Гиперкальциемия лечение: Nie znaleziono strony — Внутренняя Mедицина

Гиперкальциемия (гипокальциемия) — ПроМедицина Уфа

«Лишний» кальций, как и его недостача, не несет пользу для организма, вызывая патологии внутренних органов. Кальций относится к важнейшим «строительным» элементам, благодаря которому регулируются различные процессы в организме. Основная доля участвует в развитие скелета, в росте зубов, ногтей, волос.

Гиперкальциемия — повышенное содержание кальция может вызвать сбой в работе желудка, почек (снижение клубочковой фильтрации), сердечной мышце, нервной системе.

Гипокальциемия – пониженное содержание свободного кальция в крови может быть вызвана эндокринными заболеваниями, среди которых гипопаратиреоз (псевдогипопаратиреоз), тиреотоксикоз, феохромоцитома и паратирокрининовая недостаточность. Негативное влияние оказывают метастазы при новообразованиях, болезни почек, поджелудочной железы, сепсис.

Важно определить причины как избытка, так и нехватки элемента.

Причины

Основными причинами гиперкальциемии являются избыток паратгормона в организме (гиперпаратиреоз), онкология и длительное употребление препаратов кальция.

Гипокальциемия практически всегда развивается на фоне недостаточности паратгормона, за выработку которого отвечает верхняя и нижняя паращитовидная железа. Взаимодействуя с гормоном кальцитонином (щитовидка), регулируется обмен фосфора и кальция в организме.

Избыток кальция в равной степени, как и недостача, развиваются при отклонениях в работе органов и систем.

Симптомы

Первые признаки гиперкальциемии могут быть незаметными, и только случайный анализ крови укажет на проблемы. Появление явных симптомов повышения кальция в крови зависит от длительности такого состояния, скорости развития, тяжести основного заболевания.

Эти симптомы проявляются со стороны основных систем организма: нервной, мышечной, пищеварительной, мочевыделительной, сердечно-сосудистой, болезней глаз и кожи. У больного ухудшается память, появляется заторможенность, сонливость, депрессивные состояния, слабость и боль в мышцах, синдром беспокойных ног по ночам, снижение аппетита, запоры, тошнота, рвотный рефлекс и отрыжка.

Возможно снижение веса на фоне панкреатита, желчнокаменной болезни, язвы желудка с повышенной кислотностью. Развивается артрит и артроз, подагра.

Гипокальциемия часто сочетается и с недостатком калия, что приводит к избыточной возбудимости нейронов. Как следствие, возникают судороги мышц (плеч, кистей, гортани, мимических мышц). Нарушается и кожная чувствительность, возникают ощущения жжения или онемения. Развивается геморрагический синдром, который проявляется повышенной кровоточивостью. Свертываемость крови снижается. Возникают дистрофические изменения в тканях, дефекты зубов, ломкость ногтей, тусклость волос, сухость кожи, нередко нарушается сердечный ритм, развивается катаракта.

Диагностика

При обнаружении симптомов гипокальциемии необходимо обратиться к эндокринологу. Для постановки диагноза, как правило, назначаются: общий анализ крови и мочи, электрокардиография, денситометрия (анализ плотности костной ткани), МРТ внутренних органов.

При гиперкальциемии также выполняются анализы крови и мочи. Кроме того, при рентгенографии грудной клетки, черепа и конечностей можно обнаружить костные повреждения.

Лечение

Начальную стадиюгиперкальциемии, причиной которой является неумеренное употребление продуктов и лекарственных препаратов, содержащих кальций, то проблему незначительного увеличения количества кальция в организме человека помогут решить:изменение рациона питания в сторону снижения количества продуктов, содержащих большое количества кальция. Корректировка доз, замена или отказ от лекарственных препаратов, содержащих кальций. При здоровых почках достаточное употребление воды, лучше дистиллированной (не больше 2-х месяцев).

Если же гиперкальциемия развилась на фоне тяжелых заболеваний, то лечение направлено на основное заболевание и очищение организма от излишнего кальция. При нормальной работе почек, обычно кальций вымывают с помощью мочегонных средств и внутривенно вводимогофизраствора. При тяжелых состояниях проводят гемодиализ (очищение крови от продуктов распада). Если процесс усиленного вывода кальция из костей не удается остановить, то применяют гормональные препараты.

Основная задача при гипокальциемии – восполнить дефицит кальция в организме. Кроме того, лечения направляется и на устранение причины заболевания. Так, при гипопаратиреозе (недостатке паратиреоидного гормона) назначают гормональную терапию. Хроническая форма гипокальциемии лечится регулярным приемом кальция в таблетках и витамина D. Кроме того, принимаются меры для нормализации уровня магния, калия и белка в крови.

Лечение бисфосфонатами гиперкальциемии при раке молочной железы

Паранеопластическая гиперкальциемия – не такое уж редкое явление, частота ее при некоторых заболеваниях достигает 10-15%. Обычно она выявляется на поздней стадии опухоли, но иногда бывает первым симптомом заболевания. Это касается, как правило, гуморальной гиперкальциемии – одного из вариантов опухолевой, развивающейся вследствие секреции опухолью веществ – ПТГ-подобных пептидов, стимулирующих костную резорбцию. В качестве примера можно привести гуморальную гиперкальциемию при плоскоклеточном раке легкого или гипернефроме, когда для развития патологического состояния наличие метастазов в кости совсем не обязательно. Выделяемые опухолью вещества меняют метаболизм костной ткани, усиливая активность остебластов и остеокластов. Второй вариант паранеопластической гиперкальциемии – остеолитическая, возникающая вследствие разрушения опухолью костной ткани. При раке молочной железы гиперкальциемия имеет признаки обоих вариантов. Превалирует вариант остеолитической гиперкальциемии, когда опухолевые клетки не только сами разрушают кость, но и выделяют цитокины, простагландины группы Е, активирующие остеокласты и стимулирующие резорбцию кости вблизи метастазов. Клетки рака молочной железы также секретируют паратгормонподобные пептиды, что является признаком гуморальной гиперкальциемии.

Особая форма гиперкальцемии, так называемая «tumor flare hypercalcemia», возникает у 5-6% больных раком молочной железы в первые 6 недель приема тамоксифена или прогестинов.

Такую индуцированную лекарством гиперкальциемию весьма успешно лечат бисфосфонатами без отмены эндокринных препаратов [44].

Гиперкальциемия может быть связана с передозировкой препаратов витамина D. Дефицит витамина D возникает при нарушении его всасывания при ряде неопухолевых заболеваний, недостаточной инсоляции с октября по март. Не секрет, что под действием рекламы многие больные раком молочной железы принимают препараты витамина D без каких-либо оснований. Такую гиперкальциемию лечат отменой препарата, бисфосфонаты здесь неуместны.

Симптомы гиперкальциемии появляются при кальции выше 3 ммоль/л, но это совсем не обязательно – между степенью гиперкальциемии и клиническими проявлениями нет четкой зависимости. Иногда высокий кальций крови бывает случайной находкой. Паранеопластическая гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, депрессией, спутанностью сознания, отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, обратимым нарушением функции почечных канальцев, аритмией.

Поэтому при подозрении на гиперкальциемию необходимо сразу же сделать анализ крови на кальций. Отсрочив это исследование и отправив пациентку домой на 1-2 суток, вы рискуете потерять ее. Тяжелая гиперкальциемия с уровнем кальция свыше 3,7 ммоль/л опасна развитием комы и остановкой сердца. Под маской удовлетворительного самочувствия при симптомах минимальной выраженности может скрываться отнюдь нелегкая гипекальциемия.

К большому сожалению, зная о клинических проявлениях гиперкальциемии и градации тяжести по содержанию кальция крови, мы забываем о том, что при патологических состояниях не следует брать за основу уровень общего кальция крови, состоящий из трех фракций: 40% его связано с белками, 10% – сверхионизированные ионы и половина – ионизированный. В организме здорового человека содержится 1-2 кг кальция, из них 98% – в составе костной ткани. Лишь 0,5% общего кальция кости свободно обменивается с кальцием внеклеточной жидкости. Постоянное изменение кальция связано с PH плазмы и состоянием кишечника и почек, контролируется минимум тремя гормонами.

Только ионизированный кальций является величиной постоянной и меняется при болезнях костной ткани [4].

Норма сывороточного (общего) кальция 8,5-10,3 мг% или 4,2-5,2 мэкв/л или 2,2-2,6 ммоль/л; ионизированного – 4,2-5,2 мг% или 2,1-2,б мэкв/л или в среднем 1,2 ммоль/л; в системе СИ: общий 2,1-2,2 ммоль/л, ионизированный 1,05-1,3 ммоль/л [1]. При невозможности прямого измерения соотношение ионизированного и связанного кальция можно оценить по формуле [40]:

Связанный с белком кальций (%) = 0,8×Альбумин (г/л) + 0,2×Глобулин (г/л) + 3

В своем уже ставшим классическим постоянно обновляемом труде «Bisphosphonates in Bone Disease» Herbert Fleisch, проанализировав огромное количество литературы, делает вывод, что для лечения острой гиперкальцемии сложно отдать предпочтение какому-либо препарату – клодронату, памидронату или ибандронату, а при хронической гипер-кальцемии клодронат оральный и внутривенный памидронат одинаково эффективны [14].

Всем известна таблица антирезорбционной активности бисфосфонатов, показывающая возрастание последней с этидроната (-1x) до золедроната (>10000x), где различия между клодронатом, памидронатом и ибандронатом составляют соотношение –10x, -100x, >1000-<10000x. Но это исследование проведено на крысах [8]. В отличие от крыс, сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже, что неудивительно хотя бы потому, что жизненный цикл крысы 2-2,5 года, поэтому процессы в ее организме идут значительно быстрее, с иной потенцией и иначе, чем у человека.

Еще в 1994 г. Green J.R с соавторами показали, что активность незначительно различалась между клодронатом и паминдронатом, значительно повышалась in vitro на клетках мышей, in vivo на крысах эти различия усугублялись [15]. Проспективное исследование, проведенное с включением 8905 здоровых женщин с различной минеральной плотностью кости, показало, что вероятность развития метастазов в кости выше, чем выше минеральная плотность кости, тогда как при остеопорозе этот показатель ниже [39]. Казалось бы, что лизис кости при остеопорозе должен быть более благоприятен для возникновения на этом фоне метастазов, но получается как раз наоборот. И если у одного биологического типа, при кажущейся сходности механизма патологической резорбции и формирования кости, отмечаются такие различия, то при сравнении терапевтического эффекта лекарственного препарата у различных биологических типов эти различия многократно увеличиваются. Вот почему нельзя считать, что ибандронат у женщин будет эффективнее памидроната в 10-100 раз, а клодроната в 100-1000. В отличие от крыс сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже.

Рандомизированное исследование сравнительной эффективности рекомендованных доз ибандроната и памидроната при гиперкальциемии, проведенное в 19 центрах на 72 больных, стратифицированных по уровню исходного кальция и ежедневным мониторингом, дало следующие результаты. Среднее снижение исходного уровня кальция через 4 дня в группе ибандроната было выше, чем для всей когорты, получившей памидронат. Частота эффекта, продолжительность и время начала снижения кальция были одинаковы для обеих групп. Однако у 11 больных с исходным уровнем кальция 3,4-4,0 ммоль/л среднее снижение в группе ибандроната было выше в два с лишним раза, чем при использовании памидроната. Таким образом, преимущество ибандроната при опухоль-ассоциированной гиперкальциемии выявляется при исходном уровне кальция не ниже 3,5 ммоль/л. Следует отнести к преимуществам и возможность более быстрого введения ибандроната (30-минутная инфузия на 250 мл физиологического раствора), что не увеличивает по сравнению с 2-часовой процент негативных реакций [25].

В архивных данных фирмы Хоффманн-Ля Рош есть подтверждение того, что ибандронат более эффективен при остеолитической гиперкальциемии, чем гуморальной. При дозе препарата 2 мг эффект регистрировался у 63% и 57% соответственно. Ибандронат в дозе 4 мг был результативен у 84% против 68% при гуморальном варианте. При раке молочной железы могут быть оба варианта, но чаще – остеолитический [63].

На протяжении 20 лет роль клодроната для лечения опухоль-ассоциированной гиперкальциемии подробно изучалась. В большинстве работ показана высокая эффективность – до 90% [30]. Возможно использование как 5-дневных инфузий, так и однократное введение 1500 мг препарата [45], но не в тех ситуациях, когда требуется действительно скорая помощь, то есть при тяжелой гиперкальциемии. Найдется очень мало врачей, рискнувших ввести одномоментно пятидневную дозу препарата в 1500 мг, – не из-за боязни токсических реакций, а из-за перспективы последующего разбирательства с администрацией учреждения, приверженной традиционным подходам. Поэтому лучше клодронат применять при легкой или средней степени гиперкальциемии, «мягко» снижая кальций на протяжении 5 суток.

Золедронат, по сравнению с памидронатом, эффективнее нормализовал концентрацию кальция в сыворотке: 32% дня против 18% [22]. Эффект золедроната в два раза продолжительнее. Импонирует и несомненная простота инфузии зометы. Но это не сулит экономии, поскольку стоимость зометы значительно выше аредии.

Думаю, следует согласиться с доктором Fleisch и на практике использовать для лечения гиперкальциемии любой из 4 препаратов. Ограничения на лечение накладываются только спектром токсических реакций, о которых будет сказано ниже.

В амбулаторной практике нечасто регистрируется тяжелая гиперкальциемия, таких больных необходимо госпитализировать из-за возможности развития комы. Ведь лечение гиперкальциемии не может ограничиться только введением бисфосфонатов, необходимо восстановить ОЦК, форсировать диурез и при этом восполнить потери натрия. Легкую гиперкальциемию вполне можно купировать и в амбулаторных условиях, надо только быть уверенным, что это действительно легкая степень.

Мещерякова Н.Г.

Остеопороз и гиперкальциемия. Пути решения проблемы | Аметов А.С., Доскина Е.В.

Остеопороз (ОП) – заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов [1]. Прочность кости является интегративным показателем двух наиболее важных причин – минеральной плотности костной ткани и качества кости (последнюю формируют архитектоника, обменные процессы, накопление повреждений, минерализация и т.д.) [2]. Общеизвестна роль кальция в формировании костной ткани. Однако несмотря на кажущееся взаимное исключение и рассогласованность в ряде случаев (по данным собственных наблюдений, не более 20–38%) наблюдается сочетание ОП и гиперкальциемии.

Гиперкальциемия – метаболическое состояние, характеризующиеся повышением общей концентрации кальция в сыворотке крови выше нормы (табл. 1).
Клинические проявления гиперкальциемии наблюдаются лишь при повышении уровня общего кальция до 12–14 мг/дл.
Алиментарный фактор в формировании патологической гиперкальциемии в настоящее время не актуален. Это обусловлено диетологическими пристрастиями и особенностями.
Суточное потребление кальция можно рассчитать при помощи формулы:
суточная потребность в кальции = кальций молочных продуктов (мг) + 350 мг.

При анкетировании пациентов, больных ОП, было выявлено:
• 45% принимали, по их мнению, достаточное количество кальция с продуктами питания. Однако при анализе пищевых дневников было отмечено, что всего 11% получают дневную норму кальция, 3% получают незна­чительное избыточное количество, а 86% не получают достаточного количества;
• 38% отметили, что «не доедают» продукты, богатые кальцием;
• 27% респондентов затруднились ответить.
Причины гиперкальцемии представлены в таблице 2. Клинические проявления гиперкальциемии отличаются многообразием (табл. 3).
Наиболее частой причиной гиперкальциемии является преобладание резорбции костной ткани над ее образованием, что приводит к развитию вторичного ОП. Таким образом, неоспорима взаимосвязь между ОП и гиперкальциемией.
Лечение гиперкальциемии, также как и ОП, носит патогенетический характер, так, параллельно с симптоматической терапией проводится комплекс диагностических мероприятий, направленных на верификацию причины.
Первичный гиперпаратиреоз является наиболее частой причиной гиперкальциемии. Его частота возрастает через 30 и более лет после радиационного облучения шеи. Она также выше у женщин и в пожилом возрасте. Первичный гиперпаратиреоз существует в несемейной и семейной формах.
Гистологические исследования обнаруживают аденому паращитовидной железы почти у 90% больных, хотя при легкой гиперкальциемии (уровень кальция ниже 12 мг) иногда трудно отличить аденому от нормальной ткани железы. Остальные 10% случаев – это гиперплазия двух или более паращитовидных желез (7%) и рак паращитовидной железы (3%). Таким образом, у данной категории пациентов необходимо проводить хирургическое лечение – экстирпацию паращитовидной железы.
Основными патогенетическими направлениями в коррекции гиперкальциемии (табл. 4), что объединяется с ведением больных ОП, являются препараты:
• влияющие на костную резорбцию;
• подавляющие почечную реабсорбцию кальция;
• комплексного воздействия.
В ряде случаев для терапии гиперкальциемии используется гемодиализ.
В настоящее время бисфосфонаты являются «золотым стандартом», а также наиболее перспективными препаратами не только для лечения, но и для профилактики ОП. В России зарегистрированы препараты следующих групп бисфосфонатов: алендронат, ибандронат, золендроновая кислота, ризиндронат, азотсодержащие препараты [1]. К последней группе относится монокалиевая соль дигидрат 1–гидроксиэтилидендифосфорной кислоты. Ксидифон является синтетическим аналогом неорганического пирофосфата, способным взаимодействовать с кальцием на уровне клетки. Он восстанавливает нормальный минеральный обмен, предот­вращает избыточное выведение кальция из костей и отложение его в виде малорастворимых солей в мягких тканях и суставах. Также снижается количество и активность остеокластов. Важным влиянием препарата является возможность поддержания кальция в растворенном состоянии: это уменьшает возможность образования нерастворимых соединений кальция с оксалатами, мукополисахаридами и фосфатами, что способствует предупреждению рецидивов камнеобразования. Помимо этого, Ксидифон оказывает тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии – лейкопротеинов и фактора активации тромбоцитов, – снижает степень дегрануляции базофилов (явля­ется показателем уровня сенсибилизации), увеличивает содержание Т–супрессоров, снижает уровень иммуно-глобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах, что крайне важно при присоединении инфекции и склонности к камнеобразованию.
С середины 80–х годов ХХ в. проводились клинико–экспериментальные исследования [1,3–6,11–13] эффективности, безопасности и областей применения Ксидифона (табл. 5).
Ряд работ [7–10] продемонстрировали профилактическое воздействие Ксидифона на рецидивы мочекаменной болезни, отмечено местное анальгезирующее действие у больных с дисметаболическй нефропатией, остеохондрозом, прогрессирующим оссифицирующим миозите и невралгии, выведение ряда тяжелых металлов (хрома, висмута, кремния, свинца, бора и др.), уменьшение кристалурии, снижение липидурии и т. д. Таким образом, учитывая широкие терапевтические возможности бисфосфоната – Ксидифона, проведено анкетирование врачей следующих специальностей – эндокринологов, терапевтов, гинекологов, ревматологов и травматологов. Характеристика интервьюируемых представлена в таблице 6.
Всем врачам были заданы вопросы о применении Ксидифона в своей практике, основные результаты анкетирования представлены в таблице 7.
В ряде случаев низкая частота применения бисфосфонатов, по всей видимости, обусловлена особенностями выборки анкетируемого контингента. Однако в ряде случаев, например при лечении атеросклероза, причина кроется в недостаточной информированности врачей. Таким образом, целесообразно более активное использование всех современных препаратов, учитывая их фармакологические возможности.

