративных заболеваний сетчатки.Поэтому в следующих разделах будет обсуждаться роль механизмов, связанных с микроглией, в основных дегенеративных заболеваниях сетчатки, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, наследственные ретинопатии, глаукома, диабетическая ретинопатия, а также в старении. Кроме того, будут обсуждены многообещающие схемы, которые продемонстрировали сильные иммуномодулирующие эффекты на животных моделях заболеваний сетчатки и / или в культуре тканей человека, а также в исследованиях пациентов.
Микроглия при возрастной дегенерации желтого пятна
AMD, с глобальной распространенностью около 170 миллионов человек, означает прогрессирующее ухудшение макулы (71).Это нейродегенеративное заболевание с многофакторной этиологией, которое в настоящее время считается основной причиной потери зрения у пожилых людей (72). Ранние клинические признаки заболевания включают проявление друзы между РПЭ и мембраной Бруха и аутофлуоресценцию глазного дна, которая возникает в основном из-за накопления гранул липофусцина в РПЭ (73, 74). К сожалению, 15% пациентов с ранними симптомами ВМД переходят к поздним стадиям болезни, которая прогрессирует в двух основных формах; (I) неоваскулярная или «влажная» AMD, характеризующаяся прорастанием незрелого протекающего хориоидального кровеносного сосуда через RPE в бессосудистую внешнюю сетчатку и (II) географическая атрофия или «сухая» AMD, характеризующаяся ухудшением RPE и связанных с ней поддерживающих функций вокруг макулы с одновременной потерей вышележащих фоторецепторов (75, 76).Несмотря на то, что эффективные методы лечения, включающие ингибирование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), существуют для влажной AMD, нет действительно эффективных форм лечения для сухой формы AMD, которая поражает большинство пациентов (77).
Имеются убедительные доказательства участия воспаления и нарушения регуляции врожденного иммунитета в патогенезе AMD (73, 75, 78). Нарушение регуляции врожденного иммунитета при AMD связано с факторами комплемента, активацией инфламмасом и реактивной микроглией (71).У пациентов с влажной AMD, например, обнаруживаются повышенные уровни фрагментов комплемента C3a и Ba, а также широкий спектр цитокинов в водянистой влаге (73, 79). Точно так же мягкие друзы от доноров AMD содержат биоактивные фрагменты компонентов комплемента C3a и C5a, которые могут индуцировать экспрессию VEGF и предрасполагать пациентов к хориоидальной неоваскуляризации (CNV) (80). Друзы от доноров AMD могут вызывать активацию инфламмасом в миелоидных и мононуклеарных клетках, что позволяет предположить, что макулярные друзы при AMD являются мощным провоспалительным стимулом (81).В самом деле, широко распространенное накопление компонентов друзы, наблюдаемое при AMD, является заметным хемоаттрактантным стимулом для клеток микроглии, что приводит к их перемещению в субретинальное пространство (82–84).
Постоянно увеличенная амебоидная микроглия была обнаружена в непосредственной близости от клеток RPE, покрывающих друзы в срезах сетчатки у пациентов с сухой AMD (70). Во внешней сетчатке реактивная микроглия или производные микроглии факторы могут индуцировать активацию воспаления NLRP3 в клетках RPE с сопутствующей секрецией провоспалительного цитокина IL-1β (85–87).Активация инфламмасомы NLRP3 может впоследствии вызвать дегенерацию RPE через каспазу-1-опосредованный пироптоз, способствуя патологии AMD (88). Примечательно, что срезы тканей глаза человека от доноров с географической атрофией или неоваскулярной ВМД демонстрируют активацию инфламмасомы NLRP3 (88). В конечном итоге дегенерация РПЭ вызывает гибель вторичных фоторецепторных клеток, что приводит к потере зрительной функции (75). Более того, провоспалительная среда, создаваемая накоплением субретинальной микроглии, может напрямую вызывать гибель близлежащих фоторецепторов (89).Мы действительно продемонстрировали на нескольких примерах, что кондиционированная среда из реактивных клеток микроглии человека и мыши запускает опосредованную каспазой смерть фоторецепторных клеток (85, 90). Таким образом, эти данные убедительно свидетельствуют о том, что реактивность микроглии является движущей силой дегенерации фоторецепторов и прогрессирования дегенеративных заболеваний сетчатки.