Литература
1. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации / Под. ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: «ГЭОТАР–Медиа», 2010.
2. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA, 2000 № 287 р. 785–795
3. Вельтищев Ю.Е. Ксидифон – новое средство регуляции кальция в организме при патологии // Деп ВНИИМИ № 72–13–85. 1985. С. 180.
4. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова О.Г., Алексеева Н.В. Способ диагностики гиперпаратиреоза у больных остеопороом и мочекаменной болезнью: Авт. свид. № 1347017.
5. Беляева Е.А. Остеопроз в клинической практике: от современного диагноза к рациональной терапии // Consilium Medicum. Т. 11. 2009. № 2. С. 13–16.
6. Ершова А.К. О применении препарата Ксидифон при нарушениях кальциевого обмена // РМЖ. 2010. №14 (378). С. 884–886.
7. Чалов М.Б., Архипова О.Г., Криницкая Л.В. и др. Антиканцерогенная активность Ксидифона у экспериментальных животных // Новый хелатирующий агент– Ксидифон. М., 1990. С. 70–74.
8. Козлов С.А., Карлов В.А., Селезнев В.И. и др. Применение Ксидифона в комплексной терапии эпилептических припадков // Новый хелатирующий агент – Ксидифон. М., 1990. С. 30–32
9. Дорофеева М.Ю., Юрьева Э.А., Темин П.А. Изучение эффективности ксидифона в лечении резистентных форм эпилепсии // Материалы VIII съезда педиатров России. М., 1998. С. 290–291.
10. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. М., 1990.
11. Родионова С.С., Соловов В.Д., Дорохов В.В., Банаков В.В. Сравнительная оценка минеральной плотности костной ткани у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС методом ультразвуковой денситометрии // Настоящее и будущее костной патологии. М., 1997. С. 116–118.
12. Голованова Н.Ю., Лыскина Г.А., Шарова А.А., Им В.Л. Лечение и профилактика остеопороза у детей с диффузными болезнями соединительной ткани // http://www.mediasphera.aha.ru /mjmp/2000/11/r11–00–20.htm
13. Коренская Е.Г. Эффективность отечественного препарата Ксидифон в лечении остеопороза при системной красной волчанке в зависимости от показателей иммунного статуса: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Волгоград, 2007.

.

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Идиопатическая гиперкальциемия детей грудного возраста. Описание клинических случаев, обзор литературы. | Тихонович

Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия (Idiopathic hypercalcemia infancy, OMIM 1433880, ИИГ) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением инактивации активных метаболитов витамина D в результате инактивирующих мутаций в гене CYP24A1 [1].

По данным S. Skаlova и соавт. [2], распространенность ИИГ составляет 1 на 47 000 новорожденных. Частота встречаемости заболевания в нашей стране до настоящего времени не определена.

Первые случаи гиперкальциемии неясного генеза с гиперкальциурией и снижением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) были описаны у детей раннего возраста в 50-х годах прошлого века в ряде европейских стран, использовавших для профилактики рахита высокие дозы витамина D [3—5].

В 2011 г. K. Schlingman и соавт. [1] впервые показали, что в основе данного состояния лежат инактивирующие мутации в гене CYP24A1, кодирующем 24-гидроксилазу.

Ген CYP24A1 локализован на хромосоме 20q13.2 и состоит из 12 экзонов [6].

24-гидроксилаза (CYP24A1) представляет собой сложный митохондриальный энзим из семейства цитохромов Р450, состоящий из 54 аминокислот и экспрессированный преимущественно в почках, костной ткани и энтероцитах [7]. CYP24A1 осуществляет многоступенчатый гидролиз 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(ОН)2D3] до кальцитроевой кислоты и 26,23-лактонов, а также превращение 25-гидроксивитамина D3 [25(ОН)D3] в неактивный метаболит 24,25-дигидроксивитамин D3 [24,25(ОН)2D3] [8—13] (см. рисунок).

В настоящее время у пациентов с ИИГ описаны делеции, миссенс-, нонсенс-, сплайсинг-мутации, а также инсерции-делеции со сдвигом рамки считывания [1, 2, 14]. Большинство мутаций являются гомо- или компаундгетерозиготными. В 2012 г. P. Tebben и соавт. [14] описали клинические проявления ИИГ у гетерозиготных носителей сплайсинг-мутации, предположив аутосомно-доминантный путь наследования.

Метаболизм витамина D.

1,25(OH)2D3 или 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцийтриол) — наиболее активный метаболит витамина D, образование которого проходит в два этапа. Первый этап гидроксилирования осуществляется в печени в присутствии фермента 25-гидроксилазы (CYP2R1), второй этап — преимущественно в почках под контролем 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Образовавшиеся продукты: 25(ОН)D3 и 1,25(OH)2D3, в процессе многоступенчатого гидроксилирования боковой цепи инактивируются 24-гидроксилазой, с образованием биологически неактивных продуктов (кальцитроевая кислота, 26,23-лактоны).

Впервые в отечественной литературе мы приводим описание группы пациентов (3 детей, 2 взрослых) с выраженной гиперкальциемией в результате гомо- или компаундгетерозиготных мутаций в гене CYP24A1.

Клинический случай 1

Пациент 1. 2 года 9 мес. Ребенок от неродственного брака, 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, вторых срочных нормальных родов.

Масса тела при рождении 2800 г, длина тела 51 см. Родители и старший ребенок в семье здоровы.

С целью профилактики рахита с 2 мес жизни пациент получал холекальциферол (Аквадетрим) в суточной дозе 1000 МЕ; с 2,5 до 6 мес — по 500 МЕ в сутки.

В 6,5 мес при УЗИ, выполненном в связи с инфекцией мочевой системы (ИМС), впервые были выявлены признаки нефрокальциноза.

При лабораторном обследовании отмечалось повышение уровня общего кальция крови до 3,31 ммоль/л (норма 2,0—2,6), ионизированного кальция — до 1,93 ммоль/л (норма 1,03—1,29). Самочувствие ребенка оставалось удовлетворительным. Клинических признаков, характерных для повышения уровня кальция в крови, не отмечалось.

На фоне отмены витамина D в 10 мес сохранялись умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,72 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,59 ммоль/л), гиперкальциурия [соотношение кальций/креатинин — 1,31 (норма 0,1—0,8)], значительное снижение уровня ПТГ (2 пг/мл) при нормальном уровне 25-гидроксивитамина D3.

В 1 год 9 мес ребенок был впервые консультирован в ФГБУ ЭНЦ. Учитывая наличие гиперкальциемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза, вторичного гипопаратиреоза у ребенка раннего возраста, была заподозрена инфантильная гиперкальциемия, связанная с нарушением инактивации витамина D.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация E322K/R396W.

В дальнейшем на фоне ограничения инсоляции, диеты с ограничением кальция и исключения препаратов, содержащих витамин D, было отмечено снижение общего и ионизированного кальция крови до нормальных значений при сохраняющихся гиперкальциурии и вторичном снижении уровня ПТГ. В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Клинический случай 2

Пациент 2. Мальчик, 8 мес. Мать здорова. У отца в анамнезе уролитиаз (не обследован). Брак неродственный.

Ребенок от беременности, протекавшей на фоне резус-конфликта, преждевременных родов на 36 нед путем кесарева сечения. Масса тела при рождении 3780 г, длина тела 50 см.

С целью профилактики рахита с 4 мес был назначен Аквадетрим в суточной дозе 1000 МЕ. С того же времени родители пациента отмечали недостаточную прибавку массы телf с незначительным положительным эффектом на фоне коррекции питания.

С 7 мес доза препарата была увеличена до 3000 МЕ/сут, с 8 мес — снижена до 2000 МЕ/сут. Контроль за уровнем кальция в крови не проводился.

В 8 мес появились жалобы на нарастающую слабость, сонливость, снижение аппетита, запоры, потерю массы тела до 400 г/мес.

При обследовании по месту жительства выявлено значительное повышение уровня общего кальция крови до 3,82—4,14 ммоль/л, 25-гидроксивитамина D3 до 113 нг/мл (30—100), снижение ПТГ до неопределяемых значений. Уровень фосфора в крови не был изменен; ультразвуковые признаки нефрокальциноза не выявлены. На фоне отмены витамина D, пероральной регидратации и инфузионной терапии состояние ребенка улучшилось, однако сохранялось повышение уровня общего кальция крови до 2,62 ммоль/л (2,15—2,55) и снижение ПТГ до 0,52 пмоль/л (1,45—10,41).

Для уточнения диагноза ребенок был направлен в отделение наследственных заболеваний ФГБУ ЭНЦ.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация E143del. Родители и сибсы пациента от проведения генетического обследования отказались.

Клинический случай 3

Пациент 3. Мальчик, 2 года 2 мес. До 4 мес физическое, психомоторное развитие без особенностей. С 4 мес появились жалобы на снижение аппетита, недостаточную прибавку в массе тела (100 г/3 мес), снижение темпов роста. Жалобы совпали с началом приема витамина D (Аквадетрим) в дозе 1500 МЕ с 4 мес, 2500 МЕ — с 5 мес.

С 6 мес появились частые срыгивания, периодически — рвота. С 7 мес — вялость, адинамия, мышечная гипотония, субфебрильная температура.

В 7 мес 20 дней в связи с перечисленными жалобами обследован по месту жительства. Выявлено повышение уровня общего кальция крови до 4,15 ммоль/л, ионизированного кальция до 2,23 ммоль/л при нормальном уровне фосфора в крови (1,27 ммоль/л) и снижении уровня ПТГ до 9,5 пг/мл. В анализах мочи отмечалась абактериальная лейкоцитурия, при УЗИ почек — признаки нефрокальциноза.

Установлен диагноз: гиперкальциемия неясной этиологии. Витамин D отменен, назначена инфузионная терапия, пероральная регидратация, фуросемид, преднизолон. Терапию преднизолоном ребенок получал в течение 3 мес в дозе 10 мг/сут с постепенной отменой препарата при стойкой нормализации уровня кальция в крови.

На фоне терапии достигнута отчетливая положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, аппетита, нормализации массы тела и темпов роста пациента.

Для уточнения диагноза в отделении наследственных эндокринопатий ФБГУ ЭНЦ было проведено исследование гена CYP24A1, выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R396W/L409S.

В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Таблица.

Показатель	Пациент 1	Пациент 2	Пациент 3	Пациент 4	Пациент 5
Возраст	2 года 9 мес	8 мес	2 года 2 мес	32 года	20 лет
Са общий, ммоль/л (2,15—2,55)1	3,31	4,14	4,15	2,9	2,87
Са общий, ммоль/л (2,15—2,55)2	2,53	2,5	2,4	2,79	2,51
Са2+, ммоль/л (1,03—1,29)1	1,93	2,1	2,23	1,46	1,45
Са2+, ммоль/л (1,03—1,29)2	1,27	1,24	1,2	1,34	1,24
Кальций/креатинин в моче (0,1—0,8)1	1,31	1,41	Нет данных	1,9	1,6
Кальций/креатинин, ммоль в моче (0,1—0,8)2	0,9	0,74	Нет данных	0,23	0,3
Паратгормон, пг/мл (15—65)1	2,4	<3,0	9,5	1,6	4,28
Паратгормон, пг/мл (15—65)2	6,12	10,2	16	22,2	14,9
Нефрокальциноз, МКБ	Нефрокальциноз	Нет	Нефрокальциноз	МКБ	МКБ
Дополнительные симптомы	Нет	Нет	Нет	Нет	Алопеция
Мутация	R396W/E322K	E143del/E143del	R396W/L409S	R396W/R396W	R439C/R396W
Терапия	Диета пероральная регидратация	Диета пероральная регидратация, инфузионная терапия	Диета пероральная, регидратация, инфузионная терапия, диуретики, глюкокортикоиды	Диета пероральная, регидратация	Диета пероральная, регидратация

Примечание. 1 — в дебюте заболевания, 2 — на фоне диеты и отмены витамина D.

Клинический случай 4

Пациент К., 32 года. Ранний анамнез неизвестен. В возрасте 21 года по месту жительства был установлен диагноз мочекаменной болезни (МКБ). Уровень кальция в крови не определялся. В 27 лет при плановом обследовании по поводу МКБ впервые была выявлена гиперкальциурия, повышение общего и ионизированного кальция крови до 2,9 ммоль/л и 1,46 ммоль/л соответственно, снижение уровня ПТГ до 1,6 пг/мл (норма 15—65). С 28 лет пациент наблюдается в ФГБУ ЭНЦ. На фоне приема жидкости до 2—2,5 л в сутки и ограничения продуктов, содержащих кальций и витамин D, в настоящее время сохраняется умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,79 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,34 ммоль/л) без гиперкальциурии при нормальном уровне ПТГ (22,2 пг/мл).

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация R396W.

Клинический случай 5

Пациент 5, 20 лет, поступил в ФГБУ ЭНЦ впервые с подозрением на аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС1) в связи с наличием алопеции и выраженным снижением уровня ПТГ. C 7 лет пациент наблюдается по поводу субтотальной алопеции, с 13 лет отмечаются умеренная протеинурия, микрогематурия, ультразвуковые признаки нефрокальциноза, в 16 лет установлен диагноз МКБ. В 20 лет при обследовании по месту жительства впервые было выявлено снижение уровня ПТГ до 0,36 пмоль/л (норма 1,45—10,45 пмоль/л).

Родители пациента здоровы, старший брат наблюдается с алопецией и синдромом Дауна.

В ФГБУ ЭНЦ выявлена гиперкальциемия до 2,87 ммоль/л, что исключало наличие первичного гипопаратиреоза. Также отмечались умеренная гиперкальциурия, микроальбуминурия, снижение уровня ПТГ до 4,28 пг/мл (норма 15—65) (см. таблицу).

При УЗИ почек с обеих сторон были обнаружены единичные конкременты до 0,4 см в диаметре, слева в верхнем сегменте конкремент диаметром 1,5 см. Снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника при денситометрии (DEXA) выявлено не было.

Принимая во внимание сочетание гиперкальцие мической гиперкальциурии с вторичным гипопаратиреозом и МКБ, было выдвинуто предположение о наличии ИИГ. При молекулярно-генетическом исследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R439C/R396W. Мутация R439C ранее не была описана.

Пациенту было рекомендовано строгое ограничение продуктов и препаратов, содержащих кальций и витамин D, водный режим до 2 л/сут, ограничение времени пребывания на солнце в летний период, использование кремов с ультрафиолетовым фильтром. Через 1 мес соблюдения рекомендаций достигнута нормокальциемия и нормокальциурия.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов.

Секвенирование по Сэнгеру проводили на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).

Для высокопроизводительного параллельного секвенирования использовалась библиотека ампликонов, полученная в результате мультиплексной ПЦР с использованием панели Custom Ion AmpliSeq («Life Technologies», США), включавшей праймеры для амплификации 22 генов, ассоциированных с нарушениями кальций-фосфорного обмена («Сalcium Disorders»). Секвенирование проводилось на секвенаторе PGM, Ion Torrent («Life Technologies», США).

Найденные миссенс-мутации аннотировались с помощью программы ANNOVAR, которая позволяет сравнивать список однонуклеотидных замен, полученных в результате секвенирования, с рядом специализированных баз данных.

Обсуждение и краткий обзор литературы

Мы описали 5 генетически подтвержденных случаев ИИГ в результате дефекта 24-гидроксилазы. У 3 пациентов диагноз был установлен в раннем возрасте, в 2 случаях — у лиц старше 20 лет.

В результате молекулярно-генетического исследования в гене CYP24A1 были выявлены 4 миссенс-мутации и делеция гена без сдвига рамки считывания.

Функциональная значимость мутаций R396W, E322K, L409S и E143del была доказана [1]. Мутация R439C ранее не была описана, однако известна патогенная мутация R439H, локализованная в том же кодоне [13].

В большинстве случаев первые симптомы заболевания появляются в течение первых 6 мес жизни ребенка на фоне назначения высоких или профилактических доз витамина D3 и включают: отсутствие аппетита, потерю веса, мышечную гипотонию, изменение самочувствия (вялость или возбудимость), рвоту, склонность к запорам, нарушение сердечного ритма. Накопление кальция внутри клеток почечного эпителия, канальцев и в интерстициальной ткани почек приводит к формированию нефрокальциноза и МКБ [15, 16]. В последующем возможно развитие нефросклероза, протеинурии, артериальной гипертонии и хронической почечной недостаточности (ХПН). Персистирующая гиперкальциурия часто приводит к рецидивирующим инфекциям мочевой системы.

Возрастание уровня кальция в крови выше 3,5—4,0 ммоль/л сопровождается развитием гиперкальциемического криза. Характерны анорексия, не укротимая рвота, боли в животе, дегидратация, повышение температуры тела, резкая мышечная гипотония, тяжелые нарушения сердечного ритма, судороги, спутанность сознания вплоть до развития комы.

Лабораторные изменения у пациентов с ИИГ достаточно типичны. К основным диагностическим критериям относятся гиперкальциемия, гиперкальциурия в сочетании вторичным гипопаратиреозом, повышением уровня 1,25(ОН)2D3, снижением уровня 24,25(ОН)2D3 до неопределяемых значений, а также повышением соотношения 25(ОН)D3/24,25(ОН)2D3. Экскреция фосфора с мочой, как правило, не нарушена. При этом E. Meusburger и соавт. [17] в 2013 г. у пациента с гомозиготной мутацией W210R в гене CYP24A1 зарегистрировали умеренную фосфатурию и значительное повышение уровня фактора роста фибробластов 23 (FGF23). По мнению авторов, нарушение реадсорбции фосфора вследствие вторичного гипопаратиреоза, наряду с гиперкальциурией, играет значительную роль в камнеобразовании и может сохраняться даже после нормализации уровня кальция в крови. Генез повышения уровня FGF23 у пациента с ИИГ в настоящее время не ясен.

Среди наших пациентов типичные клинические проявления ИИГ в раннем возрасте (потеря массы тела, резкая вялость, рвота, запоры) были отмечены при мутациях E143del и R396W/L409S, что может быть связано с приемом более высокой дозы витамина D. В остальных случаях заболевание протекало бессимптомно, а поводом для исследования фосфорно-кальциевого обмена послужило наличие нефрокальциноза или МКБ. Обращает на себя внимание, что у пациента 1 профилактическая доза витамина D не выходила за рекомендуемые пределы (500 МЕ/сут), при этом формирование нефрокальциноза было выявлено уже на первом году жизни ребенка.

Лечение пациентов с инфантильной гиперкальциемией является симптоматическим. Рекомендуется исключить препараты, содержащие витамин D, ограничить употребление кальция с пищей, избегать солнечного и УФ-облучения, соблюдать оптимальный питьевой режим.

При повышении общего кальция крови до 3— 3,5 ммоль/л назначаются инфузионная терапия, петлевые диуретики, глюкокортикоиды, бифосфонаты [1, 2]. В случае жизнеугрожающей гиперкальциемии рассматривается вопрос о гемодиализе [3].

В 2012 г. было описано успешное применение кетоконазола как ингибитора цитохромов Р450 у взрослого пациента с ИИГ [14]. Известно, что кетоконазол снижает уровень 1,25(ОН)2D3, что используется для коррекции гиперкальциемии при гиперпаратиреозе и грануломатозах. Однако длительное использование препарата ограничивается его гепатотоксичностью, а также риском развития надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма.

У большинства наших пациентов нормализация уровня кальция в крови была достигнута на фоне исключения витамина D, ограничения кальция в пище, пероральной регидратации. В 2 случаях потребовалось проведение инфузионной терапии, в одном случае были назначены глюкокортикоиды. Однако, несмотря на нормализацию кальция в крови, сохраняющаяся гиперкальциурия сопряжена с риском развития камнеобразования, что требует регулярного контроля за содержанием кальция в моче.

Заключение

Безусловно, нельзя недооценивать отрицательное влияние дефицита витамина D, однако необходимо помнить о ряде состояний, при которых назначение лечебных, а иногда и профилактических доз этого витамина приводит к тяжелым нарушениям фосфорно-кальциевого обмена.

Нарушение инактивации витамина D вследствие мутаций в гене CYP24A1 является хотя и редким, но потенциально опасным состоянием, что требует от педиатров и детских эндокринологов индивидуального подхода к пациентам при проведении профилактики или лечения рахита.

Родители пациентов должны быть информированы о возможных симптомах, связанных с избытком витамина D, и своевременно сообщать о них лечащему врачу.

О возможности ИИГ у взрослых пациентов необходимо помнить в рамках дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся гиперкальциемией, гиперкальциурией и вторичным гипопаратиреозом, а также при выяснении причин формирования нефрокальциноза и/или МКБ в молодом возрасте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Молекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациентов. Пациенты/законные представители дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Лечение нарушений фосфорно-кальциевого обмена

Некоторые пациенты ошибочно считают, что устранить имеющиеся нарушения, особенно связанные с недостатком кальция и фосфора, можно путем правильного питания и приема витаминных комплексов. Но это не так! Содержание ценных веществ в плазме крови, костях и клетках организма регулируется с помощью очень сложной системы, в которую включен целый ряд гормонов. При уже сформированных патологиях повлиять на состав крови (наличие в нем определенных минералов) исключительно путем изменения рациона и введения в него комплекса необходимых микро- и макроэлементов почти невозможно.

Поэтому эффективное лечение может быть назначено только врачом, которое зачастую включает назначение препаратов.

Они принимаются с целью:

• Улучшения состояния тканей (в том числе костных)
• Устранения имеющихся симптомов заболеваний
• Налаживания всех обменных процессов в организме

Важно! Медикаментозная терапия проводится с постоянным контролем всех основных показателей крови, а также основных симптомов нарушений. За пациентом регулярно наблюдает эндокринолог.

Следует понимать, что лечение во многом зависит и от причины, которая спровоцировала развитие той или иной патологии. Если в организме пациента обнаружено новообразование, то оно должно быть удалено. Для решения такой задачи привлекаются хирурги-онкологи и другие специалисты. Они выполняют необходимое вмешательство и вместе с другими врачами обеспечивают полноценное восстановление больного.

Важно осознавать, что профилактика нарушений фосфорно-кальциевого обмена всегда является более простой и доступной, чем терапия, и начинать ее следует как можно раньше.

Первые мероприятия проводятся уже во время беременности и заключаются в:

• Подборе оптимального рациона питания, который исключит риски возникновения дефицита важных минеральных веществ и витаминов
• Полном отказе от вредных привычек, которые приводят к интоксикации организма
• Предотвращении контактов с различными токсическими веществами (некоторыми лекарственными препаратами, пестицидами и химикатами)
• Достаточном уровне физической нагрузки. Обязательными являются прогулки на свежем воздухе и простые упражнения
• Соблюдение оптимального режима дня с минимум 8-часовым полноценным отдыхом
• Профилактическом приеме витамина D (при наличии показаний)

Особого внимания заслуживает и профилактика у детей и подростков. Она заключается в следующих мероприятиях:

• Грудном вскармливании новорожденных
• Правильном введении прикорма
• Ежедневных прогулках на свежем воздухе
• Водных процедурах
• Массаже и гимнастике

При необходимости детям и подросткам назначаются поливитаминные и минеральные комплексы.

Важно! Любые назначения должны выдаваться исключительно врачом, особенно, если они касаются приема определенных лекарственных препаратов и биологически-активных добавок.

Гиперкальциемия — причины, диагностика и лечение

Гиперкальциемия – это увеличение в сыворотке в крови концентрации общего кальция больше 2,8 ммоль/л или ионизированного кальция выше 1,3 ммоль/л. Причиной данного состояния могут быть гиперпаратиреоз, злокачественное новообразование, длительное применение лекарственных препаратов. Симптомы включают инсипидарный синдром (полиурия, полидипсия), общую мышечную слабость, нервно-психические расстройства. Для постановки диагноза большее значение имеет уровень ионизированного кальция (Ca2+). Для лечения применяют 0,9% NaCl, петлевые диуретики, бифосфонаты.

Кальций – это жизненно важный макроэлемент, выполняющий множество функций в организме человека (обеспечение мышечного сокращения, свертывания крови, проведение нервного импульса). Также кальций является основным компонентом костной ткани. В регуляции его метаболизма наиболее важное участие принимают кальцитриол (витамин Д), паратгормон. Гиперкальциемия – это довольно распространенное электролитное нарушение, оно возникает с частотой примерно 0,17 до 3,9 случая на 100 человек. Гендерные различия варьируют у людей разных возрастов. Этому состоянию больше подвержены мужчины молодого возраста, женщины старше 45 лет.

Причины гиперкальциемии

Гиперкальциемия практически всегда свидетельствует о каком-либо заболевании или патологическом процессе. Однако иногда она развивается вследствие физиологических причин (у новорожденных на 4 день жизни, у взрослых после приема пищи). Патологические причины данного состояния следующие:

• Гиперпаратиреоз. Это эндокринное заболевание, характеризующееся гиперсекрецией паратиреоидного гормона (ПТГ). Оно является наиболее частой причиной гиперкальциемии. Гиперпаратиреоз обусловлен аденомой, гиперплазией паращитовидных желез, почечной недостаточностью. Иногда гиперпаратиреоз возникает в рамках аутоиммунного полингландулярного синдрома или множественных эндокринных неоплазий.
• Онкологические заболевания. Признаны второй по частоте причиной данного электролитного нарушения. При раке оно возникает по двум механизмам. Первый — деструкция кости метастазами или первичным очагом (лейкозы, лимфомы, миеломная болезнь). Второй механизм заключается в синтезе раковыми клетками ПТГ-подобного пептида (рак легких, молочной железы, мочевого пузыря).
• Гранулематозные процессы. Хронические заболевания, характеризующиеся образованием в тканях (прежде всего в легких) клеточных гранулем, тоже могут являться причиной гиперкальциемии. К ним относятся туберкулез, саркоидоз, гистоплазмоз. Мононуклеарные фагоциты, входящие в состав гранулем, благодаря экспрессии 1-альфа гидроксилазы способны превращать витамин Д в активную форму (кальцитрирол, 1,25OH-D3), который усиливает всасывание кальциевых ионов тонким кишечником.
• Длительная иммобилизация. В результате длительного отсутствия двигательной активности активизируются остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань путем растворения минеральных соединений). Это приводит к выходу кальциевых ионов из костей. Такое явление происходит при вынужденной иммобилизации после травм, нахождении в условиях невесомости (при полетах в космос).
• Прием лекарственных препаратов. В первую очередь это относится к витамину Д, препаратам кальция. Другие медикаменты (тиазидные диуретики, теофиллин, литий) тоже могут вызвать кальциевый дисбаланс путем усиления остеодеструкции или процессов реабсорбции в канальцах нефронов почек.
• Другие эндокринные расстройства. Помимо патологии паращитовидных желез, причиной гиперкальциемии иногда выступают другие эндокринные заболевания. Например, избыток тиреоидных гормонов при гипертиреозе усиливает деструкцию костной ткани. При надпочечниковой недостаточности снижается ингибирующее действие глюкокортикоидов на кальциевый метаболизм.

Патогенез

Увеличение в крови содержания кальция изменяет мембранный потенциал клеток, что приводит к угнетению нервно-мышечной проводимости в скелетных мышцах, миокарде, желудочно-кишечном тракте. Патогенез психоневрологических симптомов не до конца ясен. Предполагается роль замедления проведения нервных импульсов. Развивается кальцификация сосудов, внутренних органов, дистрофия, сморщивание тканей.

Вследствие гиперкальциурии (увеличения фильтрации кальция в канальцах нефрона) повышается риск нефролитиаза. Кальций ингибирует аденилатциклазу, что подавляет почечный эффект антидиуретического гормона. Также из-за высокой внеклеточной концентрации этого катиона усиливается секреция соляной кислоты обкладочными клетками желудка, что ведет к развитию пептических язв.

Классификация

По течению выделяют хроническую и острую гиперкальциемию (гиперкальциемический криз). По уровню катиона (в ммоль/л) различают следующие степени тяжести гиперкальциемии:

• Легкая. Содержание общего Ca меньше 3, ионизированного — меньше 1,5.
• Умеренная. Уровень общего Ca до 3,5, ионизированного- до 1,8.
• Тяжелая. Общий Ca выше 3,5, ионизированный — более 1,8.

Отдельно рассматривается псевдогиперкальциемия. Часть кальция связывается с белками плазмы, поэтому такие заболевания как парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома), характеризующиеся высоким содержанием белка в крови, сопровождаются увеличением уровня общего кальция. Исключить ложную гиперкальциемию помогает определение ионизированного кальция.

Симптомы гиперкальциемии

При легкой степени патологии симптомы могут вообще отсутствовать. При умеренной, тяжелой степени появляются мышечная слабость, иногда достигающая такой выраженности, что пациенту трудно подняться с постели. Характерны симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота абдоминальные боли. Значительно снижается аппетит, возникают запоры. Часто наблюдаются кардиологические симптомы (повышение артериального давления, тахикардия).

Даже при гиперкальциемии неонкологического происхождения вследствие анорексии и мышечной дистрофии больной сильно теряет вес, приобретает кахектичный вид, из-за чего может сложиться ложное впечатление о наличии у него злокачественного новообразования. Ослабление действия антидиуретического гормона на почки обусловливает появление таких симптомов как сильная жажда, увеличение мочеотделения до 5-6 литров за сутки.

Особенно ярко представлены нервно-психологические симптомы. Сначала возникает эмоциональная нестабильность, нарушение концентрации внимания, небольшая сонливость. При тяжелом течении патологии развивается спутанность сознания, делирий, психозы. Возможны галлюцинации. При длительно сохраняющемся высоком уровне кальция, он начинает откладывается в тканях суставов (хондрокальциноз), что вызывает артралгию.

Осложнения

Гиперкальциемия имеет широкий спектр неблагоприятных последствий. Наиболее частыми осложнениями являются остеопороз (из-за усиленного выхода из костей кальциевых ионов), патологические переломы, мочекаменная болезнь. Реже возникают острый панкреатит и кишечная непроходимость. Самым опасным для жизни состоянием считается гиперкальциемический криз, при котором летальность достигает 60%. Причиной смерти становятся сердечная или почечная недостаточность.

Еще одним тяжелым, но редким осложнением, признана кальцифилаксия (кальцифицирующая уремическая артериолопатия), характеризующаяся ишемическим некрозом кожи, подкожной жировой клетчатки. Она развивается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Длительное повышение кальция в крови также может привести к ленточной кератопатии, кальцификации аорты и клапанов сердца с формированием сердечного порока.

Диагностика

Профиль врача-специалиста, курирующего пациента с этой патологией, определяется причиной, вызвавшей данное состояние. Чаще всего такие больные наблюдаются у эндокринологов, нефрологов, онкологов. При опросе пациента обязательно уточняется, какие лекарственные препараты он принимает. Во время осмотра врач обращает внимание на такие симптомы, как снижение мышечного тонуса, угнетение сухожильных рефлексов. Назначается дополнительное обследование, включающее:

• Лабораторные исследования. В биохимическом анализе крови измеряется уровень альбумина, мочевины, креатинина. Из электролитов, кроме общего и ионизированного Ca, определяется концентрация фосфора, хлоридов. Исследуется содержание витамина Д (25OH-D). ПТГ, ПТГ-подобных пептидов. Проверяется суточная экскреция Ca с мочой. При подозрении на тиреотоксикоз или гипокортицизм проводится анализ крови на гормоны (ТТГ, свободный Т4, кортизол).
• Функциональные пробы. Неоценимую помощь для дифференциальной диагностики причин данного расстройства оказывают специальные провоцирующие тесты. К ним относят пробы с нативным витамином Д, тиазидными диуретиками, кальцитонином. Исключить процесс, не связанный с повышенной секрецией ПТГ, позволяет проба стероидного подавления с преднизолоном.
• Инструментальные исследования. Для поиска аденомы или гиперплазии околощитовидных желез выполняется их УЗИ, компьютерная томография, сцинтиграфия. С целью определения минеральной плотности костной ткани проводится денситометрия, для диагностики нефролитиаза — УЗИ почек. При наличии симптомов, вызывающих подозрения на воспалительный процесс в легких или злокачественное новообразование, для их идентификации следует назначить рентгенографию, КТ легких, органов брюшной полости, маммографию.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить по преобладающим симптомам. Инсипидарный синдром нужно дифференцировать с сахарным и несахарным диабетом. Мышечную слабость, гипотонию следует отличать от таковой при мышечных дистрофиях, миастении, полимиозите. Нервно-психические симптомы требуют исключения психиатрических заболеваний.

Сцинтиграфия. Аденома паращитовидной железы

Лечение гиперкальциемии

Консервативная терапия

Пациентов с любой степенью тяжести для проведения лечения следует госпитализировать в стационар (эндокринологическое, нефрологическое отделение). Больные с тяжелыми неврологическими симптомами, гиперкальциемическим кризом должны быть переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии. Требуется отменить все лекарственные препараты, которые могут вызвать повышение уровня кальция. Лечение гиперкальциемии имеет следующие направления:

• Усиление выведения кальция мочой. Сначала необходимо обеспечить адекватную регидратацию физиологическим раствором NaCl (0,9%). Это позволит улучшить перфузию почек, увеличить фильтрацию кальциевых ионов почечными клубочками. Дополнительно проводится форсированный диурез с помощью петлевых диуретиков (фуросемид). Необходимо постоянно мониторировать уровень электролитов крови.
• Снижение всасывания Ca в кишечнике. Для этой цели хорошо подходят фосфатные соли натрия или калия. Фосфаты строго противопоказаны для лечения вторичного гиперпаратиреоза, вызванного почечной недостаточностью. Также для подавления абсорбции Ca в ЖКТ применяются глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), синтетические противомалярийные препараты (гидроксихлорохин, хлорохин).
• Подавление резорбции костной ткани. Важный этап лечения гиперкальциемии, причиной которой стал гиперпаратиреоз или онкологическое заболевание. Наиболее эффективными препаратами для препятствования прогрессирования остеопороза являются бифосфонаты (памидроновая, золедроновая кислота), которые ингибируют активность остеокластов. Схожим механизмом действия, но более быстрым эффектом, обладает пептидный гормон кальцитонин, цитотоксический антибиотик митрамицин.
• Подавление выработки ПТГ и ПТГ-подобного белка. Для патогенетического лечения первичного и вторичного гиперпаратиреоза используются кальцимиметики (цинакальцет), которые повышают чувствительность рецепторов клеток ОЩЖ, тем самым уменьшая продукцию ПТГ. В качестве лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, применяют нитрат галлия, ингибирующий секрецию клетками опухоли ПТГ-подобного протеина.
• Интенсивная терапия. Для лечения тяжелых жизнеугрожающих состояний (гиперкальциемический криз, кальцифилаксия), а также при неэффективности других консервативных методов терапии мерой экстренного снижения Ca в сыворотке является гемодиализ с использованием низкокальциевого диализирующего раствора.