В самом деле, роль реактивности микроглии в тяжести заболевания была ясно продемонстрирована на нескольких моделях AMD на мышах. Однако важно отметить, что выводы, сделанные на основе этих исследований, носят ограниченный характер, поскольку у грызунов отсутствует анатомическая макула.Тем не менее, эти модели эффективно имитируют различные особенности патологии человека, включая накопление иммунных клеток, таких как макрофаги или микроглия, в субретинальном пространстве, дегенерацию фоторецепторов, хориоидальную неоваскуляризацию, друзовоподобные поражения глазного дна и дегенерацию РПЭ (91). Поэтому мы обсудим здесь некоторые из этих моделей, чтобы подчеркнуть решающую роль, которую микроглия играет в патогенезе AMD. Однако для более подробного обсуждения моделей AMD на животных читатель может обратиться к другим статьям (91–93).
Яркий белый свет, например, можно использовать для имитации гибели фоторецепторных клеток и дегенерации сетчатки, наблюдаемых у пациентов с AMD (94). Интенсивный свет вызывает обесцвечивание родопсина и чрезмерную передачу сигналов фототрансдукции, что приводит к апоптозу фоторецепторов AP-1-зависимым образом (94, 95). За этим следует надежная миграция микроглии к внешней сетчатке, что делает модель светового повреждения полезной для изучения физиологических, а также патологических последствий накопления реактивной микроглии в субретинальном пространстве, как это наблюдается у пациентов с AMD (70).Следует отметить, что состояния активации микроглии и морфологические изменения являются ранними событиями, которые предшествуют рекрутированию на внешнюю сетчатку после повреждения, вызванного светом (96). Это привлечение микроглии к внешней сетчатке после светового повреждения частично опосредуется хемокинами (мотив CC), лигандом 2 (Ccl2) (97) и (мотив C-X3-C) лигандом 1 (Cx3cl1 / фракталкин) (98) и рецептором анафилатоксина комплемента C5aR (99). Попадая в субретинальное пространство, микроглия и другие мононуклеарные фагоциты усиливают свою фагоцитарную способность и продуцируют высокие уровни провоспалительных факторов, включая IL-1β, TNF-α, IL-6, CCL2 и iNOS (100).Явным следствием этого массивного рекрутирования амебоидной микроглии в субретинальное пространство является сильное истончение внешнего ядерного слоя в результате дегенерации фоторецепторов через провоспалительные механизмы и механизмы фагоцитоза (16, 61, 89).
Другая полезная модель сухой AMD создается путем иммунизации мышей белками, аддуктированными карбоксиэтилпирролом (CEP) (101). CEP является продуктом окисления докозагексаеновой кислоты (DHA) и присутствует в глазах пациентов с AMD и в их сыворотке в более высоких концентрациях, чем в контрольной группе людей соответствующего возраста без AMD (91, 101).Эта модель имитирует многие аспекты патологии сухой ВМД, наблюдаемой у людей, включая присутствие друзовоподобных отложений суб-РПЭ, дегенерацию РПЭ и инфильтрацию фагкойтов вокруг гипертрофированных фоторецепторов и дегенерирующие РПЭ (102). Однако в этой модели атрофия РПЭ более выражена в регионах, лишенных иммунных клеток в непосредственной близости от них, что позволяет предположить, что субретинальные мононуклеарные фагоциты не участвуют в инициировании патологии РПЭ, а скорее могут оказывать положительное воздействие, удаляя дебрис, высвобождаемый из апоптотических трупов клеток РПЭ ( 102).Действительно, некоторые из инфильтрирующих макрофагов, обнаруженных в субретинальном пространстве, содержали пигмент меланин, что подтверждает поглощение РПЭ (102). Таким образом, эта модель может быть полезна для понимания того, какие процессы или факторы склоняют чашу весов к нейротоксическим повреждениям фагоцитов в субретинальной микроглии.