Хирургическое лечение

Оперативное удаление паращитовидных желез – это главное лечение первичного гиперпаратиреоза. Основным показанием к хирургическому вмешательству считается уровень Ca выше 2,75 ммоль/л. Для профилактики послеоперационной гипокальциемии («синдрома голодных костей») пациенту назначаются витамин Д, препараты Ca. Злокачественные опухоли также подлежат удалению. Для лечения онкогематологических патологий выполняется трансплантация костного мозга.

Экспериментальное лечение

В настоящее время ведутся разработки новых лекарственных средств для лечения этого состояния. На стадии клинических испытаний находится препарат остеопротегерин, который является цитокином из семейства факторов некроза опухоли. Он тормозит дифференцировку остеокластов, стимулирует их апоптоз. В экспериментах in vitro аналог кальцитриола EB 1089 подавлял экспрессию гена ПТГ-пептида.

Прогноз и профилактика

Гиперкальциемия – это тяжелое, а в некоторых случаях (особенно при остром течении) жизнеугрожающее патологическое состояние. При гиперкальциемическом кризе смертность очень высокая (60%). Частота летальных исходов при хроническом течении в среднем составляет 20-25%. Однако в большей степени прогноз определяется причиной повышения уровня Ca.

Профилактика данной патологии заключается в своевременной диагностике и правильном лечении заболеваний, на фоне которых она развивается. Перед началом применения витамина Д или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить содержание Ca в крови, необходимо провести анализ крови для оценки его концентрации.

Нарушение метаболизма кальция: описание болезни, причины, симптомы, лечение

Нарушение метаболизма кальция вследствие отклонений в функциональности эндокринных желез моет привести к серьезным осложнениям. Кальция является минералом, необходимым организму для формирования и сохранения полноценного состояния костной ткани. В организме этот минерала содержится в количестве 1,5 кг.

Кальций поступает в организм с продуктами питания, а так же вырабатывается паращитовидными железами. Эндокринная система регулирует обменные процессы между кальцием и фосфором. При гормональном дефиците происходит повышение фосфатов в крови с сопутствующим снижением показателей уровня кальция. Нарушение функций железы моет привести и к обратному процессу, когда показатели кальция увеличены. Оба вида отклонений не считаются нормой и вызывают развитие патологических процессов.

Характерные особенности

В организме человека нарушение кальциевого метаболизма провоцирует развитие различных заболеваний. Кальций считается важным элементом в процессе регулирования нервной возбудимости мышечных тканей, процессе гемостаза, в стабилизации клеточной ткани мембран, в трансдукции внутриклеточного сигнала.

В медицине выделяют две формы нарушения минерального метаболизма в эндокринной системе:

Второй тип заболевания опаснее и требует более сложного лечения. В большинстве случаев, если патология запущена, врачи прибегают к хирургическому вмешательству.

Для того чтобы понять, что могло спровоцировать изменение в выработке паращитовидными железами кальция в кровь, как бороться с этим нарушением и какие могут быть последствия, следует рассматривать каждую патологию отдельно.

Причины гипокальциемии

Эндокринные органы чувствительны к воздействию на них, поэтому кальциевый метаболизм может нарушаться по разным причинам.

Понижение содержания Ca в плазме может произойти по следующим причинам:

• травматизация шеи с кровотечением;

• осложнение после проведенные операции на щитовидной железе;

• воспалительные процессы;

• ионизирующее излучение;

• метастазирование в эндокринных органах;

• недостаточность надпочечников;

• аутоиммунные заболевания;

• болезни системного типа.

Выявление причин считается основой лечения, поскольку при продолжении влияния негативных факторов терапия окажется не эффективной.

Причины гиперкальциемии

Избыточное количество Ca в плазме может быть спровоцировано несколькими факторами. Не редко, нарушение кальциевого метаболизма возникает по причине развития злокачественных образований или доброкачественных опухолей.

У 80% больных гиперкальциемия развивается из-за нарушений, возникающих в результате формирования на гипофизе аденомы солитарной. Аденома в свою очередь образуется по причине стрессов, пониженного давления, приема гормонов и др.

В 12% случаев причиной становится первичная форма гиперплазии. У 2% пациентов диагностируется рак железы паращитовидной. Около 6 % больных имеют множественную аденому.

К причинам так же можно отнести:

• дефицит в рационе продуктов, содержащих кальций;

• нарушение мальабсорбционных функций кишечника;

• почечная недостаточность в хронической форме.

Лечение в данном случае предполагает устранение причины. Если после этого показатели не изменяются, проводится направленная терапия, или даже хирургическое вмешательство.

Немного подробнее о симптоматике

Клиническая картина в обоих случаях — выраженная. Основной областью поражения становится костная система, которая содержит более 90% кальция от общего его содержания в организме.

Симптоматика гиперкальциемии, относительно костной ткани:

• псевдо- и простая форма подагры;

• деформация;

• болевые ощущения;

• мышечная слабость и атрофия;

• переломы даже при простых ушибах;

• кистозные образования костей.

При тяжелой стадии возникает ощущение «мурашек», онемение и жжение на отдельных участках тела, может наблюдаться временная парализация тазовых мышц.

Гипокальциемия характеризуется судорожными приступами, которые могут затрагивать не только конечности, но и мышцы грудной клетки. Опасность предоставляет гипокальциемический криз, который вызывает серьезные осложнения.

Гиперкальциемический криз

Редким, но опасным осложнением является гиперкальциемический криз. В остром состоянии у больного нарушается работа всей нервной системы и ускоряется свертываемость крови. Повышенная густота крови, предполагает повышенные риски для жизни больного, поскольку это может привести к формированию тромбов или полной остановке сердечной мышцы.

Криз гиперкальциемический имеет симптоматику:

• сохранение температуры более 40°C;

• внутренние кровотечения;

• признаки лихорадки;

• сильный зуд кожи.

Нарушения ЦНС приводят и к возникновению психоза, а в дальнейшем шока. Состояние больного приводит к тому, что он не понимает того, что происходит. Если медицинская помощь не оказывается своевременно, начинается паралич органов дыхания с последующей остановкой сердца и летальным исходом.

Гипокальциемический криз

Обострение при кальциевом дефиците характеризуется снижением минеральных веществ в плазме менее 2,25 ммоль/л. Криз гипокальциемический так же опасен.

Приступ может наступить внезапно, но, как правило, ему предшествует ряд симптомов:

• ощущение «мурашек»;

• чувство покалывания по всему телу;

• конечности и часть лица немеют;

• сильная слабость мышц;

• внезапные мышечные боли;

• депрессивное состояние;

• изменение цвета кожного покрова.

Постепенно потерю чувствительности и другие признаки сменяют подергивания мышц. Первоначально больной ощущает лишь легкие и единичные спазмы, но достаточно быстро состояние переходит в припадки сильных судорог.

Тонус мышц выражается характерными проявлениями:

Опасность возникает, когда спазмы затрагивают мышечные ткани внутренних органов: почечные/печеночные колики, ларингоспазм или бронхоспазм. Нарушение дыхания может спровоцировать асфиксию.

Больной в момент криза ощущает нестерпимые боли, от которых теряет сознание и способность разумно воспринимать происходящее.

Диагностика

Нарушение метаболизма кальция определяется путем лабораторных анализов. Для определения причины патологии требуются более обширные исследования, поэтому специалисты назначают аппаратные исследования. Дополнительно может быть проведена дифференциальная диагностика.

Методы обследования:

• анализ мочи (общий) — при повышенных показателях Ca в биоматериале будет присутствовать минерал и щелочная реакция будет выраженной;

• анализ крови (биохимический) — в плазме выявляется значительное превышение/понижение ионизированного, а так же общего кальция;

• ультразвуковое исследование — обследуется вся эндокринная система на наличие новообразований, увеличение тканей и другие отклонения;

• рентгенография — используется для обследования костей с целью определения возможного развития остеопороза, переломов, кистозных образований и других патологических процессов;

• денситометрия — применяется для точного определения плотности тканей костей;

• рентгенография (с контрастным веществом) — помогает выявлению язвенного поражения ЖКТ и паратиреоаденому в загрудинном пространстве;

• компьютерная — томография — исследуется мочевыделительная система и почки на наличие камней;

• магниторезонансная томография — позволяет получить максимально точные данные об опухолевых образованиях желез щитовидки;

• спинтиграфия — исследование с применением радиоактивных изотопов, с помощью которого удается визуализировать исследуемую область.

Диагностика позволяет получить максимальное количество информации для выявления провоцирующих факторов, особенностей заболевания и возможных осложнений. Лечение может начинаться только после получения результатов обследования.

Последствия

Дефицит или превышение нормы содержания кальция в плазме, несомненно, приводит к различным отклонениям. Следует отметить, что избыток минерала так же опасен, как и недостаток, если его запустить. Лечить заболевание нужно вне зависимости от его типа.

При нарушении минерального метаболизма по причине патологии эндокринной системы имеются значительные шансы на полное выздоровление. Но гипокалиемия требует не однократного, а курсового лечения, включающего систематические обследования, прием препаратов и диспансерного наблюдения.

Если в течение долгого времени патология не была диагностирована, а действия по ее устранению не были предприняты, могут наблюдаться последствия:

• серьезные нарушения сна;

• снижение интеллектуальных способностей;

• гиперпигментация на кожном покрове;

• расслоение ногтевых пластин;

• алопеция.

Заболевание опасно развитием серьезных осложнений. Если у больного значительный недостаток Ca, то у него случаются тяжелейшие приступы судорог, которые могут повлечь атрофию тканей, паралич, потерю зрения и смерти из-за удушья.

Гиперкальциемия приводит к разрушению костной ткани, снижению ее плотности и, как следствие, деформации и разрушению. При гипокальциемии могут разрушаться зубы, эмаль частично отсутствует. Данный вид заболевания часто возникает у детей в возрасте до 5 лет.

Гиперкальциемия — Диагностика и лечение

Диагноз

Поскольку гиперкальциемия может вызвать несколько признаков или симптомов, если таковые имеются, вы можете не знать, что у вас заболевание, пока обычные анализы крови не покажут высокий уровень кальция в крови. Анализы крови также могут показать, высокий ли у вас уровень паратиреоидного гормона, что указывает на гиперпаратиреоз.

Чтобы определить, вызвана ли ваша гиперкальциемия таким заболеванием, как рак или саркоидоз, ваш врач может порекомендовать визуализирующие тесты ваших костей или легких.

Дополнительная информация

Показать дополнительную информацию

Лечение

Если у вас умеренная гиперкальциемия, вы и ваш врач можете наблюдать и ждать, наблюдая за вашими костями и почками с течением времени, чтобы убедиться, что они остаются здоровыми.

При более тяжелой гиперкальциемии ваш врач может порекомендовать лекарства или лечение основного заболевания, включая хирургическое вмешательство.

Лекарства

В некоторых случаях ваш врач может порекомендовать:

• Кальцитонин (миакальцин). Этот гормон лосося регулирует уровень кальция в крови. Побочным эффектом может быть легкая тошнота.
• Кальцимиметики. Этот тип препаратов может помочь контролировать сверхактивные паращитовидные железы. Цинакальцет (Сенсипар) был одобрен для лечения гиперкальциемии.
• Бисфосфонаты. Внутривенные препараты от остеопороза, которые могут быстро снизить уровень кальция, часто используются для лечения гиперкальциемии, вызванной раком. Риски, связанные с этим лечением, включают разрушение (остеонекроз) челюсти и определенные типы переломов бедра.
• Деносумаб (Prolia, Xgeva). Этот препарат часто используется для лечения людей с гиперкальциемией, вызванной раком, которые плохо реагируют на бисфосфонаты.
• Преднизон. Если ваша гиперкальциемия вызвана высоким уровнем витамина D, обычно полезно кратковременное применение стероидных таблеток, таких как преднизон.
• Внутривенное введение жидкостей и диуретиков. Чрезвычайно высокий уровень кальция может потребовать неотложной медицинской помощи. Вам может потребоваться госпитализация для лечения внутривенным введением жидкостей и диуретиков, чтобы быстро снизить уровень кальция и предотвратить проблемы с сердечным ритмом или повреждение нервной системы.

Хирургические и другие процедуры

Проблемы, связанные с гиперактивностью паращитовидных желез, часто можно вылечить хирургическим путем по удалению ткани, вызывающей проблему. Во многих случаях поражается только одна из четырех паращитовидных желез. Специальный сканирующий тест использует инъекцию небольшой дозы радиоактивного материала, чтобы точно определить железу или железы, которые не работают должным образом.

Подготовка к приему

Вы можете начать с посещения вашего основного лечащего врача.Однако вас, скорее всего, направят к врачу, специализирующемуся на лечении гормональных нарушений (эндокринологу).

Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться к встрече.

Что вы можете сделать

Перед приемом составьте список из:

• Ваши симптомы, включая те, которые кажутся не связанными друг с другом, и когда они начались
• Ключевая личная информация, , включая серьезные стрессы или недавние изменения в жизни, историю болезни и семейную историю болезни
• Все лекарства, витамины и другие добавки , которые вы принимаете, включая дозы
• Вопросы, которые следует задать своему врачу

По возможности возьмите с собой члена семьи или друга, чтобы они помогли вам запомнить предоставленную информацию.

Основные вопросы, которые следует задать врачу при гиперкальциемии:

• Какая наиболее вероятная причина моих симптомов?
• Какие тесты мне нужны?
• Какие методы лечения доступны и какие вы рекомендуете?
• Какие побочные эффекты можно ожидать от лечения?
• Есть ли альтернативы основному подходу, который вы предлагаете?
• У меня другие проблемы со здоровьем. Как мне лучше всего управлять ими вместе?

Чего ожидать от врача

Ваш врач, скорее всего, задаст вам вопросы, в том числе:

• Улучшает ли что-нибудь ваши симптомы?
• Что ухудшает ваши симптомы?
• Были ли у вас камни в почках, переломы костей или остеопороз?
• У вас болят кости?
• У вас необъяснимая потеря веса?
• Были ли у членов семьи гиперкальциемия или камни в почках?

Практический подход к гиперкальциемии

МЭРИ Ф. КАРРОЛЛ, доктор медицины, Восточный медицинский центр Нью-Мексико, Розуэлл, Нью-Мексико.

ДЭВИД С. ШЕЙД, доктор медицины, Школа медицины Университета Нью-Мексико и Центр медицинских наук, Альбукерке, Нью-Мексико

Am Fam Physician. 2003 May 1; 67 (9): 1959-1966.

Гиперкальциемия — это заболевание, с которым обычно сталкиваются врачи первичного звена. У бессимптомных пациентов диагноз часто ставится случайно. Клинические проявления влияют на нервно-мышечную, желудочно-кишечную, почечную, скелетную и сердечно-сосудистую системы.Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования. Некоторые другие важные причины гиперкальциемии — это лекарственные препараты и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Первоначальное диагностическое обследование должно включать определение уровня интактного паратиреоидного гормона, а прием любых лекарств, которые могут быть причинными, следует прекратить. Гормон паращитовидной железы подавляется при гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, и повышается при первичном гиперпаратиреозе. Перед рассмотрением операции на паращитовидных железах важно исключить другие причины, и пациентов следует направлять на паратиреоидэктомию, только если они соответствуют определенным критериям.Многие пациенты с первичным гиперпаратиреозом имеют доброкачественное течение и не нуждаются в хирургическом вмешательстве. Гиперкальциемический криз — это чрезвычайная ситуация, угрожающая жизни. Агрессивная внутривенная регидратация является основой лечения тяжелой гиперкальциемии, а антирезорбтивные средства, такие как кальцитонин и бисфосфонаты, часто могут облегчить клинические проявления гиперкальциемических расстройств.

Гиперкальциемия — это заболевание, с которым обычно сталкиваются врачи первичного звена. Примерно один из 500 пациентов, проходящих лечение в клинике общей медицины, имеет недиагностированный первичный гиперпаратиреоз, ведущую причину гиперкальциемии.1–4 Диагноз гиперкальциемии чаще всего ставится случайно, когда в образцах крови обнаруживается высокий уровень кальция. Основные проблемы при лечении гиперкальциемии — отличить первичный гиперпаратиреоз от состояний, которые не поддаются паратиреоидэктомии, и знать, когда уместно направить пациента на операцию. Очень важно, чтобы врачи знали, как оценивать и оптимально вести пациентов с гиперкальциемией, поскольку лечение и прогноз зависят от основного заболевания.

Патофизиология гиперкальциемии

Скелет содержит 98 процентов всего кальция в организме; оставшиеся 2 процента циркулируют по всему телу. Половина циркулирующего кальция — свободный (ионизированный) кальций, единственная форма, которая имеет физиологические эффекты. Остальное связано с альбумином, глобулином и другими неорганическими молекулами. Низкий уровень альбумина может повлиять на общий уровень кальция в сыворотке. Прямое измерение уровня свободного кальция более удобно и точно, но для расчета скорректированного общего уровня кальция в сыворотке можно использовать следующую формулу:

Скорректированный кальций = (4. 0 г на дл — [плазменный альбумин]) 3 0,8 + [сывороточный кальций] Паратироидный гормон (ПТГ), 1,25-дигидроксивитамин D ₃ (кальцитриол) и кальцитонин контролируют гомеостаз кальция в организме (таблица 1). Повышенная резорбция костей, повышенное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и снижение выведения кальция через почки вызывают гиперкальциемию. Нормальный уровень кальция в сыворотке составляет от 8 до 10 мг на дл (от 2,0 до 2,5 ммоль на л, рис. 1), хотя точный диапазон может варьироваться в зависимости от лаборатории. Нормальный уровень ионизированного кальция составляет от 4 до 5.6 мг на дл (от 1 до 1,4 ммоль на л). Гиперкальциемия считается легкой, если общий уровень кальция в сыворотке составляет от 10,5 до 12 мг на дл (2,63 и 3 ммоль на л) .5 Уровни выше 14 мг на дл (3,5 ммоль на л) могут быть опасными для жизни.

ПТГ — это гормон, состоящий из 84 аминокислот, который вырабатывается четырьмя паращитовидными железами размером с горошину, расположенными позади щитовидной железы. В ответ на низкий уровень кальция в сыворотке крови ПТГ повышает уровень кальция за счет ускорения резорбции остеокластической кости и увеличения резорбции кальция почечными канальцами.Он также увеличивает кальцитриол, что косвенно повышает уровень кальция в сыворотке. ПТГ вызывает потерю фосфатов через почки. Таким образом, у пациентов с гиперкальциемией, опосредованной ПТГ, уровни фосфатов в сыворотке обычно низкие.

Посмотреть / распечатать таблицу

ТАБЛИЦА 1

Действия гормонов, участвующих в гомеостазе кальция

9 Ca ⁺⁺ , ↓ PO ₄ уровни в крови

Гормон	Влияние на кости	Влияние на кишечник	Влияние на почки
Поддерживает резорбцию остеокластов	Косвенные эффекты через ↑ кальцитриол от 1-гидроксилирования	Поддерживает резорбцию Ca ++ экскреция, активирует 1-гидроксилирование
Кальцитриол (витамин D) ↑ Ca ++ , ↑ PO 4 уровни в крови	Нет прямого эффекта	↑ 16 Ca PO 4 абсорбция	Нет прямого воздействия
	Поддерживает остеобласты 9 0165
Причины кальцитонина ↓ Ca ++ , ↓ PO 4 уровни в крови при наличии гиперкальциемии	Подавляет резорбцию остеокластов		вызывает прямые эффекты ++ и PO 4 экскреция

ТАБЛИЦА 1

Действия гормонов, участвующих в гомеостазе кальция

Влияние на кишечник 9165 9165 9161 9166 Уровень ингаляции 9161 9161 9161 9161 9161 9161 9161 9161 9161 9161 9161

Гормон	Влияние на кости	Влияние на кишечник
Паратироидный гормон ↑ Ca ++ , ↓ PO 4 уровни в крови	Поддерживает резорбцию остеокластов	Косвенные эффекты через ↑ кальцитриол от 1-гидроксилирования 1-гидроксилирования	Резорбция Са	и PO 4 экскреция, активирует 1-гидроксилирование
Кальцитриол (витамин D) ↑ Ca ++ , ↑ PO 4 в крови	Нет прямого воздействия	↑ Ca ++ и PO 4 абсорбция	Нет прямых эффектов
	Поддерживает остеобласты
Кальцитонин вызывает ↓ Ca ++ , ↓ PO 4 ++ , ↓ PO 4 5000 9165	Нет прямого воздействия	Способствует выведению Са ++ и PO 4 выведение

Витамин D — это стероидный гормон, получаемый с пищей или производимый солнечным светом на предшественники витамина D в организме человека. кожа.Кальцитриол, активная форма витамина D, образуется в результате последовательного гидроксилирования предшественника холекальциферола сначала в печени (25-гидроксилирование), затем в почках (1-гидроксилирование). Достаточное количество витамина D необходимо для образования костей. Однако главной целью витамина D является кишечник, где он увеличивает всасывание кальция и фосфата. Таким образом, при гиперкальциемии, опосредованной витамином D, уровни фосфата в сыворотке обычно высоки.

Просмотр / печать рисунка

Спектр гиперкальциемии

РИСУНОК 1.

Спектр гиперкальциемии, определяемый уровнями общего и ионизированного кальция в сыворотке.

Спектр гиперкальциемии

---

РИСУНОК 1.

Спектр гиперкальциемии, определяемый уровнями общего и ионизированного кальция в сыворотке.

Кальцитонин — гормон из 32 аминокислот, вырабатываемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы. Кальцитонин является слабым ингибитором активации остеокластов и противодействует воздействию ПТГ на почки, тем самым способствуя выведению кальция и фосфата.Уровень кальцитонина может быть повышен у беременных и у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы. Однако прямых клинических последствий нет, и уровень кальция в сыворотке обычно в норме.

Пептид, родственный ПТГ (PTHrP), является основным медиатором гиперкальциемии, связанной с солидными опухолями. 6 PTHrP гомологичен ПТГ по аминоконцу, области, которая включает рецептор-связывающий домен. PTHrP связывает рецептор PTH и имитирует биологические эффекты PTH на кости и почки.

Клинические проявления гиперкальциемии

Оптимальная концентрация ионизированного кальция в сыворотке крови необходима для нормального функционирования клеток. Гиперкальциемия приводит к гиперполяризации клеточных мембран. Пациенты с уровнем кальция от 10,5 до 12 мг на дл могут протекать бессимптомно.7 Когда уровень кальция в сыворотке поднимается выше этой стадии, становятся очевидными мультисистемные проявления (таблица 2). Эта совокупность симптомов привела к мнемоническому «Камни, кости, брюшные стоны и психические стоны», которые используются для напоминания о признаках и симптомах гиперкальциемии, особенно в результате первичного гиперпаратиреоза.

Нервно-мышечные эффекты включают нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, кальцификацию роговицы, утомляемость и мышечную слабость8. Среди проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, боль в животе, анорексия, запор и, в редких случаях, язвенная болезнь или панкреатит. Наиболее важными почечными эффектами являются полидипсия и полиурия, возникающие в результате несахарного нефрогенного диабета, и нефролитиаз в результате гиперкальциурии. Другие почечные эффекты включают обезвоживание и нефрокальциноз. Сердечно-сосудистые эффекты включают гипертензию, кальцификацию сосудов и укороченный интервал QT на электрокардиограмме.Сердечные аритмии встречаются редко. Боль в костях может возникать у пациентов с гиперпаратиреозом или злокачественными новообразованиями. Остеопороз кортикальной кости, такой как запястье, в основном связан с первичным гиперпаратиреозом.9 Избыток ПТГ также может приводить к субпериостальной резорбции, что приводит к кистозному остеиту с кистами и коричневыми опухолями длинных костей.

Дифференциальный диагноз гиперкальциемии

Первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования составляют более 90 процентов случаев гиперкальциемии.Эти состояния необходимо дифференцировать на ранней стадии, чтобы обеспечить пациенту оптимальное лечение и точный прогноз. Гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований предполагает очень ограниченную продолжительность жизни — часто всего несколько недель. С другой стороны, первичный гиперпаратиреоз имеет относительно доброкачественное течение.

Причины гиперкальциемии можно разделить на семь категорий: гиперпаратиреоз, причины, связанные с витамином D, злокачественные новообразования, лекарства, другие эндокринные расстройства, генетические нарушения и разные причины (Таблица 3). Обследование пациента с гиперкальциемией (рис.2) должно включать тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование с акцентом на клинические проявления гиперкальциемии, факторы риска злокачественных новообразований, лекарственные препараты, вызывающие заболевание, и семейный анамнез состояний, связанных с гиперкальциемией (например, камней в почках).

Просмотр / печать таблицы

ТАБЛИЦА 2

Клинические проявления гиперкальциемии

9014a резорбция, костные кисты)

, ступор, кома

Кардинальная гипертензия

Почечные «камни»
Нефролитиаз
инсипрогенный диабет
Нефрокальциноз
«Кости» скелета
Боль в костях
Артрит	Артрит	Артрит	гиперпаратиоз
Желудочно-кишечные «брюшные стоны»
Тошнота, рвота
Анорексия, потеря веса
Боль в животе
Панкреатит
Язвенная болезнь
Нервно-мышечные «психические стоны»
Вялость и утомляемость
Слабость мышц
Кальцификация роговицы (ленточная кератопатия)
Укороченный интервал QT на электрокардиограмме
Сердечные аритмии
Сосудистая кальцификация
Другое
Кератит, конъюнктивит

ТАБЛИЦА 2

Клинические проявления гиперкальциемии

Артрит

(поднадкостничная резорбция, костные кисты)

, потеря веса

Анорексия, потеря веса 0004 Запор

9056 психически-мышечная память 9

Почечные «камни»
5
Нефрокальциноз
«Кости» скелета
Боль в костях
Остеопаразит
Желудочно-кишечные «брюшные стоны»
Тошнота, рвота
Боль в животе
Панкреатит
Язвенная болезнь
	905 905 905
Спутанность сознания, ступор, кома
Вялость и утомляемость
Слабость мышц
Кальцификация роговицы (ленточная кератопатия)	9158 Гипертония
Укороченный интервал QT на электрокардиограмме
Сердечные аритмии
Сосудистая кальцификация
9158 58 Зуд
Кератит, конъюнктивит

Посмотреть / распечатать таблицу

ТАБЛИЦА 3

Причины гиперкальциемии

Паратироидный гормон

гиперпаратироидный паратироид солидные опухоли головы и шеи

рак, почечно-клеточные опухоли

Литий

	Спорадический, семейный, связанный с множественной эндокринной неоплазией I или II
Третичный гиперпаратиреоз
	Витаминная недостаточность , связанная с хронической почечной недостаточностью Связанные с D
Интоксикация витамином D
	Обычно 25-гидроксивитамин D 2 в добавках, отпускаемых без рецепта
саркуллиозом 5
Лимфома Ходжкина
Злокачественная опухоль
Злокачественная гуморальная гиперкальциемия * (опосредованная PTHrP)
Местный остеолиз * (опосредованный цитокинами) множественная миелома, рак молочной железы
Лекарства
Тиазидные диуретики
Молочно-щелочной синдром (от антацидов кальция)
Интоксикация витамином А (включая аналоги, применяемые для лечения акне)
Другие эндокринные расстройства45
Надпочечники в Достаточность
Акромегалия
Феохромоцитома
Генетические расстройства
Другие гипокальциурические рецепторы Иммобилизация с высоким метаболизмом кости (e. g., болезнь Педжета, прикованный к постели ребенок)
Фаза восстановления рабдомиолиза

ТАБЛИЦА 3

Причины гиперкальциемии

9014 D Хроническая почечная недостаточность -связанные

солидные опухоли головы и почек клеточные опухоли

000 907)

907

907 907 9-9-87 рецепторов 9 -5 , с высоким метаболизмом кости (например,g. , болезнь Педжета, прикованный к постели ребенок)

Первичный паратиреоидный гормон		7000
	Спорадический, семейный, связанный с множественной эндокринной неоплазией I или II
Третичный гиперпаратиреоз
	57
Интоксикация витамином D
	Обычно 25-гидроксивитамин D 2 в добавках, отпускаемых без рецепта
саркуллиоз, туберкулез, туберкулез
Лимфома Ходжкина
Злокачественная опухоль
Злокачественная гуморальная гиперкальциемия * (опосредованная PTHrP)
Местный остеолиз * (опосредованный цитокинами) множественная миелома, рак молочной железы
Лекарства
Тиазидные диуретики (обычно мягкие
Молочно-щелочной синдром (от антацидов кальция)
Интоксикация витамином А (включая аналоги, применяемые для лечения акне)
Другие эндокринные расстройства
Надпочечниковая недостаточность
Акромегалия
Феохромоцитома
Генетические расстройства
Семейная гипокальциурия
Семейная гипокальциурия
Фаза восстановления рабдомиолиза

Просмотр / печать Рис. оценка гиперкальциемии. Первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования составляют более 90 процентов случаев. Интактный ПТГ будет подавлен в случаях гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, за исключением чрезвычайно редкой карциномы паращитовидной железы.Врач может завершить диагностическое обследование и вылечить причинное расстройство, как только будет сделан окончательный этап диагностики. (Ca ⁺⁺ = кальций; OTC = внебиржевой; PTH = паратироидный гормон; PTHrP = пептид, связанный с паратиреоидным гормоном; TSH = тиреотропный гормон; T ₄ = свободный тироксин; MRI = магнитно-резонансная томография .)

Оценка гиперкальциемии

---

РИСУНОК 2.

Диагностический алгоритм для оценки гиперкальциемии. Первичный гиперпаратиреоз и злокачественные новообразования составляют более 90 процентов случаев. Интактный ПТГ будет подавлен в случаях гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, за исключением чрезвычайно редкой карциномы паращитовидной железы. Врач может завершить диагностическое обследование и вылечить причинное расстройство, как только будет сделан окончательный этап диагностики. (Ca ⁺⁺ = кальций; OTC = внебиржевой; PTH = паратироидный гормон; PTHrP = пептид, связанный с паратироидным гормоном; TSH = тиреотропный гормон; T ₄ = свободный тироксин; MRI = магнитно-резонансная томография .)

ГИПЕРПАРАТИРОИДИЗМ

Усиление скрининга уровней кальция и широкая доступность надежных тестов для определения интактного уровня ПТГ привели к более частым и ранним диагнозам первичного гиперпаратиреоза. В 80% случаев виновата одна аденома околощитовидной железы. Однако гиперпаратиреоз также может быть результатом гиперплазии паращитовидных желез или, в редких случаях, карциномы паращитовидных желез. При первичном или третичном гиперпаратиреозе уровни ПТГ нормальны или высоки в условиях гиперкальциемии (рис. 3).

У многих пациентов первичный гиперпаратиреоз прогрессирует очень медленно. Пациентам следует рассматривать возможность паратиреоидэктомии только в том случае, если они соответствуют критериям, рекомендованным Конференцией по развитию консенсуса Национальных институтов здравоохранения (таблица 4) .10 [Уровень доказательности C, согласованное мнение] Заболевание будет прогрессировать примерно у четверти пациентов, которые не подвергались хирургическому вмешательству .11 Предоперационная ядерная визуализация паращитовидных желез с помощью сканирования сестамиби (рис. 4) позволяет хирургу выполнить одностороннее рассечение шеи, что приводит к сокращению времени операции и меньшей болезненности.12 Риски хирургии паращитовидных желез включают необратимый гипопаратиреоз и повреждение возвратного гортанного нерва.

Хроническая почечная недостаточность обычно вызывает гипокальциемию. При отсутствии лечения длительный высокий уровень фосфата и низкий уровень витамина D может привести к усилению секреции ПТГ и последующей гиперкальциемии. Это называется третичным гиперпаратиреозом.

ПРИЧИНЫ, ОСУЩЕСТВЛЯЕМЫЕ ВИТАМИНОМ D

Наиболее доступные добавки с витамином D состоят из 25-гидроксивитамина D ₂ .При подозрении на передозировку витамина D, отпускаемого без рецепта, следует измерить уровень 25-гидроксивитамина D ₃ (не 1,25-дигидроксивитамина D ₃ ). Макрофаги могут вызывать образование гранулемы (например, саркоидоз, туберкулез, лимфому Ходжкина), повышенное экстраренальное превращение 25-гидроксивитамина D ₃ в кальцитриол. Уровни ПТГ подавлены, а уровни 1,25-дигидроксивитамина D ₃ повышены. Гиперкальциемия, опосредованная избытком витамина D, отвечает на короткий курс глюкокортикоидов при лечении основного заболевания.

Просмотр / печать Рисунок

Типичная нормограмма для интерпретации уровней интактного ПТГ в сыворотке

РИСУНОК 3.

Типичные уровни кальция и ПТГ в сыворотке у пациентов с нарушениями кальция. Четыре панели разной формы показывают, где уровень кальция в сыворотке будет зависеть от уровня ПТГ в различных условиях. При первичном гиперпаратиреозе высокий уровень ПТГ коррелирует с высоким уровнем кальция. При гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, ПТГ подавляется.(ПТГ = паратироидный гормон)

Типичная нормограмма для интерпретации уровней интактного ПТГ в сыворотке

---

РИСУНОК 3.

Типичные уровни кальция и ПТГ в сыворотке у пациентов с нарушениями кальция. Четыре панели разной формы показывают, где уровень кальция в сыворотке будет зависеть от уровня ПТГ в различных условиях. При первичном гиперпаратиреозе высокий уровень ПТГ коррелирует с высоким уровнем кальция. При гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, ПТГ подавляется.(ПТГ = паратиреоидный гормон)

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ

Гиперкальциемия злокачественной опухоли возникает в нескольких условиях. 13 Наиболее часто она опосредуется системным ПТГП у пациентов с солидными опухолями. Это называется гуморальной гиперкальциемией злокачественной опухоли. PTHrP имитирует эффекты PTH на кости и почки. В отличие от первичного гиперпаратиреоза, гуморальная гиперкальциемия злокачественных новообразований связана с подавленным уровнем ПТГ и нормальным уровнем кальцитриола. Обширный лизис костей также может вызвать гиперкальциемию, связанную со злокачественными новообразованиями.Таким образом могут проявиться множественная миелома и метастатический рак груди. При остеолитической гиперкальциемии уровень щелочной фосфатазы обычно заметно повышен. Лимфома Ходжкина вызывает гиперкальциемию из-за повышенной выработки кальцитриола.

Просмотр / печать таблицы

ТАБЛИЦА 4

Критерии хирургического вмешательства при первичном гиперпаратиреозе *

6000

Кистический остеит

Уровень общего кальция в сыворотке> 12 мг на дл (3 ммоль на л) в любое время
Гиперпаратироидный кризис (дискретный эпизод угрожающей жизни гиперкальциемии)
Заметная гиперкальциурия (экскреция кальция с мочой более 400 мг в день)
Нефролитиаз
Пониженная плотность кортикальной кости (измерение с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии или аналогичного метода)
	Костная масса более чем на два стандартных отклонения ниже контрольной группы соответствующего возраста (Z-балл менее 2)
Классические нервно-мышечные симптомы
	Слабость и атрофия проксимальных мышц, гиперрефлексия и нарушение походки
Возраст моложе 50 лет

ТАБЛИЦА 4

Критерии для хирургического вмешательства

Гиперпаратитальный уровень> 12 мг на дл (3 ммоль на л) в любое время

Гиперпаратиреоидный криз (дискретный эпизод угрожающей жизни гиперкальциемии)

Выраженная гиперкальциурия (экскреция кальция с мочой более 400 мг в день )

Нефролитиаз

Нарушение функции почек

Кистозно-фиброзный остит

рентгеновское исследование с двойной кортикальной плотностью

Костная масса более чем на два стандартных отклонения ниже контрольной группы того же возраста (Z-оценка менее 2)

Классические нервно-мышечные симптомы

Слабость и атрофия проксимальных мышц, гиперрефлексия и нарушение походки

5

Возраст младше 50 лет

Просмотреть / распечатать Рисунок

РИСУНОК 4.

Ядерное сканирование sestamibi паращитовидной железы, показывающее нормальное поглощение в слюнных железах и щитовидной железе, а также аномальный фокус ниже левой доли, соответствующий аденоме левой нижней паращитовидной железы. Аденома была успешно удалена после одностороннего рассечения шеи у 66-летней женщины, которая обратилась в «гиперпаратироидный шторм» с уровнем кальция в сыворотке 16,4 мг / дл (4,1 ммоль / л).