Для изучения иммунных ответов микроглии при влажной ВМД используется модель фотокоагуляции мембраны Бруха, индуцированная лазером (71). Вкратце, лазерная фотокоагуляция приводит к разрыву мембраны Бруха, что приводит к врастанию i
Frontiers | Гомеостатическая пластичность, опосредованная соединением щелевого соединения стержень-конус у крыс с дегенеративно-дистрофической дистрофией сетчатки
Баоке Хоу 1,2 † , Ян Фу 1,3 † , Чуаньхуан Вэн 1,3 , Вэйпин Лю 1,3 , Цунцзянь Чжао 1,3 * и Чжэн Цинь Инь 1,3 *- 1 Юго-западная больница / Юго-западная глазная больница, Третий военно-медицинский университет, Чунцин, Китай
- 2 Отделение офтальмологии, Главный госпиталь Китайской НОАК, Пекин, Китай
- 3 Ключевая лаборатория визуальных повреждений и регенерации и восстановления Чунцина, Чунцин, Китай
Щелевые соединения стержень-колбочка открываются ночью, позволяя сигналам стержня проходить к колбочкам и активировать путь колбочек-биполярный.Это увеличивает способность обнаруживать большие тусклые объекты ночью. Этот электрический синаптический переключатель управляется циркадными часами и представляет собой новую форму гомеостатической пластичности, которая регулирует возбудимость сетчатки в соответствии с сетевой активностью. Мы использовали метку метки и регистрацию ЭРГ в сетчатке контрольных и дегенеративно-дистрофических крыс сетчатки глаза RCS. Мы обнаружили, что у контрольных животных соединение щелевых соединений палочки и колбочек регулировалось циркадными часами посредством модуляции фосфорилирования мелатонинового синтетического фермента арилалкиламин N-ацетилтрансферазы (AANAT).Однако у крыс с дистрофическим RCS AANAT постоянно фосфорилировался, в результате чего щелевые соединения палочка-колбочка оставались открытыми. Дальнейший анализ соотношения b / a-волн показал, что у крыс с дистрофическим RCS была более сильная синаптическая сила между фоторецепторами и биполярными клетками, возможно, потому, что щелевые соединения палочка-колбочка оставались открытыми. И это несмотря на то, что наблюдалось уменьшение амплитуды как a-, так и b-волн в результате прогрессирующей потери стержней на ранних стадиях дегенерации. Эти результаты предполагают, что электрическая синаптическая сила увеличивается в течение дня, чтобы позволить сигналам колбочек проходить к оставшимся стержням и распространяться на биполярные клетки стержней, тем самым частично компенсируя слабый зрительный сигнал, вызванный потерей стержней.
Введение
Циркадные часы сетчатки определяют степень и силу сцепления щелевых соединений палочки и колбочки в сетчатке позвоночных животных, включая макак, мышей, золотых рыбок и рыбок данио (Ribelayga et al., 2002; Völgyi et al., 2013; Li et al. ., 2014). Этот функциональный переключатель позволяет колбочкам получать очень тусклые световые сигналы от стержней ночью, но не днем (Ribelayga et al., 2008). Процесс увеличения зазоров между стержнем и конусом может дать позвоночным возможность обнаруживать большие тусклые объекты.Механизм, лежащий в основе регуляции синапсов палочки-конус, напоминает гомеостатическую пластичность, но включает электрические синапсы и эффекты, регулируемые циркадными часами, на компенсаторную форму стержней (Curti and O’Brien, 2016).
Крысы из Королевского колледжа хирургов (RCS) являются хорошей животной моделью для изучения раннего начала дегенеративных заболеваний сетчатки (Sauvé et al., 2001). У этой крысы значительная потеря палочковых фоторецепторов происходит за несколько месяцев до потери колбочек, и комбинация этих событий приводит к возможной слепоте (Girman et al., 2005). Дегенерация сетчатки начинается в этой животной модели во время позднего функционального созревания синапсов сетчатки (Van Den Berghe et al., 2004). Синаптические связи и синаптическая сила между фоторецепторами и биполярными клетками все еще улучшаются во время позднего созревания, после того, как глаза открылись. У мышей RCS неправильное функционирование RPE приводит к гибели стержневых клеток (D’Orazi et al.