---

РИСУНОК 4.

Ядерное сканирование паращитовидных желез sestamibi показывает нормальное поглощение в слюнных железах и щитовидной железе, а также аномальный очаг ниже левой доли, соответствующий аденоме левой нижней паращитовидной железы.Аденома была успешно удалена после одностороннего рассечения шеи у 66-летней женщины, которая обратилась в «гиперпаратироидный шторм» с уровнем кальция в сыворотке 16,4 мг / дл (4,1 ммоль / л).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Тиазидные диуретики увеличивают резорбцию кальция почками и вызывают легкую гиперкальциемию, которая должна исчезнуть после прекращения приема лекарства. Терапия тиазидными диуретиками может раскрыть многие случаи первичного гиперпаратиреоза. Потребление большого количества карбоната кальция через кальцийсодержащие антациды может привести к гиперкальциемии, алкалозу и почечной недостаточности — необычному заболеванию, называемому молочно-щелочным синдромом.14 Использование лития может вызвать гиперкальциемию из-за увеличения заданного значения ПТГ 15, требующего более высокого уровня кальция в сыворотке, чтобы отключить секрецию ПТГ. Большие дозы витамина А и его аналогов могут вызывать гиперкальциемию, которая, по-видимому, опосредована повышенной резорбцией костей.

ДРУГИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Резорбция кости, вызванная тиротоксикозом, может привести к легкой гиперкальциемии. Увеличение объема и заместительная терапия глюкокортикоидами могут исправить гиперкальциемию, которая иногда возникает у пациентов с надпочечниковой недостаточностью.Считается, что феохромоцитома вызывает гиперкальциемию из-за выработки PTHrP. Феохромоцитома может быть связана с первичным гиперпаратиреозом как частью синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия16 (FHH) — это аутосомно-доминантное заболевание с практически 100-процентной пенетрантностью. Большинство случаев вызвано мутацией в гене рецептора, чувствительного к кальцию. У пациентов с раннего возраста наблюдается умеренная гиперкальциемия, но относительно низкое выведение кальция с мочой.Уровни ПТГ могут быть нормальными или слегка повышенными, несмотря на гиперкальциемию. Это небольшое повышение может привести к ошибочному диагнозу первичного гиперпаратиреоза. Условия можно дифференцировать, используя 24-часовой сбор мочи на кальций; уровни кальция будут высокими или нормальными у пациентов с гиперпаратиреозом и низкими у пациентов с СГГ. Паратиреоидэктомия нецелесообразна у пациентов с СГГ.

РАЗЛИЧНЫЕ ПРИЧИНЫ

В условиях высокого метаболизма костной ткани, таких как болезнь Педжета и нормальный рост у детей, иммобилизация может вызвать гиперкальциемию. Гиперкальциемия также может возникать в фазе восстановления почечного повреждения, вызванного рабдомиолизом, когда кальций, депонированный в мягких тканях, мобилизуется.

Лечение гиперкальциемии

Бессимптомным пациентам с легкой гиперкальциемией обычно не помогает нормализация уровня кальция в сыворотке крови. Пациенты с уровнем кальция выше 14 мг на дл или пациенты с симптомами с уровнем кальция выше 12 мг на дл (таблица 5) должны быть немедленно и агрессивно лечены.17 Самым безопасным и эффективным лечением гиперкальциемического криза является регидратация солевым раствором с последующим приемом фуросемида ( Lasix) диурез, кальцитонин и бисфосфонаты.

Просмотр / печать таблицы

ТАБЛИЦА 5

Фармакологические варианты лечения гиперкальциемии

9146 физиологический раствор Внутривенно ежедневно в течение 1-3 дней

(Кальцимар или миакальцин) от 4 до 8 МЕ на кг в / м или ск каждые 6 часов в течение 24 часов

Агент		Способ действия	Показания при гиперкальциемии	Предостережения
Повышает фильтрацию и выведение Ca ++	Тяжелая ↑ Ca ++ > 14 мг на дл (3,5 ммоль на л) Умеренная ↑ Ca ++ с симптомами	Может усугубить сердечную недостаточность у пожилых пациентов. Снижает Ca ++ на 1-3 мг на дл (0.От 25 до 0,75 ммоль на л)
Фуросемид (Лазикс) 10-20 мг внутривенно при необходимости		Подавляет резорбцию кальция в дистальных почечных канальцах	После агрессивной регидратации	+ , обезвоживание при использовании до восстановления внутрисосудистого объема
Бисфосфонаты Памидронат (Aredia), от 60 до 90 мг внутривенно в течение 4 часов Золедроновая кислота (Zometa), 4 мг внутривенно в течение 15 минут		Подавляет остеокластное действие и резорбция кости	Гиперкальциемия злокачественной опухоли	Нефротоксичность, ↓ Ca ++ , ↓ PO 4 , отскок ↑ Ca ++ при гиперпаратиреозе Максимальные эффекты в течение 72 часов 795	Подавляет резорбцию кости, увеличивает Ca ++ экскреция	Начальное лечение (после регидратации) в тяжелой форме / Ca ++	Отскок ↑ Ca ++ через 24 часа, рвота, судороги, приливы крови Быстро ↑ Ca ++ в течение 2-6 часов
Глюкокортикоиды Гидрокортизон, 200 мг внутривенно ежедневно в течение 3 дней		Подавляет превращение витамина D в кальцитриол	Интоксикация витамином D, гематологические злокачественные новообразования 9164 9164 9164 иммунные заболевания	, миопатия
Пликамицин (Митрацин), 25 мкг на кг в день внутривенно в течение 6 часов, от 3 до 8 доз		Цитотоксичен для остеокластов	Редко используется в тяжелых случаях 9016 Ca 901	Токсичность для костного мозга, печени, почек
Нитрат галлия (ганит) от 100 до 200 мг / м2 2 Внутривенно от 24 лет часов в течение 5 дней		Ингибирует действие остеокластов	Редко используется при тяжелых ↑ Ca ++	Токсичность для почек и костного мозга

ТАБЛИЦА 5

Варианты фармакологического лечения митрациклин на кг в день внутривенно более 6 часов от 3 до 8 доз

на остеокласты

Редко используется при тяжелой ↑ Ca ⁺⁺

Агент		Способ действия	Показания при гиперкальциемии	Предостережения
Физиологический раствор 2–4 л внутривенно ежедневно в течение 1–3 дней		Улучшает фильтрацию и выведение 9016 Ca 5 ++	Тяжелая ↑ Ca ++ > 14 мг на дл (3. 5 ммоль на л) Умеренная ↑ Ca ++ с симптомами	Может усугубить сердечную недостаточность у пожилых пациентов Снижает Ca ++ на 1–3 мг на дл (0,25–0,75 ммоль на л)
Фуросемид (Лазикс) 10-20 мг внутривенно по мере необходимости		Подавляет резорбцию кальция в дистальных почечных канальцах	После агрессивной регидратации	↓ K + восстанавливается внутрисосудистый объем перед использованием
Бисфосфонаты Памидронат (Aredia), от 60 до 90 мг внутривенно в течение 4 часов Золедроновая кислота (Зомета), 4 мг внутривенно в течение 15 минут		Подавляет действие остеокластов и резорбцию кости	ce	Нефротоксичность, ↓ Ca ++ , ↓ PO 4 , отскок ↑ Ca ++ при гиперпаратиреозе Максимальные эффекты через 72 часа
Кальцитонин (кальцимар или миакальцин) от 4 до 8 МЕ на кг в / м или SQ каждые 6 часов в течение 24 часов		Подавляет резорбцию кости, увеличивает выведение Ca ++	Начальное лечение (после регидратации) в тяжелом состоянии / Ca ++	Отскок ↑ Ca ++ через 24 часа, рвота, судороги, приливы крови Быстро ↑ Ca ++ в течение 2-6 часов
Глюкокортикоиды, 200 кортизол мг внутривенно ежедневно в течение 3 дней		Ингибирует превращение витамина D в кальцитриол	Интоксикация витамином D, гематологические злокачественные новообразования, гранулематозное заболевание	Подавление иммунитета, миопатия
Цитотоксичен для остеокластов	Редко используется при тяжелой форме ↑ Ca ++	Токсичность для костного мозга, печени, почек
Нитрат галлия (ганит) от 100 до 200 мг / м 2 внутривенно в течение 24 часов в течение 5 дней		Подавляет действие	Токсичность для почек и костного мозга

ГИДРАТАЦИЯ И ДИУРЕЗ

У пациентов с легкой гиперкальциемией следует поощрять адекватную гидратацию и не поощрять иммобилизацию. Пациентам с симптомами может быть назначен петлевой диуретик (например, фуросемид). Последние данные свидетельствуют о том, что заместительная терапия эстрогенами может быть полезной для женщин в постменопаузе с первичным гиперпаратиреозом.18 [Уровень доказательности B, рандомизированное контролируемое исследование более низкого качества] У пациентов с тяжелой гиперкальциемией основой лечения является агрессивная внутривенная регидратация. Для достижения диуреза 200 мл в час следует использовать физиологический раствор. Петлевой диуретик в низких дозах можно использовать только после восстановления внутрисосудистого объема (например,g., фуросемид, от 10 до 20 мг) для дальнейшего снижения уровня кальция в сыворотке при необходимости.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

При гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями, внутривенное введение памидроната (Aredia), от 60 до 90 мг, можно вводить в виде четырехчасовой инфузии.13 Этот агент часто нормализует уровень кальция в сыворотке, но пиковые эффекты не проявляются до тех пор, пока От 48 до 72 часов после инфузии. С осторожностью следует применять бисфосфонаты19 у пациентов с почечной недостаточностью. При тяжелой гиперкальциемии, резистентной к солевому диурезу, кальцитонин (кальцимар, миакальцин) можно вводить каждые шесть часов.Это лечение имеет быстрое начало, но короткую продолжительность эффекта, и у пациентов развивается толерантность к эффекту снижения содержания кальция. Другие антирезорбтивные агенты, которые иногда используются, включают пликамицин (митрацин) и нитрат галлия (ганит). При гиперкальциемии, опосредованной витамином D, и при гематологических злокачественных новообразованиях (например, миеломе, лимфоме) глюкокортикоиды являются первой линией терапии после жидкости.

ДИАЛИЗ

В случаях стойкой, опасной для жизни гиперкальциемии гемодиализ против диализата с низким содержанием кальция более эффективен, чем перитонеальный диализ в снижении уровня кальция в сыворотке.Как можно скорее следует начать терапию основного заболевания. Рекомендуется консультация эндокринолога.

ХИРУРГИЯ

В случае гиперкальциемического криза, вызванного первичным гиперпаратиреозом, экстренная паратиреоидэктомия является потенциально излечивающей. 20

Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

Автор

Махендра Аграхаркар, MD, MBBS, FACP, FASN Клинический адъюнкт-профессор медицины, Медицинский колледж Бейлора; Президент и главный исполнительный директор Space City Associates of Nephrology

Махендра Аграхаркар, доктор медицинских наук, MBBS, FACP, FASN является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американского общества нефрологов, Национального фонда почек

Раскрытие информации: раскрывать нечего .

Соавтор (ы)

O Дэвид Деллинджер, III, доктор медицины Доцент кафедры семейной медицины и внутренней медицины Медицинской школы Университета Алабамы в Бирмингеме

O Дэвид Деллинджер, III, доктор медицины является членом следующих медицинских обществ: Американская академия Хосписная и паллиативная медицина, Американский колледж врачей-Американское общество внутренней медицины, Американское гериатрическое общество, AMDA — Общество пост-острой и долгосрочной медицины, Американское общество наркологической медицины

Раскрытие: нечего раскрывать.

Арун Кумар Гангахедкар, доктор медицины, FRACP Консультант по общей педиатрии, Детская больница Starship / Госпиталь Вайтакере, Новая Зеландия

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу.для: Medscape.

Christie P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA Профессор, кафедра внутренней медицины, отделение нефрологии, отделения педиатрии, акушерства и гинекологии, медицинский директор, программа трансплантации почек и почек / поджелудочной железы, Больницы и клиники Университета Айовы

Christie P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской кардиологической ассоциации, Американского общества нефрологии, Королевского колледжа врачей

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Главный редактор

Ветихи Батуман, доктор медицины, FASN Хубервальд, профессор медицины, отделение нефрологии и гипертонии, временный председатель, кафедра медицины Деминга, медицинский факультет Тулейнского университета

Вечихи Батуман, доктор медицины, FASN является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей, Американское общество гипертонии, Американское общество нефрологов, Международное нефрологическое общество, Южное общество клинических исследований

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Обзор

Что такое гиперкальциемия?

Гиперкальциемия, или уровень кальция в крови выше нормы, — довольно частая находка. Анализы крови, такие как те, которые собираются для ежегодного медицинского осмотра, сегодня обычно проверяют уровень кальция.Это позволяет врачам рано обнаруживать аномально высокий уровень кальция.

Кальций является важным минералом в нашем организме на протяжении всей жизни для роста костей, прочности костей, поддержания надлежащего уровня гормонов и оптимального функционирования нервов, мышц и мозга. Уровень кальция обычно очень тщательно контролируется организмом. Однако некоторые лекарства и состояния могут привести к повышению уровня кальция в крови.

В прошлом такие осложнения, как потеря костной массы и переломы, камни в почках, почечная недостаточность, гипертония и брадикардия (замедление сердечного ритма), обычно выявлялись в результате длительного отсутствия лечения высокого уровня кальция.Сейчас их редко можно увидеть благодаря анализам крови, которые позволяют провести профилактическое лечение.

Симптомы и причины

Что вызывает гиперкальциемию?

Гиперкальциемия может быть вызвана более чем 25 отдельными заболеваниями, приемом нескольких лекарств и даже обезвоживанием. Первичный гиперпаратиреоз и различные виды рака составляют наибольший процент всех пациентов с гиперкальциемией.

При первичном гиперпаратиреозе одна или несколько из четырех паращитовидных желез, расположенных за щитовидной железой на шее, вырабатывают слишком много паратироидного гормона. Обычно паращитовидные железы работают с почками, скелетом и кишечником, тщательно регулируя уровень кальция в крови. Но иногда паращитовидная железа становится гиперактивной, в результате чего выделяется избыток паратироидного гормона и повышается уровень кальция в крови.

Общие лекарства, такие как гидрохлоротиазид и другие тиазидные диуретики (назначаемые при гипертонии и отеках), литий и чрезмерное потребление витамина D, витамина А или кальция могут привести к гиперкальциемии.Прием слишком большого количества карбоната кальция в форме Tums® или Rolaids® на самом деле является одной из наиболее частых причин гиперкальциемии.

Рак легких, рак груди и некоторые виды рака крови могут вызывать гиперкальциемию, которая может стать серьезной. К другим менее частым причинам гиперкальциемии относятся:

Каковы симптомы гиперкальциемии?

Хотя симптомы гиперкальциемии встречаются редко, симптомы могут включать:

Диагностика и тесты

Как диагностируется гиперкальциемия?

Ваш врач назначит анализ крови, чтобы определить, есть ли у вас гиперкальциемия.Если уровень кальция повышен, ваш врач будет часто проверять ваши лекарства и историю болезни, а также проводить медицинский осмотр. Если очевидной причины нет, ваш врач может попросить вас посетить эндокринолога, который проведет дополнительное обследование и тестирование.

Ведение и лечение

Как лечится гиперкальциемия?

Лечение гиперкальциемии зависит от того, что вызывает расстройство и насколько оно серьезно. Часто врач может сказать вам, что уровень кальция можно снизить, если вы:

• Пейте больше воды
• Перейти на диуретик, не содержащий тиазидов, или лекарство от кровяного давления
• Stop антациды, богатые кальцием, таблетки
• Стоп кальциевые добавки

Если гиперкальциемия вызвана сверхактивной паращитовидной железой, ваш врач может рассмотреть несколько вариантов:

• Тщательный мониторинг уровня кальция
• Направление в хирургию для удаления гиперактивной (ых) железы (ей)
• Начало приема лекарств, таких как цинакальцет (Sensipar®), которые используются для лечения гиперкальциемии
• Использование бисфосфонатов, лекарств от остеопороза, вводимых внутривенно (иглой через вены) для лечения гиперкальциемии, вызванной раком
• Использование деносумаба (XGEVA®), другого препарата, укрепляющего кости, для пациентов с гиперкальциемией, вызванной раком, которые не реагируют на бисфосфонаты.

Если гиперкальциемия тяжелая и / или вызывает серьезные симптомы, ваш врач может порекомендовать немедленную госпитализацию для внутривенного введения жидкостей и других методов лечения.

Профилактика

Как можно предотвратить гиперкальциемию?

Не все случаи гиперкальциемии можно предотвратить, но рекомендуется избегать чрезмерного приема таблеток кальция и антацидов на основе кальция. Обязательно поговорите со своим врачом, если у вас есть семейная история с высоким содержанием кальция, камнями в почках или паращитовидными железами.Избегайте приема пищевых добавок, витаминов и минералов, не посоветовавшись предварительно с врачом.

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) гиперкальциемии?

Прогноз, как и лечение, зависит от причины и тяжести гиперкальциемии. Если уровень кальция в сыворотке повышен лишь незначительно, у вас, вероятно, будет мало или совсем не будет никаких осложнений. Когда гиперкальциемия является результатом основного состояния здоровья или заболевания, прогноз зависит от вашего общего состояния здоровья и конкретных обстоятельств.

Как лучше всего лечить взрослого пациента со злокачественной гиперкальциемией?

Чемодан

У 63-летнего мужчины с гипертонией, диабетом и недавно диагностированным плоскоклеточным раком легкого наблюдаются диффузная боль в животе и спутанность сознания в течение двух дней.Он весит 105 кг, его артериальное давление 105/65 мм рт.ст., частота пульса 105 ударов в минуту, температура 99,0 градусов по Фаренгейту. Его дыхание составляет 18 вдохов в минуту, насыщение кислородом воздуха в помещении составляет 95%, а его ортостатические данные положительные. При физикальном осмотре отмечаются сухие слизистые оболочки со сниженным тургором кожи. Лабораторная оценка выявила уровень кальция 15,5 мг / дл, уровень креатинина 1,2 мг / дл, уровень альбумина 4,3 г / дл и уровень фосфора 2,9 мг / дл.

Как лучше всего лечить это состояние?

Обзор

Гомеостаз кальция включает сложные взаимодействия между почками, желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и скелетной системой через гормональные воздействия.Хотя 99% кальция в организме хранится в костях, 50% кальция в сыворотке находится в активной ионизированной форме, 40% связано с альбумином и 10% образует комплекс с анионами. ¹ Важно помнить эти проценты при оценке сывороточного кальция пациента; повышенный уровень кальция в сыворотке крови может быть подтвержден либо с помощью формулы коррекции (скорректированный кальций = измеренный общий кальций + [0,8 x (4,5-альбумин)]), либо путем прямого измерения ионизированного кальция, который является физиологически активной формой.

Гиперкальциемия злокачественной опухоли — наиболее частая причина гиперкальциемии у госпитализированного пациента. У 20–30% больных раком в какой-то момент течения болезни разовьется гиперкальциемия. ² В целом, это означает плохой прогноз со средней выживаемостью от трех до четырех месяцев. ³

Четыре основных механизма вовлечены в патогенез злокачественной гиперкальциемии; эти механизмы составляют основу доступных доступных стратегий лечения:

• Остеолитические опухоли, такие как множественная миелома, могут непосредственно воздействовать на кость, приводя к активации остеокластов и высвобождению кальция;
• Гуморальные медиаторы, вырабатываемые злокачественными клетками, такие как пептид, связанный с паратиреоидным гормоном (PTH-RP), могут влиять на активацию остеокластов и снижать выведение кальция почками, вызывая гуморальную гиперкальциемию злокачественных новообразований;
• Некоторые злокачественные новообразования (чаще всего лимфомы) могут напрямую синтезировать 1,25 (ОН) 2 витамина D, что приводит к увеличению люминальной абсорбции кальция и фосфора из желудочно-кишечного тракта; и
• Прямая продукция гормона паращитовидной железы (ПТГ) злокачественными клетками встречается редко, но о ней сообщалось. ²

Другие факторы, включая нарушение подвижности, могут привести к дальнейшей резорбции кости и ухудшению гиперкальциемического состояния.

Пациент с гиперкальциемией должен проходить систематическое обследование, чтобы знать другие причины гиперкальциемии, которые могут присутствовать, независимо от злокачественности. Примеры включают первичный гиперпаратиреоз, действие лекарств и генетическую этиологию. Хотя дальнейшее обсуждение выходит за рамки данной статьи, общий диагностический подход представлен на рисунке 1 (справа).

Эффективное лечение гиперкальциемии требует учета как непосредственной, так и долгосрочной клинической ситуации пациента в свете прогноза пациента. Основная цель неотложной помощи при гиперкальциемии — нормализация показателей сыворотки и уменьшение симптомов. Однако это нужно делать с пониманием того, что нарушение обмена веществ было вызвано лежащей в основе злокачественной опухолью. На это должно быть направлено основное внимание клинической терапии.

Обзор данных

Внутривенные (IV) жидкости. Внутривенная гидратация изотоническим физиологическим раствором представляет собой наиболее немедленное и важное вмешательство в неотложном лечении злокачественной гиперкальциемии. Это состояние оказывает множественное потенциально пагубное воздействие на почки, включая сужение сосудов, ингибирование всасывания соли в дистальном направлении и антагонизм антидиуретического гормона (АДГ), что приводит к потере как соли, так и воды. Затем уменьшение внутрисосудистого объема усиливает реабсорбцию натрия проксимально в почках.

Изотонический физиологический раствор восстанавливает истощение объема, которое неизменно происходит в условиях гиперкальциемии, вызванной солевым истощением мочи.Восстановление внутрисосудистого объема приводит к увеличению скорости клубочковой фильтрации и, таким образом, к увеличению фильтрации кальция. Кроме того, реабсорбция натрия и кальция в проксимальных канальцах снижается по мере увеличения скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, повышение уровня натрия и воды в дистальных отделах канальцев почек провоцирует дальнейший кальциурез.

Подсчитано, что при гидратации солевым раствором концентрация кальция должна снижаться, по крайней мере, на ту степень, в которой ее повысило обезвоживание, обычно в пределах 1.От 6 мг до 2,4 мг на децилитр. ⁴ Одна гидратация, однако, редко приводит к нормализации концентрации кальция в сыворотке у пациентов с тяжелой гиперкальциемией.

Скорость инфузии зависит от тяжести гиперкальциемии, возраста пациента и сопутствующих заболеваний, с особым вниманием к сердечным или почечным заболеваниям. Стандартный подход для большинства пациентов без отеков и без сердечной или почечной недостаточности — начать инфузию физиологического раствора с начальной скоростью от 200 мл / ч до 300 мл / ч.Цель состоит в том, чтобы поддерживать диурез от 100 до 150 мл / ч.

Фуросемид. После введения внутривенных жидкостей для восстановления эуволемического состояния исторически использовался фуросемид, поскольку он оказывает кальцинурический эффект с форсированным диурезом. Это также полезно для управления и предотвращения перегрузки жидкостью, возникающей при гидратации солевого раствора. Однако данные не подтверждают его рутинное использование для снижения уровня кальция у пациентов с гиперкальциемией.

Большинство статей, посвященных использованию фуросемида, были опубликованы в 1970-х и 80-х годах, и они включают в себя различные дозы и схемы введения от 40 мг перорально в день до 100 мг внутривенно в час с переменным улучшением уровня кальция в сыворотке и эффектами, которые были недолговечными.Хотя некоторые исследования показали, что эти высокие дозы (2400 мг / 24 часа) фуросемида могут снизить уровень кальция, в результате были обнаружены серьезные метаболические нарушения в других электролитах. Этот подход требовал частого и инвазивного мониторинга для предотвращения таких нарушений. ⁵ Клиническое применение этих исследований привело к опубликованным рекомендациям, которые так же варьируются, как и дозы, использованные в первоначальных исследованиях более 30 лет назад.

Сюда входит рассмотрение того, что в свете доступности и эффективности бисфосфонатов фуросемид больше не может быть клинически полезным в этих усилиях. ⁶ Современная роль фуросемида в лечении пациентов с гиперкальциемией остается неизменной для лечения состояний перегрузки жидкостью, возникающих после агрессивной внутривенной инфузионной инфузии.

Бисфосфонаты. Бисфосфонаты впервые стали доступны для лечения гиперкальциемии в начале 1990-х гг. И резко изменили методы лечения острых заболеваний и улучшили долгосрочное клиническое течение пациентов со злокачественной гиперкальциемией.Хотя они были впервые разработаны в XIX веке и использовались в промышленности, их роль в метаболизме костей была оценена только в 1960-х годах.

Хотя их сложный механизм действия остается вопросом продолжающихся исследований, известно, что бисфосфонаты направляются в кости, где они ингибируют фермент в пути HMG-CoA редуктазы и способствуют апоптотической гибели клеток остеокластов. ⁷ Блокируя опосредованную остеокластами резорбцию кости, бисфосфонаты эффективны при лечении гиперкальциемии, которая возникает при различных процессах, связанных с резорбцией кости, включая злокачественную гиперкальциемию.В качестве относительно нетоксичных соединений, способных вызывать глубокое и стойкое снижение уровня кальция в сыворотке, эти агенты стали предпочтительными при лечении острой и хронической гиперкальциемии злокачественных новообразований.

Для лечения злокачественной гиперкальциемии доступны пять бисфосфонатов для парентерального введения: памидронат, золедроновая кислота, ибандронат, этидронат и клодронат. Этидронат и клодронат — это препараты первого поколения, которые менее эффективны и имеют больше побочных эффектов, чем другие средства, и не так широко используются.Ибандронат — это полезный агент с длительным периодом полураспада, который, как было показано, так же эффективен, как памидронат, хотя он не изучался так широко, как другие агенты.

Памидронат был тщательно изучен в многочисленных наблюдательных и рандомизированных исследованиях, и было показано, что он очень эффективен и минимально токсичен при лечении гиперкальциемии, вызванной множеством причин, включая злокачественную гиперкальциемию. ^8,9 Максимальный эффект снижения содержания кальция достигается при дозе 90 мг, и доза часто титруется на основе измеренного уровня кальция в сыворотке.Его вводят в течение двух-четырех часов, он снижает уровень кальция в сыворотке крови в течение одного-двух дней и оказывает устойчивый эффект, продолжающийся до двух недель или более.

Являясь наиболее сильнодействующим и наиболее легко применяемым бисфосфонатом, золедроновая кислота многими рассматривается как средство выбора при лечении злокачественной гиперкальциемии. Его можно вводить в дозе 4-8 мг внутривенно в течение 15 минут (по сравнению с двумя часами для памидроната). Два исследования фазы III с участием 275 пациентов продемонстрировали более высокую эффективность золедроновой кислоты по сравнению с памидронатом: у 88% пациентов нормализовался уровень кальция в сыворотке (по сравнению с 70% пациентов, получавших дозу памидроната в 90 мг). ¹⁰

Несмотря на то, что эти агенты относительно нетоксичны, каждый из них может спровоцировать легкое временное гриппоподобное заболевание у реципиентов. Нарушение функции почек отмечается редко. Эти препараты следует вводить перорально и с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью на поздней стадии (креатинин сыворотки> 2,5). Остеонекроз челюсти наблюдается менее чем у 2% пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно. Соответственно, рекомендуется, чтобы пациенты прошли стоматологическое обследование до приема препарата (если это возможно) и избегали инвазивных стоматологических процедур примерно в то время, когда они получают средство. ¹¹

Прочие терапевтические вмешательства. Бисфосфонаты представляют собой наиболее изученные и наиболее эффективные фармацевтические средства, доступные для лечения гиперкальциемии. Отказ от этих препаратов следует рассматривать только тогда, когда они противопоказаны, в тяжелых обстоятельствах или после того, как пациент не ответил.

Кальцитонин уже давно получил одобрение FDA для лечения гиперкальциемии у взрослых. Небольшие нерандомизированные исследования 1970-х и 1980-х годов показали быстрое (в течение двух часов) снижение уровня кальция у пациентов с гиперкальциемией. ^12,13,14 Однако это снижение является небольшим (<10%) и временным (обычно сохраняется до 72–96 часов) из-за тахифилаксии, отмеченной при приеме этого лекарства. Тем не менее, кальцитонин может использоваться в качестве адъювантного моста для снижения уровня кальция у пациентов с тяжелой гиперкальциемией в течение первых нескольких дней, прежде чем другие агенты начнут действовать.

Глюкокортикоиды используются для лечения гиперкальциемии с 1950-х годов. Преднизон, дексаметазон и метилпреднизолон имеют показания FDA для лечения гиперкальциемии, но данные отсутствуют и противоречат друг другу.Небольшое (n = 28) рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проведенное в 1984 г., не показало дополнительной эффективности глюкокортикоидов с внутривенным введением жидкостей по сравнению с внутривенным введением только жидкостей. ¹⁵ Другое небольшое (n = 30) РКИ, проведенное в 1992 г. на женщинах с метастатическим раком груди, показало значительное улучшение у пациентов, получавших преднизолон, внутривенно жидкости и фуросемид, по сравнению с внутривенными жидкостями и фуросемидом. ¹⁶ Другие нерандомизированные испытания показали, что ответ в лучшем случае непредсказуем. ¹⁷ Несмотря на это, глюкокортикоиды, вероятно, сохраняют ограниченную роль для лечения в конкретных случаях, включая гиперкальциемию, вызванную лимфомами, повышающими уровень 1,25 (OH) 2 витамина D (поскольку он взаимодействует со стероид-регулируемым рецептором) или множественные миеломы где они потенциально влияют на прогрессирование заболевания.

Нитрат галлия, безводная соль тяжелого металла, был показан в нескольких рандомизированных исследованиях как эффективное терапевтическое средство для снижения уровня кальция у пациентов с гиперкальциемией. ^18,19 Кроме того, двойное слепое исследование 64 пациентов с гиперкальциемией злокачественной опухоли показало, что нитрат галлия по крайней мере так же эффективен, как памидронат, для острого контроля гиперкальциемии, связанной с раком. ²⁰ Однако необходимость непрерывной инфузии в течение пятидневного периода ограничила применение этого средства.

В небольших нерандомизированных исследованиях было показано, что гемодиализ с диализатом без кальция является временным эффективным методом снижения уровня кальция в сыворотке. ^21,22 Однако этот метод лечения лучше всего использовать для пациентов с тяжелой гиперкальциемией, которым не рекомендуется агрессивное восполнение внутрисосудистого объема и бисфосфонаты (например, пациентам со значительной сердечной или почечной недостаточностью) и у которых имеется основная этиология, которая может вызвать реагировать на другое лечение.Кроме того, следует рассмотреть вопрос о целесообразности таких инвазивных временных процедур у пациентов с метастатическим раком.

Назад в футляр

У этого пациента уровень ионизированного кальция составлял 1,9 ммоль / л (в норме 1,1–1,4 ммоль / л). Ему начали агрессивную внутривенную гидратацию физиологическим раствором и золедроновой кислотой. Были пересмотрены его домашние лекарства, и было подтверждено, что он не принимал такие противопоказанные лекарства, как тиазиды или добавки кальция / витамина D.

Дальнейшее исследование этиологии гиперкальциемии выявило соответственно подавленный, интактный ПТГ и нормальный уровень 25 (ОН) витамина D и 1,25 (ОН) 2 витамина D. Его интактный PTH-RP был повышен до 10 пмоль / л, что соответствовало гиперкальциемии злокачественной опухоли.

Консультации по онкологии и паллиативной помощи были запрошены для оказания помощи в координации лечения основного рака легких у пациента; были составлены планы на системную химиотерапию. Его симптомы постепенно улучшились, и через 72 часа после госпитализации уровень кальция в сыворотке нормализовался.Он был выписан с планом начать химиотерапию и продолжить наблюдение с онкологией.

Итог

Неотложное лечение злокачественной гиперкальциемии направлено на снижение уровня кальция в сыворотке крови с помощью различных фармакологических средств. Однако такие долгосрочные вопросы, как лечение основного злокачественного новообразования и обсуждение целей лечения в этой популяции пациентов с высокой смертностью, имеют первостепенное значение. TH

Д-р Хартли и д-р Репаски — клинические инструкторы по внутренней медицине в системе здравоохранения Мичиганского университета.Доктор Роде — клинический доцент кафедры внутренней медицины UMHS.

Список литературы

1. Ассади Ф. Гиперкальциемия: доказательный подход к клиническим случаям. Иран J Kidney Dis . 2009; 3: (2): 71-79.
2. Стюарт А. Гиперкальциемия, связанная с раком. N Engl J Med . 2005; 542 (4): 373-379.
3. Seccareccia D. Гиперкальциемия, связанная с раком. Может Фам Врач. 2010; 56: (3): 244-246.
4. Билезикян JP. Лечение острой гиперкальциемии. N Engl J Med . 1992; 326 (18): 1196-1203.
5. Suki WN, Yium JJ, VonMinden M и др. Неотложное лечение гиперкальциемии фуросемидом. N Engl J Med . 1970; 283: 836-840.
6. LeGrand SB, Leskuski D, Zama I. Обзорный обзор: фуросемид при гиперкальциемии: недоказанная, но распространенная практика. Энн Интерн Мед. . 2008; 149: 259-263.
7. Drake MT, Bart LC, Khosla S. Бисфосфонаты: механизм действия и роль в клинической практике. Mayo Clinic Proc .2008; 83 (9): 1032-1045.
8. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, et al. Однократная внутривенная терапия памидронатом для лечения злокачественной гиперкальциемии: сравнение дозировок 30, 60 и 90 мг. Am J Med . 1993; 95 (3): 297-304.
9. Gucalp R, Ritch P, Riernik PH и др. Сравнительное исследование динатрия памидроната и динатрия этидроната в лечении гиперкальциемии, связанной с раком. Дж. Клин Онкол . 1992; 10 (1): 134-142.
10. Major P, Lortholary A, Hon J, et al.Золедроновая кислота превосходит памидронат при лечении злокачественной гиперкальциемии: объединенный анализ двух рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Дж. Клин Онкол . 2001; 19 (2): 558-567.
11. Tanvetyanon T. Управление побочными эффектами, связанными с внутривенным введением бисфосфонатов. Энн Онкол . 2006; 17 (6): 897-907.
12. Виснески Л.А., Крум В.П., Сильва О.Л. и др. Кальцитонин лосося при гиперкальциемии. Clin Pharmacol Ther . 1978; 24: 219-222.
13. Binstock ML, Манди GR. Эффект комбинации кальцитонина и глюкокортикоидов на гиперкальциемию злокачественных новообразований. Энн Интерн Мед. . 1980; 93 (2): 269-272.
14. Nilsson O, Almqvist S, Karlberg BE. Кальцитонин лосося в остром лечении средней и тяжелой гиперкальциемии у человека. Acta Med Scand . 1978; 204 (4): 249-252.
15. Percival RC, Yates AJ, Gray RE и др. Роль глюкокортикоидов в лечении злокачественной гиперкальциемии. Br Med J .1984; 289 (6440): 287.
16. Кристенсен Б., Эйлерцен Б., Холмегаард С.Н. и др. Преднизолон в лечении тяжелой злокачественной гиперкальциемии при метастатическом раке груди: рандомизированное исследование. J Intern Med . 1992; 232 (3): 237-245.
17. Thalassinos NC, Джоплин GF. Неспособность кортикостероидной терапии исправить гиперкальциемию злокачественного заболевания. Ланцет . 1970; 2 (7672): 537-538.
18. Уоррелл Р.П. младший, Мерфи В.К., Шульман П. и др. Рандомизированное двойное слепое исследование нитрата галлия в сравнении с этидронатом для острого контроля гиперкальциемии, связанной с раком. Дж. Клин Онкол . 1991; 9 (8): 1467-1475.
19. Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, et al. Нитрат галлия для лечения острой гиперкальциемии, связанной с раком: рандомизированное двойное слепое сравнение с кальцитонином. Энн Интерн Мед. . 1988; 108: 669-674.
20. Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, et al. Рандомизированное двойное слепое исследование фазы II нитрата галлия в сравнении с памидронатом для острого контроля гиперкальциемии, связанной с раком. Рак J .2006; 12 (1): 47-53.
21. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Роль диализа в лечении тяжелой гиперкальциемии: отчет о двух случаях успешного лечения гемодиализом и обзор литературы. Клин Нефрол . 1979; 12 (6): 285-290.
22. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ и др. Гемодиализ без кальция для лечения гиперкальциемии. Нефрон . 1996; 72 (3): 424-428.

Гиперкальциемия — эндокринные и метаболические нарушения

Лечение гиперпаратиреоза зависит от степени тяжести.

Пациенты с бессимптомным первичным гиперпаратиреозом без показаний к хирургическому вмешательству могут лечиться консервативно с помощью методов, обеспечивающих сохранение низких концентраций кальция в сыворотке крови. Пациенты должны оставаться активными (т.е. избегать иммобилизации, которая может усугубить гиперкальциемию), соблюдать диету с низким содержанием кальция, пить много жидкости, чтобы свести к минимуму вероятность нефролитиаза, и избегать лекарств, которые могут повысить уровень кальция в сыворотке, таких как тиазидные диуретики. Уровень кальция в сыворотке и функция почек контролируются каждые 6 месяцев.Плотность костной ткани контролируют каждые 12 месяцев. Однако субклинические заболевания костей, гипертония и долголетие вызывают беспокойство. Остеопороз лечится бисфосфонатами.

У пациентов с симптоматическим или прогрессирующим гиперпаратиреозом показано хирургических вмешательств. Показания к операции у пациентов с бессимптомным первичным гиперпаратиреозом противоречивы. Хирургическая паратиреоидэктомия увеличивает плотность костной ткани и может иметь умеренное влияние на некоторые симптомы качества жизни, но у большинства пациентов не наблюдается прогрессирующего ухудшения биохимических аномалий или плотности костной ткани.Тем не менее, опасения по поводу гипертонии и долголетия остаются. Многие специалисты рекомендуют операцию в следующих случаях:

• Уровень кальция в сыворотке крови на 1 мг / дл (0,25 ммоль / л) выше верхнего предела нормы

• Кальциурия> 400 мг / день (> 10 ммоль / день)

• Клиренс креатинина <60 мл / мин

• Пиковая плотность кости бедра, поясничного отдела позвоночника или лучевой кости 2.5 стандартных отклонений ниже контроля (T-балл = -2,5)

• Возможность плохого соблюдения режима лечения при последующем наблюдении

Операция заключается в удалении аденоматозных желез. Концентрация паратироидного гормона может быть измерена до и после удаления предполагаемой аномальной железы с помощью экспресс-тестов. Падение ≥50% через 10 минут после удаления аденомы свидетельствует об успешном лечении.У пациентов с заболеванием> 1 железы удаляются несколько желез, и часто небольшая часть нормально выглядящей паращитовидной железы повторно имплантируется в брюшко грудино-ключично-сосцевидной мышцы или подкожно в предплечье для предотвращения гипопаратиреоза. Ткань паращитовидной железы также иногда сохраняется с помощью криоконсервации, чтобы в дальнейшем можно было провести аутотрансплантацию в случае развития стойкого гипопаратиреоза.

При легкой степени гиперпаратиреоза концентрация кальция в сыворотке падает до уровня чуть ниже нормы в течение 24–48 часов после операции; содержание кальция в сыворотке необходимо контролировать.У пациентов с тяжелым фиброзно-кистозным оститом в послеоперационном периоде может развиться длительная симптоматическая гипокальциемия, если за несколько дней до операции не будет введено 10-20 г элементарного кальция. Даже при предоперационном введении кальция могут потребоваться большие дозы кальция и витамина D, пока костный кальций восполняется.

Пациентам с тяжелой гиперкальциемией с первичным гиперпаратиреозом, которые не могут перенести паратиреоидэктомию, показано лечение. Цинакальцет, кальцимиметический агент, повышающий чувствительность кальциевых рецепторов к внеклеточному кальцию, может снижать уровни паратироидного гормона и кальция.

Гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточностью обычно вторичный. Меры, применяемые для лечения, также можно использовать для профилактики. Одна из целей — предотвратить гиперфосфатемию. Лечение сочетает в себе диетическое ограничение фосфатов и фосфатсвязывающие агенты, такие как карбонат кальция или севеламер. Несмотря на использование фосфатсвязывающих веществ, необходимо ограничение фосфатов в рационе. Алюминийсодержащие соединения использовались для ограничения концентрации фосфатов, но их следует избегать, особенно у пациентов, получающих длительный диализ, чтобы предотвратить накопление алюминия в кости, приводящее к тяжелой остеомаляции.Введение витамина D потенциально опасно при почечной недостаточности, поскольку оно может увеличить абсорбцию фосфатов и способствовать гиперкальциемии; При приеме препарата необходим частый контроль уровня кальция и фосфата. Лечение должно быть ограничено пациентами с любым из следующего:

• Симптоматическая остеомаляция (не связанная с алюминием)

• Вторичный гиперпаратиреоз

• Гипокальциемия после паратиреоидэктомии

Хотя кальцитриол перорально часто назначают вместе с кальцием для подавления вторичного гиперпаратиреоза, результаты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности различны.Парентеральная форма кальцитриола или аналогов витамина D, таких как парикальцитол, может лучше предотвратить вторичный гиперпаратиреоз у таких пациентов, поскольку более высокая концентрация 1,25 (OH) 2D в сыворотке напрямую подавляет высвобождение ПТГ. Простая остеомаляция может реагировать на прием кальцитриола 0,25-0,5 мкг перорально один раз в день, тогда как коррекция постпаратиреоидэктомической гипокальциемии может потребовать длительного приема до 2 мкг кальцитриола перорально один раз в день и ≥ 2 г элементарного кальция в день.

Кальцимиметик, цинакальцет, модулирует уставку рецептора, чувствительного к кальцию, на клетках паращитовидной железы и снижает концентрацию ПТГ у диализных пациентов без увеличения содержания кальция в сыворотке.У пациентов с остеомаляцией, вызванной приемом большого количества алюминийсодержащих фосфатсвязывающих средств, необходимо удалить алюминий с помощью дефероксамина до того, как введение кальцитриола уменьшит поражение костей.

Гиперкальциемия: этиология и лечение | Нефрологическая диализная трансплантация

ВВЕДЕНИЕ

Гиперкальциемия (определяется как уровень кальция в сыворотке крови> 10,5 мг / дл или 2,5 ммоль / л) является важной клинической проблемой [1]. Среди причин гиперкальциемии наиболее распространены первичный гиперпаратиреоз (PHPT) и злокачественные новообразования, составляющие 80–90% случаев.PHPT является основной причиной гиперкальциемии в амбулаторных условиях, составляя до 60% случаев, в то время как злокачественные новообразования представляют собой ведущую причину у госпитализированных пациентов (54–65%) [2]. Гиперкальциемия может развиться у 30% больных раком и предвещает худший прогноз [3].

Клиническая картина гиперкальциемии зависит как от скорости начала, так и от тяжести. Симптомы неспецифичны и включают усталость, слабость, тошноту, рвоту, боль в животе, боль в костях, полиурию и спутанность сознания, а в тяжелых случаях — кому.Гиперкальциемия может вызывать сердечную аритмию, сужение сосудов почек, уменьшение объема с острым повреждением почек (AKI) и нефрогенным несахарным диабетом (NDI) [1, 4].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Общие состояния, связанные с гиперкальциемией, можно разделить на состояния с повышенным уровнем паратироидного хармона (ПТГ) и состояния с соответствующим подавлением уровней ПТГ [4]. PTH-зависимые процессы включают PHPT, вызванный аденомой или гиперплазией паращитовидных желез, редкими случаями PTH-продуцирующего рака и семейной гипокальциурической гиперкальциемией (FHH).ПТГ-независимые механизмы включают в себя большинство случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями (МАГ), интоксикации витамином D, гранулематозных заболеваний, интоксикации витамином А, тиреотоксикоз, молочно-щелочной синдром и иммобилизацию [5].

Причины МАГ можно разделить на четыре группы: (1) избыточная продукция пептида, связанного с паратироидным гормоном (PTHrP) опухолевыми клетками (гуморальная гиперкальциемия злокачественной опухоли [HHM]), (2) избыточное превращение витамина D в активный 1, 25-дигидроксивитамин D при лимфомах, что приводит к увеличению абсорбции кальция в кишечнике (абсорбционная гиперкальциемия), (3) растворению костей метастазами или множественной миеломе из-за секреции местного PTHrP и других факторов (местный остеолиз) и (4) (редко) избыточной секреции PTH опухолевыми клетками (карцинома паращитовидной железы или эктопическая продукция ПТГ) [3, 4].

ОЦЕНКА

Оценка гиперкальциемии начинается с подтверждения наличия повышенного уровня кальция. Общие сывороточные концентрации кальция у пациентов с низким или высоким уровнем сывороточного альбумина могут не отражать количество физиологически активного ионизированного кальция. Поэтому очень важно скорректировать содержание кальция в сыворотке на уровень альбумина или измерить ионизированный кальций [1, 5].

После подтверждения гиперкальциемии обследование включает в себя подробный анамнез и обзор лекарств, добавок кальция и витамина D, травяных препаратов, рациона питания и предыдущих значений кальция.PHPT предполагает длительную гиперкальциемию, которая протекает бессимптомно и в легкой форме (обычно <12,0 мг / дл) [2, 5]. При МАГ основной рак часто находится на поздней стадии на момент обращения, и анамнез и физикальное обследование могут привести к правильному диагнозу при ограниченной лабораторной оценке [1, 3].

Лабораторная оценка начинается с измерения интактного ПТГ (iPTH) с помощью иммунорадиометрического или иммунохемолюминесцентного анализа (рис. 1). Верхняя норма или повышенная концентрация iPTH обычно вызывается PHPT, однако следует учитывать FHH.Низкий или низко-нормальный уровень iPTH (<20 пг / мл) соответствует ПТГ-независимому процессу [1]. При дополнительном обследовании следует оценить HHM, избыток витамина D и парапротеинемию.

РИСУНОК 1

Алгоритм диагностики гиперкальциемии. Диагностическое обследование пациентов с гиперкальциемией основывается на измерении ПТГ, чтобы разделить пациентов на пациентов с повышенным и пониженным значениями ПТГ. Отношение клиренса кальция к креатинину в моче (CCCR) должно быть получено на основе 24-часового сбора мочи.Следует отметить, что при пороговом значении CCCR 0,0115 чувствительность для правильной классификации FHH составляла 0,80, а специфичность — 0,88, что привело к ошибочной классификации 20% пациентов с FHH и 12% пациентов с первичным гиперпаратиреозом [6]. Кроме того, для окончательной диагностики СГГ следует использовать анализы и семейный анамнез. CaSR, рецептор, чувствительный к кальцию. Адаптировано с разрешения Reagan et al. [4].

РИСУНОК 1

Алгоритм диагностики для лечения гиперкальциемии. Диагностическое обследование пациентов с гиперкальциемией основывается на измерении ПТГ, чтобы разделить пациентов на пациентов с повышенным и пониженным значениями ПТГ.Отношение клиренса кальция к креатинину в моче (CCCR) должно быть получено на основе 24-часового сбора мочи. Следует отметить, что при пороговом значении CCCR 0,0115 чувствительность для правильной классификации FHH составляла 0,80, а специфичность — 0,88, что привело к ошибочной классификации 20% пациентов с FHH и 12% пациентов с первичным гиперпаратиреозом [6]. Кроме того, для окончательной диагностики СГГ следует использовать анализы и семейный анамнез. CaSR, рецептор, чувствительный к кальцию. Адаптировано с разрешения Reagan et al. [4].

УПРАВЛЕНИЕ

Подход к лечению гиперкальциемии зависит от уровня кальция в сыворотке и наличия или отсутствия клинических проявлений.Большинство пациентов с легкой гиперкальциемией (<12,0 мг / дл) протекают бессимптомно и не требуют экстренного лечения, однако следует учитывать такие мешающие факторы, как уменьшение объема и использование тиазидных диуретиков. У пациентов с умеренным повышением уровня кальция в сыворотке (12,0–14,0 мг / дл) симптомы могут развиваться при быстром повышении уровня кальция; эти пациенты с симптомами требуют немедленного вмешательства. Всем пациентам с уровнем кальция в сыворотке> 14,0 мг / дл требуется агрессивное лечение [5].

Пациенты с острой гиперкальциемией часто сильно истощены из-за тошноты и рвоты, в сочетании с полиурией, вызванной воздействием избытка кальция на почки (нарушение концентрирующей способности мочи и NDI) [1].Первым шагом в лечении является восстановление внеклеточного объема с помощью внутривенных жидкостей. Типичный режим — это болюс от 1 до 2 л 0,9% физиологического раствора с последующим введением 200–250 мл / ч с частым контролем уровня кальция и вниманием к перегрузке объемом. При наличии NDI может развиться гипернатриемия при инфузиях 0,9% физиологического раствора и может потребоваться введение гипотонических жидкостей [4].

Петлевые диуретики использовались при лечении гиперкальциемии в попытке увеличить кальциурез, несмотря на небольшое количество доказательств в поддержку этой практики.Использование должно быть ограничено пациентами, у которых развивается перегрузка жидкостью при проведении объемной реанимации [7].

Высокоэффективные бисфосфонаты считаются терапией первой линии для MAH, которые уменьшают резорбцию кости за счет ингибирования рекрутирования, активности, адгезии и выживания остеокластов [3–4]. В США только памидронат и золедронат одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения МАГ. Поскольку для ответа обычно требуется 2–4 дня, терапию следует начинать сразу после обнаружения гиперкальциемии [3].

Бисфосфонаты обычно хорошо переносятся. Их наиболее частый побочный эффект — это самостоятельно купирующаяся лихорадка, связанная с инфузией. Также описаны гипокальциемия и гипофосфатемия. Сообщалось о остеонекрозе челюсти, редком, но серьезном токсическом эффекте, при повторном применении высоких доз. И памидронат (в основном), и золедронат (только изредка) были связаны с протеинурией нефротического диапазона, а золедронат был связан с острым некрозом канальцев [4]. Руководства Американского общества клинической онкологии рекомендуют избегать назначения золедроната пациентам с клиренсом креатинина <30 мл / мин [8].У пациентов, получающих длительное лечение, следует контролировать функцию почек и экскрецию белка с мочой.

Кальцитонин временно снижает уровень кальция в сыворотке и может служить дополнительным средством на начальной фазе лечения в сочетании с бисфосфонатом и внутривенными жидкостями. Однако общая эффективность невысока, а продолжительность эффекта ограничена из-за тахифилаксии [1].

Деносумаб, человеческое моноклональное антитело, направленное против активатора рецептора лиганда ядерного фактора κB, нацелено на резорбцию кости, индуцированную остеокластами, и было показано, что он эффективен в отношении MAH, резистентного к бисфосфонатам [9].Побочные эффекты включают остеонекроз челюсти и гипокальциемию, которая может быть тяжелой [10]. Деносумаб не требует изменения дозировки при снижении функции почек.

Кортикостероиды подавляют активность 1α-гидроксилазы и эффективны при лечении гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями и гранулематозными заболеваниями, которые продуцируют кальцитриол [1].

У пациентов с острой гиперкальциемией и значительным ОПН (особенно на фоне олигурии) кальциурез, вызванный солевым раствором, может оказаться невозможным и может вызвать перегрузку объемом.В этих случаях можно рассмотреть вариант гемодиализа с использованием диализата с очень низким содержанием кальция (≤1 ммоль / л) [1].

ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ

Не объявлено. Эта статья ранее не публиковалась и не рассматривается для публикации в каком-либо другом журнале.

ССЫЛКИ

1

Роснер

МХ

,

Далкин

АЦ.

Онко-нефрология: патофизиология и лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями

.

Clin J Am Soc Nephrol

2012

;

7

:

1722

—

1729

2

Лафферти

FW.

Дифференциальный диагноз гиперкальциемии

.

J Bone Miner Res

1991

;

6 (Дополнение 2)

:

S51

—

S59

, обсуждение S613

Стюарт

AF.

Клиническая практика

.

Гиперкальциемия, связанная с раком

.

N Engl J Med

2005

;

352

:

373

—

379

4

Рейган

P

,

Пани

A

,

Rosner

MH.

Подход к диагностике и лечению гиперкальциемии у больного злокачественными новообразованиями

.

Am J Kidney Dis

2014

;

63

:

141

—

147

5

Шейн

E

,

Dinaz

I.

Гиперкальциемия: патогенез, клинические проявления, дифференциальная диагностика и лечение. В:

Favus

MJ

, изд.

Праймер по метаболическим заболеваниям костей и нарушениям минерального обмена

, 6 изд.

Вашингтон, округ Колумбия

:

Американское общество исследований костей и минералов

,

2006

,

176

—

180

6

Christensen

SE

,

Nissen

PH

,

Vestergaard

P

et al.

Различительная сила трех индексов почечной экскреции кальция для различения семейной гипокальциурической гиперкальциемии и первичного гиперпаратиреоза: последующее исследование методов

.

Clin Endocrinol (Oxf)

2008

;

69

:

713

—

720

7

LeGrand

SB

,

Leskuski

D

,

Zama

I.

Описательный обзор: фуросемид для лечения гиперкальциемии: недоказанная, но распространенная практика

.

Ann Intern Med

2008

;

149

:

259

—

263

8

Кайл

RA

,

Yee

GC

,

Somerfield

MR

и др.

Американское общество клинической онкологии, обновленное руководство по клинической практике 2007 г., посвященное роли бисфосфонатов при множественной миеломе

.

J Clin Oncol

2007

;

25

:

2464

—

2472

9

Hu

MI

,

Glezerman

IG

,

Leboulleux

S

et al.

Деносумаб для лечения злокачественной гиперкальциемии

.

J Clin Endocrinol Metab

2014

;

99

:

3144

—

3152

10

Qi

WX

,

Lin

F

,

He

AN

и др.

Заболеваемость и риск гипокальциемии, связанной с деносумабом, у онкологических больных: систематический обзор и объединенный анализ рандомизированных контролируемых исследований

.

Curr Med Res Opin

2013

;

29

:

1067

—

1073

© Автор (ы) 2018. Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены.