Лекарства для небулайзера / bwell-swiss.ru
Какие лекарства можно использовать в небулайзерах?
Можно ли использовать минеральную воду?Лекарственные препараты, используемые для ингаляций с помощью небулайзеров
Применяемые лекарства и их дозировки должны быть согласованы с лечащим врачом. Используйте только те растворы, которые Вам рекомендовал врач
1.Лекарственные средства, расширяющие бронхи (бронхолитики)
Дозировка и кратность применения устанавливается индивидуально по назначению врача. Лечение обычно начинают с наименьших рекомендованных доз.
-
- а) Бета2-агонисты
-
- Сальбутамол. «Золотой стандарт» бронхолитической терапии при лечении обострений бронхиальной астмы любой степени тяжести:
-
-
- Вентолин небулы
- Сальгим
- Стеринеб Саламол
- Асталин
-
- б) Комбинированные лекарственные препараты
-
- в) М-холинолитики
-
-
- Ипратропиум бромид: Атровент
-
2. Лекарства, разжижающие мокроту
-
-
- Лазолван
- АмброГЕКСАЛ
- Физиологический 0,9% раствор хлорида натрия
- Гипертонический раствор NaCI(3 или 4%).
- Флуимуцил
- Пульмозим
- Слабощелочную минеральную воду типа «Боржоми» или «Ессентуки» использовать не рекомендуется по причине нестабильного солевого состава. Ни один из производителей минеральных вод не производит растворы для ингаляций.
-
3. Антибактериальные лекарства
Возможно применение некоторых антибиотиков, антисептиков (диоксидин 0,5% раствор), противотуберкулезных и противогрибковых препаратов по назначению врача
-
-
- Флуимуцил-антибиотик
-
4. Противовоспалительные лекарственные препараты
-
-
- Глюкокортикостероиды — Пульмикорт (будесонид) суспензия для небулайзера
- Кромоны — Кромогексал
-
5. Противокашлевые лекарства
При приготовлении растворов нужно соблюдать ряд правил:
-
- В качестве растворителя используют стерильный физиологический раствор (0,9% хлорида натрия). Не следует пользоваться водопроводной (даже кипяченой) и дистиллированной водой. Температура раствора к моменту ингаляции должна быть не ниже 20°С. При одновременном назначении нескольких первой проводится ингаляция бронхолитика, через 10-15 минут – муколитика, затем, после отхождения мокроты, противовоспалительного препарата.
Не рекомендуются для небулайзеров:
-
- Все растворы, содержащие масла. Растворы, содержащие взвешенные частицы, в т. ч. отвары и настои трав. Эуфиллин, папаверин, платифиллин, димедрол и им подобные средства, как не имеющие субстрата воздействия на слизистой оболочке. Ингаляция системных гормонов (гидрокортизон, дексазон,преднизолон) через небулайзер технически возможна, но при этом достигается системное, а не местное действие препаратов. Поэтому небулайзерная терапия системными гормонами не имеет преимуществ и не рекомендуется.
Поделитесь статьёй с друзьями
Лекарства для ингаляции — поиск лекарств и наличие в аптеках
Ингаляция — эффективный и безопасный метод лечения бронхитов, бронхиальной астмы и других патологий дыхательной системы. Лечебный эффект достигается благодаря транспортировке лекарственных препаратов в форме аэрозоля непосредственно в очаг воспалительного процесса. Каким лекарством делают ингаляции при лечении заболеваний верхних и нижних дыхательных путей?
Меры предосторожности
Применение небулайзера требует соблюдения некоторых правил:
для ингаляций нельзя использовать эфирные масла, суспензии, сиропы и отвары трав,
в качестве растворителя нельзя брать воду, только физраствор,
готовую основу для ингаляций нужно использовать на протяжении 2 часов,
перед применением раствор нужно подогреть до комнатной температуры.
Муколитические препараты
Муколитики – препараты, способствующие разжижению и выведению вязкой мокроты из дыхательных путей. Эффективные лекарства-муколитики для ингаляции:
Амброксол, Лазолван (действующее вещество — амброксол) – препараты, уменьшающие вязкость мокроты,
физраствор или минеральная вода увлажняют слизистую оболочку дыхательных путей, помогают вывести мокроту и не вызывают побочных эффектов. Могут использоваться для лечения детей раннего возраста,
гипертонический раствор NaCl и разведенные в физрастворе Геделикс или Мукалтин, Пектусин, Синупрет.
Бронхолитики
Бронхолитические лекарства для ингаляции используются для лечения обструктивных бронхитов, снимают бронхоспазм, помогают купировать приступы бронхиальной астмы, они эффективны при терапии любых болезней, при которых существует риск развития бронхоспазма. Примером бронхолитического препарата, используемого для ингаляций, является Беродуал, который применяется вместе с физраствором. Также для этих целей используют:
Атровент,
Беротек (Фенотерол) назначают при астме, обструктивном бронхите, спазмах бронхов,
Сальбутамол.
Средства от кашля
Эффективные лекарства для ингаляции при сухом кашле – Лидокаин. Препарат подавляет кашлевый рефлекс, снижая чувствительность кашлевых рецепторов. Если используется несколько препаратов, следует соблюдать очередность: сначала применяются бронхорасширяющие препараты, через 15 минут – отхаркивающие, последние – противовоспалительные или дезинфицирующие.
Антибактериальные препараты
Антибактериальные препараты также используются для проведения ингаляций, но такое лечение можно осуществлять только по назначению врача и под его контролем. Антибиотики, применяемые для ингаляций:
Флуимуцил – эффективное средство для лечения заболеваний дыхательных путей (бронхиты, тонзиллиты, фарингиты, пневмонии),
Диоксидин применяют при лечении гнойных воспалительных процессов носоглотки,
Гентамицин 4% (ампулы для инъекций) — эффективный препарат для лечения обострения хронических гнойных бронхитов,
Цефтриаксон разводится с водой для инъекций,
Фурацилин целесообразно использовать для лечения больных ОРВИ с целью профилактики и предупреждения проникновения инфекции в нижние дыхательные пути.
Антисептические лекарственные средства
Мирамистин – антисептический препарат широкого спектра действия. Его используют для ингаляций при лечении заболеваний верхних дыхательных путей. Препарат широко используется для лечения гайморита, кашля, ринитов. Средство не нужно растворять, оно используется в чистом виде. Мирамистин – безопасное лекарство для ингаляции, его можно применять для лечения детей и беременных.
Иммуномодуляторы
Препараты этой группы используются для лечения и профилактики вирусных заболеваний дыхательной системы:
Деринат,
Интерферон.
Противовоспалительные гормональные средства
Пример лекарства из этой группы — Пульмикорт (глюкокортикостероид), который используется при лечении бронхиальной астмы и обструктивных заболеваний легких. Препарат эффективен при купировании приступов ложного крупа у детей в возрасте до 3 лет. Раствор для ингаляций с Пульмикортом готовится вместе с физраствором.
Противовоспалительные средства растительного происхождения
Противовоспалительные средства этой группы:
Малавит,
Настойка календулы,
Настойка эвкалипта,
Прополис,
Ротокан,
Тонзилгон Н.
Растворы с вышеперечисленными лекарственными средствами готовятся с добавлением физраствора.
Товары по теме Посмотреть все товары
Профилактика астмы | Что такое спейсер или камера для ингаляций?
СНОСКИ:
[1] Salzman G., Pyszynski D. Oropharyngeal candidiasis in patients treated with beclomethasone dipropionate delivered by metered-dose inhaler along and with Aerochamber. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1988, Volume 81, Issue 2, 424–428.
[2] Derendorf H., Nave R., Drollmann A., Cerasoli F., Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. European Respiratory Journal, 2006, 28, 1042–1050.
[3] Roller M., Zhang G., Troedson R. G., Leach C. L., Le Souëf P. N., Devadason S. G. Spacer inhaler technique and deposition of extra fine aerosol in asthmatic children. European Respiratory Journal, 2007, 29, 299–306.
[4] Von Hollen D., Slater L., Hatley RHM. Impact of flow rate on NGI throat deposition from 3 HFA Inhaler formulations with anti-static valved holding chambers. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, 2013; 26(2), A45–A46.
[5] Oliveira R. F., et al. VHC performance evaluation at constant flow: 30L/min. Proceedings of the ASME2015 International Mechanical Engineering Congress and Exposition, 2015, Houston Texas.
[6] Leach C., Colice G. A Pilot Study to Assess Lung Deposition of HFA-Beclomethasone and CFC-Beclomethasone from a pressurized Metered Dose Inhaler with and without add-on spacers and using varying breath hold times. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, 2010, 23(6), 355–361.
[7] Dickens G., et al. Pharmacokinetics of flunisolide administered via metered dose inhaler with and without a spacer device and following oral administration. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2000, Volume 84, 528–532.
[8] Saunders K. B. Misuse of inhaled bronchodilator agents. Br Med J, 1965, 1, 1037–1038.
[9] Oprehek J., et al. Patient error in use of bronchodilator metered aerosols. Br Med J, 1976, 1:76.
[10] Gardenhire D., Arzu A., Dean H., Myers T. A guide to aerosol delivery devices for respiratory therapists. 3rd edition, American Association for Respiratory Care, 2013.
[11] Nhlbi.nih.gov. Delivery devices in infants and young children. По состоянию на сентябрь 2017 г.
[12] Hsu W., et al. Evaluation of delivery efficiency from valved holding chambers with facemasks. Resp. Drug Delivery Europe, 2011, 2, 505–510.
[13] Lung.org. Managing asthma/Valved holding chambers. По состоянию на сентябрь 2017 г.
[14] Everard ML., Clark AR., Milner AD. Drug delivery from holding chamber with facemask. Arch Dis Child, 1992, 67, 580–585.
[15] Mitchell J. et al. Electrostatic and inhaled medications: Influence on delivery via pressurized metered dose inhalers and add on devices. Respiratory Care, 2000, Volume 52(3), 283–300.
[16] Adapted from: Hirst, PH., et al. Deposition and pharmacokinetics of an HFA formulation of Triamcinolone Acetonide delivered by pressurized metered dose inhaler. Journal of Aerosol Medicine, 2001, Volume 14 (2), 155–166.
[17] Adapted from Erzinger, S. et al. Facemaks and aerosol delivery in vivo. Journal Aerosol Medicine, 2007, 20 (Suppl 1), 78–84.
[18] Среди розничных аптечных сетей, специализирующихся на продажах спейсеров. Онлайн-опрос среди 205 зарегистрированных розничных компаний.
ОФС.1.4.1.0006.15 Лекарственные формы для ингаляций
Содержимое (Table of Contents)
Лекарственные формы для ингаляций – жидкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для введения в легкие действующего вещества (веществ) в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Лекарственные формы для ОФС.1.4.1.0006.15
ингаляций
Вводится впервые
Лекарственные формы для ингаляций – жидкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для введения в легкие действующего вещества (веществ) в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта.
Лекарственные формы для ингаляций содержат одно или более действующих веществ, которые растворяют или диспергируют в соответствующем носителе.
Лекарственные формы для ингаляций могут быть дозированными и не дозированными.
Доза – количество действующего вещества, которое должно быть принято за один раз, указанное в инструкции по медицинскому применению. Для получения одной дозы может потребоваться несколько высвобождений.
Высвобождение – приведение в действие устройства распыления/доставки лекарственного средства.
Доставляемая доза – количество действующего вещества, которое фактически получает пациент (не учитывается количество действующего вещества, осевшее на составных частях ингалятора).
Респирабельная фракция – количество действующего вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции (частицы с диаметром приблизительно от 1 до 5 мкм).
Различают твердые (порошки) и жидкие лекарственные формы для ингаляций. К жидким лекарственным формам относят три категории препаратов:
А. Лекарственные формы, предназначенные для ингаляций в парообразном состоянии (к этой категории также можно условно отнести твердые лекарственные формы, предназначенные для растворения или диспергирования в жидкой среде перед применением). Данные препараты представляют собой растворы, суспензии, эмульсии или твердые лекарственные формы. Как правило, их добавляют в горячую воду и образующийся пар вдыхают.
Б. Жидкие лекарственные формы для распыления с помощью небулайзера, которые представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. К этой категории также можно условно отнести твердые лекарственные формы, предназначенные для растворения или диспергирования в жидкой среде перед применением. Препараты для распыления выпускают в многодозовых или однодозовых упаковках.
Небулайзер – ингалятор, обеспечивающий преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде при помощи, как правило, электрической энергии. Различают компрессорные, ультразвуковые небулайзеры, либо иного типа. Небулайзеры должны обеспечивать образование дисперсных частиц подходящего размера для доставки действующего вещества в легкие. Препараты, предназначенные для распыления с помощью небулайзеров, могут быть приготовлены из концентрированных лекарственных форм или порошков с помощью разбавителя, указанного в инструкции по медицинскому применению.
В. Лекарственные формы для ингаляций, находящиеся под давлением в упаковке с дозирующей клапанно-распылительной системой (аэрозоли и спреи). Аэрозоли и спреи представляют собой растворы, суспензии или эмульсии.
Порошки для ингаляций содержат одну или несколько доз порошка. Порошки применяют при помощи порошковых ингаляторов, приспособленных для использования с однодозовыми капсулами, блистерами или иными подходящими формами, содержащими порошок для ингаляций, либо имеющих резервуар для порошка. В последнем случае доза отмеряется с помощью дозирующего устройства ингалятора.
Особенности технологии
Препараты для ингаляций в зависимости от типа лекарственной формы и природы субстанции могут содержать пропелленты (тетрафторэтан и др.), растворители (вода, этанол и др.), антимикробные консерванты (метилпарагидроксибензоат и др.), поверхностно-активные вещества (полисорбат-20 и др.), стабилизирующие агенты (натрия эдетат и др.) и т.д. Вспомогательные вещества в используемых концентрациях не должны отрицательно влиять на основное терапевтическое действие лекарственного препарата, не должны быть токсичными и не должны неблагоприятно воздействовать на функции слизистой оболочки дыхательных путей и ее реснитчатого эпителия.
При разработке лекарственных форм для ингаляций, содержащих антимикробные консерванты, необходимость их применения и эффективность должны быть доказаны.
Состав лекарственных форм для ингаляций и процесс их производства должны обеспечивать однородность дозирования и респирабельность (доставляемость в легкие) действующего вещества.
Испытания
Жидкие лекарственные формы, предназначенные для ингаляций в парообразном состоянии, а также для распыления с помощью небулайзера, представляющие собой суспензии или эмульсии, должны соответствовать требованиям ОФС «Суспензии» или ОФС «Эмульсии».
Препараты для ингаляций, находящиеся под давлением, должны соответствовать требованиям ОФС «Аэрозоли и спреи».
Порошки для ингаляций должны соответствовать требованиям ОФС «Порошки».
рН. Испытание проводят для жидких лекарственных форм, предназначенных для ингаляций в парообразном состоянии, а также для распыления с помощью небулайзера. Если не указано иначе, значение рН данных препаратов или их растворов (дисперсий) должно составлять не менее 3,0 и не более 8,5.
Механические включения. Испытание проводят для аэрозолей и порошков для ингаляций. 50 доз препарата пропускают через фильтр (методика приводится в фармакопейной статье или нормативной документации), который затем рассматривают под микроскопом, снабженным подходящим окуляром. Определяют количество частиц с диаметром более 100 мкм, также учитывают фоновое загрязнение реактивов (проводят контрольный опыт). Если не указано иначе, допускается наличие не более 50 частиц диаметром 100 мкм и более в 50 дозах. Отсутствие данного показателя должно быть обосновано.
Количество доз. Проводится для лекарственных форм для ингаляций, снабженных дозирующим устройством, одновременно с испытанием «Однородность доставляемой дозы». Количество доз должно быть не менее номинального значения.
Респирабельная фракция. Испытание проводят для аэрозолей для ингаляций и порошков для ингаляций, а также жидких лекарственных форм для распыления, снабженных индивидуальными небулайзерами. Используют приборы и методики, описанные в ОФС «Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц». Нормы указывают в фармакопейной статье или нормативной документации.
Однородность доставляемой дозы (однородность дозирования). Испытание проводят для дозированных лекарственных форм для ингаляций. Контроль данного показателя для препаратов в упаковках с дозирующим устройством должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз при оценке однородности дозирования из разных упаковок приводится в фармакопейной статье или нормативной документации и должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования ингалятора.
Методика для аэрозолей
Высвобождение дозы проводят в соответствии со способом, описанным в инструкции по применению или в фармакопейной статье или нормативной документации; как правило, ингалятор используют в перевернутом состоянии.
Для сбора дозы используют следующий прибор и методику.
Прибор (рис. 1) состоит из держателя фильтра (А), цилиндра для сбора образцов (Б), который герметично закрепляется с держателем фильтра и адаптером (В), соединяющим цилиндр для сбора образцов и выходное отверстие ингалятора. Держатель фильтра сконструирован для использования фильтров диаметром 25 мм. Вакуумный ниппель соединяет насос и регулятор воздушного потока. Воздушный поток регулируют таким образом, чтобы воздух проходил через всю конструкцию, включая фильтр и ингалятор, со скоростью 28,3 ± 1,5 л/мин. Фильтр и другие составляющие части конструкции должны быть совместимы с компонентами лекарственной формы и растворителями, которые используются для извлечения действующего вещества из фильтра. В собранном виде все соединения прибора должны быть герметичны.
Испытание проводят, по отдельности определяя количество действующего вещества в 10 дозах. При отсутствии иных указаний в инструкции по медицинскому применению перед использованием упаковку встряхивают в течение 5 с и отбрасывают одну дозу. При включенном насосе вставляют ингалятор в прибор и выпускают одну дозу, через 5 с насос отключают. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации. Процедуру повторяют дополнительно 2 раза.
Необходимое количество доз отбрасывают с интервалом не менее 5 с до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доза, где n – заявленное количество доз. Собирают 4 дозы согласно описанной выше методике.
Снова отбрасывают необходимое количество доз с интервалом не менее 5 с до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 последние дозы согласно описанной выше методике.
Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.
Для лекарственных форм, содержащих более одного действующего вещества, проводят определение для каждого действующего вещества.
В случае, если содержимое упаковки представляет собой раствор, допускается производить оценку однородности доставляемой дозы путем определения средней массы одной дозы и отклонений от средней массы.
Лекарственная форма выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 до 125 % от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 до 135 %. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75 – 125 %, испытание повторяют с двумя другими ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75 – 125 %, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135 %.
Методика для порошков для ингаляций
Высвобождение дозы проводят в соответствии со способом, описанным в инструкции по применению. Прибор для сбора дозы аналогичен прибору, представленному на рис. 1, однако имеет больший диаметр. Для испытания собирают прибор, представленный на рис. 2 и описанный в таблице. Размеры фильтров и трубок должны быть приемлемы для используемой скорости потока.
Рис. 1 – Прибор для сбора дозы в дозированных лекарственных формах, находящихся под давлением. Размеры приведены в мм |
Рис. 2 – Прибор для определения однородности дозирования в порошковых ингаляторах |
Таблица – Описание элементов прибора, предназначенного для определения
однородности дозирования в порошковых ингаляторах
Код | Элемент прибора | Описание |
А | Цилиндр для сбора образца | Количественный отбор действующего вещества. Аналогичен цилиндру на рис. 1 с размерами 34,85 мм (внутренний диаметр) х 12 см (длина) |
Б | Фильтр | 47 мм фильтр, например, стеклянный волокнистый фильтр |
В | Соединитель | Внутренний диаметр ≥ 8 мм, например, короткая металлическая муфта с отводом к Р3 меньшего диаметра |
Г | Вакуумная трубка | Трубка ≥ (8 ± 0,5) мм (внутренний диаметр), достаточной длины для внутреннего объема (25 ± 5) мл, например, силиконовая |
Д | Двухсторонний клапан | Двухсторонний, двухпортовый электромагнитный клапан, имеющий минимальное сопротивление воздушному потоку, с внутренним диаметром ≥ 8 мм и временем реакции ≤ 100 мс |
Е | Вакуумный насос | Насос должен обеспечивать достаточную скорость воздушного потока через собранную систему. Насос соединяют с двухсторонним клапаном с помощью вакуумной трубки (внутренний диаметр ≥ 10 мм) |
Ж | Таймер | Таймер, способный регулировать двухсторонний клапан в течение необходимого времени |
P1 | Отвод к манометру | 2,2 мм (внутренний диаметр), 3,1 мм (наружный диаметр), контактирует с внутренней поверхностью цилиндра для сбора образца. Отвод к манометру не должен открываться в атмосферу |
P2 P3 | Измерители давления | Измерители абсолютного давления |
З | Регулирующий клапан | Клапан, регулирующий воздушный поток с максимальным значением Cv ≥ 1 |
При отсутствии других указаний в фармакопейной статье,
Таблица – Описание элементов прибора, предназначенного для определения однородности дозирования в порошковых ингаляторах
Определяют скорость потока и длительность отбора образца с помощью цилиндра для сбора образца по следующей процедуре.
Ингалятор готовят согласно инструкции по применению и герметично соединяют его с цилиндром для сбора образца при помощи адаптера. Соединяют одно отверстие манометра с отводом (Р1), второе отверстие манометра оставляют открытым. Включают насос, открывают двухсторонний клапан (Д). С помощью регулирующего клапана (З) устанавливают давление величиной 4,0 кПа (40,8 см H2O). Отсоединяют ингалятор от адаптера и, не изменяя положение регулирующего клапана (З), присоединяют измеритель скорости потока к входному отверстию системы. Для измерения скорости исходящего потока используют либо измеритель скорости потока, откалиброванный для потока, исходящего из измерительного прибора, либо, в случае использования прибора, откалиброванного на измерение входящего потока (Qвх), рассчитывают скорость исходящего потока (Qисх) по закону идеального газа:
где
P0 – атмосферное давление, мм рт.ст;
ΔР – перепад давления в измерительном приборе, мм рт.ст.
В случае если скорость потока превышает 100 л/мин, с помощью регулирующего клапана (З) устанавливают данный показатель в пределах (100 ± 5) л/мин. Отмечают скорость потока, выходящего из измерителя, и определяют время, в течение которого 4 л воздуха проходят через ингалятор.
При присоединенном адаптере измеряют абсолютное давление с обеих сторон регулирующего клапана (точки замера Р2 и Р3, рис. 2). Соотношение Р3/Р2 должно составлять ≤ 0,5, в противном случае производят увеличение мощности насоса и повторяют измерения.
Для порошковых ингаляторов, приспособленных для использования с капсулами, подготавливают ингалятор в соответствии с инструкцией по применению, герметично подсоединяют к прибору. Пропускают 4 л воздуха через прибор. Отсоединяют ингалятор. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации. Повторяют процедуру 9 раз. Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.
Ингаляторы, имеющие резервуар, подготавливают в соответствии с инструкцией по применению, герметично подсоединяют к прибору. Пропускают 4 л воздуха через прибор. Отсоединяют ингалятор. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации. Повторяют процедуру 2 раза.
Необходимое количество доз отбрасывают до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доза, где n – заявленное количество доз. Собирают 4 дозы согласно описанной выше методике.
Снова отбрасывают необходимое количество доз до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 последние дозы согласно описанной выше методике.
Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.
Для лекарственных форм, содержащих более одного действующего вещества, проводят определение для каждого действующего вещества.
Препарат выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 до 125 % от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 до 135 %. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75 – 125 %, испытание повторяют с двумя другими ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75 – 125 %, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135 %.
Упаковка
В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». Лекарственные формы для ингаляций выпускают в многодозовых или однодозовых упаковках. Многодозовые упаковки должны быть снабжены дозирующим устройством, за исключением лекарственных форм, предназначенных для распыления с помощью небулайзеров. Материалы, из которых изготовлены упаковки и дозирующие устройства, должны быть инертны по отношению к компонентам лекарственного средства.
На упаковках должны отсутствовать внешние повреждения, наружная коррозия, протечки.
Маркировка
В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». На упаковке указывают названия всех вспомогательных компонентов, входящих в состав лекарственной формы, условия хранения и предупредительные надписи, предусмотренные в фармакопейных статьях или нормативной документации. Для дозированных лекарственных форм указывают количество доз в упаковке. В случаях, если для получения рекомендуемой дозы требуется более одного высвобождения, указывают необходимое число высвобождений.
ХРАНЕНИЕ
В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.
Скачать в PDF ОФС.1.4.1.0006.15 Лекарственные формы для ингаляций
Поделиться ссылкой:
Глава ФМБА рассказала об уникальном препарате от COVID-19
Федеральное медико-биологическое агентство 2 июня сообщило о регистрации нового уникального препарата «Лейтрагин», который предотвращает тяжелые осложнения в результате коронавируса. Препарат существенно сокращает время выздоровления пациентов, не вызывает побочных эффектов, а, главное, снижает риск возникновения цитокинового шторма, который сильно отягощает течение коронавирусной инфекции. О новой разработке российских специалистов глава ФМБА Вероника Скворцова рассказала в эфире телеканала «Россия 1».
— В чем принцип действия «Лейтрагина и почему он эффективен именно при цитокиновом шторме?
«Лейтрагин» — это препарат нового поколения гексапептид, который является аналогом агонистов опиоидных рецепторов. Он имеет целый спектр разных действий. Прежде всего, это снижение синтеза воспалительных цитокинов. Это важно, поскольку в период ранних симптомов ковидной пневмонии есть возможность, применив этот препарат в форме ингаляции, существенно профилактировать как развитие системной воспалительной реакции и, соответственно, развитие цитокинового шторма, так и развитие морфологических изменений в легких. Мы доказали, что препарат очень хорошо переносится и при этом он либо профилактирует, либо смягчает системные воспалительные проявления.
— Когда стоит использовать данное лекарство?
Лучше всего его использовать для пациентов со среднетяжелым COVID-19. В том случае, если на фоне температуры появляется кашель и на компьютерной томограмме есть уже проявление пневмонита ковидного, это показания к тому, чтобы начинать пользоваться этим препаратом.
— Его можно применять только в стационаре или в домашних условиях тоже?
На данном этапе мы зарегистрировали это лекарство для стационара. Это флаконы раствора по 10 миллилитров. Он используется в обычном небулайзере, через системы, позволяющие дышать и проводить ингаляции. Используется от 30 минут до часа, но 30-40 минут достаточно. Через 10 минут есть уже реакция, судя по нашим экспериментальным работам, но второй пик — это реакция через 30 минут с начала момента введения. Максимальный курс приема составляет 10 дней, но обычно, если на ранних стадиях начинать использовать этот препарат, то выраженный положительный эффект отмечается через 5-6 ингаляций.
— Есть ли какие-то побочные действия от «Лейтрагина»?
Мы не отмечали. Более того, мы не видели возможности передозировать этот препарат. Из всех больных, которые прошли, мы не имели ни одного случая утяжеления дыхательной недостаточности, развития острого респираторного дистресс-синдрома и развития цитокинового шторма. Все больные наши хорошо восстанавливались.
Новое лекарство от Covid-19 резко снижает необходимость ИВЛ. Но оно пока не одобрено
- Джастин Роулэтт
- BBC News
Автор фото, Getty Images
Предварительные результаты клинического испытания нового препарата для лечения коронавируса показали, что его применение резко снижает число пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких, при этом время, проведенное пациентом в больнице, сокращается на треть.
Лечение, разработанное британской биотехнологической компанией Synairgen, использует белок интерферон бета, который производит организм человека для борьбы с вирусной инфекцией.
При лечении этот белок нужно вдыхать при помощи специального ингалятора — небулайзера.
Небулайзер применяется при лечении бронхиальной астмы и ряда респираторных заболеваний, с его помощью лекарство вводится в легкие в виде мелкодисперсного аэрозоля, стимулируя иммунную реакцию организма.
Предварительные результаты исследования показывают, что это лечение сокращает на 79% число пациентов, у которых в больнице развивается тяжелая форма заболевания, требующая искусственной вентиляции легких.
У пациентов в два-три раза повышаются шансы на улучшение до состояния, при котором болезнь не мешает им вести их обычную повседневную деятельность.
Интерферон бета также сокращает число пациентов, испытывающих удушье. А время, проведенное ими в больнице, уменьшается на треть — с девяти дней до шести.
Как проводилось исследование
В двойном слепом исследовании участвовал 101 доброволец из девяти британских больниц. Половина участников принимала новый препарат, другая половина — плацебо.
Никто из участников исследования не знал, каким пациентам было назначено какое лечение, пока оно не закончилось.
В настоящий момент результаты этого исследования считаются неподтверждёнными, так как компания не публиковала его результаты в рецензируемом научном журнале. Не были пока опубликованы и полные данные исследования.
Однако Том Уилкинсон, руководитель исследования, считает, что если результаты подтвердятся, новое лекарство изменит ситуацию в лечении от этой болезни. По его словам, хотя само исследование было небольшим, его результаты впечатляющи.
Исполнительный директор компании Synairgen Ричард Марсден назвал результаты крупным прорывом в стационарном лечении пациентов с Covid-19.
«Лучших результатов, чем эти, мы и ждать не могли», — добавил он.
Подпись к фото,Интерферон бета применяется для лечения рассеянного склероза
Что будет дальше?
Компания представит свои выводы органам здравоохранения по всему миру в ближайшие пару дней, чтобы узнать, какая дополнительная информация им нужна для одобрения лечения.
Этот процесс обычно может занимать месяцы, но британское правительство, как и многие другие, заявило, что будет работать как можно быстрее, чтобы одобрить новые разработки, обещающие эффективное лечение Covid-19.
Поэтому новое лечение может быть одобрено экстренно, как это было с препаратом ремдесивир в мае.
Возможно также, что будет разрешено опробовать лечение на большем числе пациентов, и результаты будут тщательно изучаться, чтобы подтвердить его безопасность и эффективность.
Если лечение будет одобрено, лекарство и небулайзеры нужно будет производить в больших количествах.
Ричард Марсден сообщил, что дал поручение начать производство нового лекарства еще в апреле, чтобы оно уже было в запасе, если подтвердятся положительные результаты исследования.
По его словам, Synairgen сможет уже к зиме поставлять несколько сот тысяч доз лекарства в месяц.
Как работает интерферон бета?
Интерферон бета является частью первой линии защиты организма от вирусов, предупреждая его о возможной вирусной атаке.
Коронавирус, по-видимому, подавляет его производство, чтобы обойти иммунную систему.
Новый препарат представляет собой специальный состав интерферона бета, доставляемого непосредственно в дыхательные пути через небулайзер, который превращает этот белок в аэрозоль.
Идея состоит в том, что доза белка, доставленная непосредственно в легкие, вызовет более сильную противовирусную реакцию даже у тех пациентов, чья иммунная система уже ослаблена вирусом.
Интерферон бета обычно используется для лечения рассеянного склероза.
Автор фото, BBC Panorama
Подпись к фото,Корреспондент Би-би-си Джастин Роулэтт с медсестрой Сэнди Эйткен у кровати больного
Предыдущие клинические испытания, проведенные Synairgen, показали, что интерферон бета стимулирует иммунный ответ и помогает пациентам с астмой и другими хроническими заболеваниями.
Испытание препарата компании Synairgen было частью программы Accord, созданной британским правительством для ускоренного создания новых лекарств для больных Covid-19.
Разработчики считают, что этот препарат может быть еще более эффективным на ранних стадиях инфекции.
Что говорят эксперты
«Эти результаты оценить невозможно. Нам нужны полные данные и, что еще важнее, протокол испытания. Испытание должно быть зарегистрировано, а протокол доступен еще до того, как будет проведен анализ и сделаны выводы», — сказал профессор Стив Гудэйкр из Университета Шеффилда, специализирующийся в области неотложной медицинской помощи.
Профессор Навид Саттар, специалист в области метаболической медицины из Университета Глазго, назвал результаты впечатляющими: «Хотя исследование было небольшим, всего чуть больше 100 участников, снижение возможности развития болезни в тяжелой форме на 79% могло бы изменить ситуацию».
«Неплохо было бы ознакомиться с полными результатами исследования после того, как они будут представлены и изучены специалистами, чтобы убедиться, что они надежны, а сами испытания были проведены надлежащим образом. Кроме того, то, что испытания проводились среди небольшого числа пациентов, снижает уверенность в действительной пользе такого лечения. Нет уверенности и в том, что людям в разных группах риска оно поможет. Чтобы получить эти данные, необходимо провести более широкие испытания. Но, несмотря на это, результаты все равно впечатляют», — говорит он.
Гианеб раствор для ингаляции 5мл № 30
Форма выпуска и состав Выпускают Гианеб в форме раствора для ингаляций (распыления) гипертонического стерильного (по 5 мл во флаконах для однократного использования; в упаковке 30 флаконов). В 1 мл раствора для ингаляций содержится: натрия хлорид – 70 мг; гиалуронат натрия – 1 мг; дистиллированная вода – до 1 мл. Фармакологические свойства Гианеб – продукт инновационной технологии для терапии пациентов с бронхоэктазами и муковисцидозом. Ингаляции раствора, благодаря осмотическому механизму, ускоряют отхождение в дыхательных путях мокроты (вязкого секрета). Действие активных компонентов продукта обеспечивает его эффективность: натрия хлорид: содержание натриевой соли соляной кислоты в высоких концентрациях притягивает влагу, способствуя регидратации бронхиального секрета; гиалуроновая кислота: обладает способностью связывать в большом количестве молекулы h3O (воды) и удерживать их в межфибриллярном пространстве, является важным элементом защитных механизмов, стимулирует движение ресничек мерцательного эпителия бронхов, защищает легочную паренхиму от пагубного влияния ферментов. Переносимость Гианеба и приверженность пациентов к терапии значительно улучшается благодаря наличию в составе гиалуроновой кислоты. Показания к применению Согласно инструкции, Гианеб применяют при проведении ингаляций (с использованием осмотического механизма) для ускорения отхождения вязкого содержимого дыхательных путей (мокроты). Особенно рекомендуются ингаляции раствора больным с бронхоэктазами и муковисцидозом. Противопоказания Препарат противопоказано применять при повышенной чувствительности к любым его компонентам. Инструкция по применению Гианеба: способ и дозировка Гианеб используют ингаляционно, путем вдыхания раствора, распыленного любым струйным либо мембранным небулайзером. Стандартное дозирование, если врач не прописал иное: по 5 мл раствора (1 флакон) 2 раза в день. Можно начинать терапию с меньшей дозы, увеличивая ее постепенно. Трубку небулайзера следует держать во рту и на протяжении всей ингаляционной терапии (около 10 мин) дышать в нормальном темпе. Если это необходимо, ингаляционный раствор перед применением требуется нагреть до достижения комнатной температуры. Для проведения процедуры рекомендуется применение струйного небулайзера компании PARI, который обеспечит получение наилучших результатов. При использовании небулайзера PARI eFlow Rapid, для обеспечения оптимального распыления мембрану аэрозольного баллона рекомендуется смачивать перед каждой процедурой (окунуть в дистиллированную воду). При быстром повторном применении прибора смачивать его еще раз нет необходимости. Побочные действия У пациентов с гиперчувствительностью в крайне редких случаях возможны аллергические проявления. Передозировка Нет данных. Особые указания Гианеб предназначен исключительно для ингаляционного применения. Его первое использование должно происходить под наблюдением врача или квалифицированного медицинского персонала. Пациентам с повышенной чувствительностью к препарату в начале терапии рекомендуется проведение премедикации бронхолитиками, помогающими предупредить бронхоспазматические реакции. Проводить такую премедикацию следует под строгим врачебным контролем. При развитии приступа бронхоспазма либо непрекращающегося кашля требуется немедленно прервать процедуру и сообщить об осложнении врачу. Препарат запрещено использовать в следующих случаях: Во время первого вскрытия флакона обнаружены его повреждения или неплотно закрытая пробка. Срок годности раствора закончился. Использование содержимого флакона, оставшегося с предыдущей процедуры. Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами Негативное влияние терапии Гианебом на когнитивные и психофизические функции маловероятно. Применение при беременности и лактации Данные о безопасности и эффективности ингаляций Гианебом при беременности и во время грудного вскармливания отсутствуют. Применение в детском возрасте Применять препарат у детей следует под контролем взрослых. Лекарственное взаимодействие Нельзя смешивать гипертонический раствор с лекарственными препаратами. Аналоги Аналогами Гианеба являются Симбикорт Турбухалер, Спирива, Спирива Респимат, Фостер, Спиолто Респимат, Релвар Эллипта, Тиотропиум-натив, Кленбутерол, Эреспал и др. Сроки и условия хранения Хранить при комнатной температуре. Беречь от детей. Срок годности – 3 года. Условия отпуска из аптек Отпускается без рецепта.
Ингаляции лекарств: преимущества и проблемы
Ингаляция — очень старый метод доставки лекарств, и в 20 веке он стал основой респираторной терапии, известной как аэрозольная терапия. О применении вдыхаемого адреналина для облегчения астмы сообщалось еще в 1929 году в Англии. Ранней версией ингалятора сухого порошка (DPI) был Aerohalor, который использовался для введения пенициллиновой пыли для лечения респираторных инфекций. В 1950-х небулайзер Райта был предшественником современного ручного распылителя струйного типа Вентури.В 1956 году первый дозирующий ингалятор (MDI) был одобрен для клинического использования, а в 1971 году — SpinHaler DPI для кромолина натрия. терапия. Ранние данные об эффективности доставки лекарств с помощью обычных устройств для доставки аэрозолей (MDI, DPI и небулайзер) показали, что отложение в легких составляет примерно 10-15% от общей номинальной дозы. Несмотря на проблемы с низким отложением в легких всех ранних устройств, накопились доказательства, подтверждающие преимущества способа ингаляции по сравнению с другими путями введения лекарств.Вдыхаемые лекарственные средства локализуются в органе-мишени, что обычно позволяет использовать более низкую дозу, чем необходимо при системной доставке (перорально или инъекционно), и, следовательно, меньшее количество и менее серьезные побочные эффекты. Три типа аэрозольных устройств (MDI, DPI и небулайзер) могут быть клинически эквивалентными. Может потребоваться увеличить количество затяжек MDI для достижения результатов, эквивалентных большей номинальной дозе от распылителя. Конструкция и улучшение отложения в легких MDI, DPI и небулайзеров иллюстрируется новым составом беклометазона, содержащим гидрофторалкан, MDI, дозируемым жидким спреем Respimat и системой DPI Spiros.Различия между устройствами для доставки аэрозолей создают проблемы для использования пациентами и инструктажа ухаживающего за ними. Потенциальные улучшения в доставке аэрозолей включают лучшую стандартизацию функций и использования пациентами, большую надежность и сокращение потерь лекарств.
Сложное взаимодействие легочных кинетических процессов
Ингаляционный путь часто используется для введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма или хроническая обструктивная болезнь легких.По сравнению с другими путями введения ингаляция дает ряд преимуществ при лечении этих заболеваний. Например, при ингаляции лекарство напрямую доставляется к органу-мишени, обеспечивая высокие концентрации лекарственного средства в легких и низкие системные концентрации лекарственного средства. Следовательно, ингаляция лекарственного средства обычно связана с высокой легочной эффективностью и минимальными системными побочными эффектами. Легкое как мишень представляет собой орган со сложной структурой и множеством специфичных для легких фармакокинетических процессов, включая (1) отложение частиц / капель лекарственного средства; (2) растворение легочного лекарства; (3) мукоцилиарный и макрофагальный клиренс; (4) абсорбция легочной тканью; (5) задержка легочной ткани и тканевой метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства в системную перфузию.В этом обзоре мы описываем эти фармакокинетические процессы и объясняем, как на них могут влиять факторы, связанные с лекарствами, препаратами, устройствами и пациентами. Кроме того, мы подчеркиваем сложное взаимодействие между этими процессами и описываем на примерах ингаляционного альбутерола, флутиказона пропионата, будесонида и олодатерола, как следует рассматривать различные последовательные или параллельные легочные процессы, чтобы понять легочную судьбу ингаляционных лекарств.
1. Введение
Ингаляционная терапия приобрела большое значение в последние десятилетия [1].Сегодня ингаляция представляет собой предпочтительный путь введения лекарств для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [2–4]. В некоторых случаях ингаляционный путь также исследуется для системной доставки лекарств [5, 6]. Однако в этом обзоре основное внимание будет уделено ингаляционным способам местного лечения легочных заболеваний.
Основная цель ингаляционной терапии для местного лечения — уменьшить легочные симптомы, например, за счет облегчения и / или предотвращения воспаления и сужения дыхательных путей [7].Типичными примерами ингаляционных препаратов являются кортикостероиды, бета-симпатомиметики, мускариновые антагонисты и антибиотики. Вдыхание этих лекарств дает существенные преимущества по сравнению с их препаратами, применяемыми системно. Важно отметить, что высокие концентрации лекарственного средства в легких могут быть достигнуты путем прямой доставки лекарственного средства к целевому органу, легкому. В результате значительно более низкие ингаляционные дозы могут быть терапевтически эквивалентны или даже превосходить более высокие дозы системно вводимой терапии [8, 9].Высокие легочные, но низкие системные концентрации лекарственного средства при вдыхании приводят к высокой легочной эффективности, одновременно снижая риск побочных эффектов. Это означает, что более высокие системные побочные эффекты обычно связаны с перорально или внутривенно вводимыми дозами, которые обеспечивают аналогичную легочную эффективность по сравнению с ингаляцией [7, 8, 10]. В дополнение к этому благоприятному соотношению легочной эффективности и системной безопасности («фармакодинамическая (PD) селективность дыхательных путей»), ингаляция может обеспечить более быстрое начало эффекта в легких, чем другие способы введения (в течение нескольких минут для альбутерола и до получаса для салметерола) [11–13].
Обычно предполагается, что концентрация лекарственного средства в месте его действия определяет эффективность. В случае ингаляционных препаратов для местного лечения это должно означать, что их концентрация в легких влияет на эффективность. Однако важно подчеркнуть, что легкое не следует рассматривать как единый однородный орган; скорее, это сложный орган с тонкой разветвленной архитектурой и различными специализированными морфологическими структурами, включая проводящие дыхательные пути, бронхиолы и альвеолы [14, 15].Из-за сложности легкого существует множество фармакокинетических (PK) процессов, которые специфичны для легочной среды и пути ингаляции, что делает легочную PK в целом отличной и намного более сложной, чем у лекарств, вводимых другими путями [16]. Концентрация лекарств в легких зависит от взаимодействия между различными легочными кинетическими процессами, примеры которых описаны ниже в этом обзоре. Все легочные процессы определяются или, по крайней мере, на них влияют один или несколько аспектов вдыхаемого лекарства, включая физико-химические характеристики лекарства, лекарственной формы и устройства для ингаляции.Характеристики пациента, такие как умение владеть техникой ингаляции, также могут влиять на легочную эффективность [17]. Следовательно, дизайн ингаляционных лекарств и разработка ингаляционных продуктов должны основываться на четком понимании совокупности всех легочных ПК-процессов. Наряду с легочными концентрациями необходимо учитывать системные концентрации лекарственного средства, чтобы оценить и понять системный профиль безопасности вдыхаемого лекарственного средства. Однако системные концентрации зависят от ряда факторов, включая абсорбцию проглоченной фракции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, скорость и степень абсорбции посредством ПК-процессов в легких и свойства системного распределения, такие как распределение и выведение.
В этом обзоре представлен подробный обзор факторов, влияющих на ингаляцию лекарств, и обсуждаются как специфические легочные, так и системные фармакокинетические свойства ингаляционных лекарств, которые обеспечивают оптимальную эффективность. Кроме того, мы суммируем важные клинические примеры (альбутерол, флутиказона пропионат / будесонид и олодатерол), которые четко демонстрируют сложное взаимодействие между легочными ПК-процессами и факторами, связанными с лекарством, препаратом, устройством и пациентами.
2.Легочные фармакокинетические процессы после ингаляции в отличие от перорального / внутривенного введения
Традиционные методы введения, такие как пероральный и внутривенный (IV) пути, имеют различные фармакокинетические соображения. Пероральные препараты должны пройти через желудочно-кишечный тракт, воротную вену и печень до всасывания в системный кровоток. Следовательно, скорость и степень абсорбции изначально зависят от кинетики растворения и растворимости в желудочно-кишечной жидкости.После растворения метаболизм в кишечнике, пассивная проницаемость и сродство к переносчику (отток / активное поглощение) лекарственного средства определяют поглощение через кишечную мембрану. И наконец, что не менее важно, транспорт в воротной вене, а также метаболическая и транспортная способность гепатоцитов определяют системную биодоступность перорально вводимых лекарств (первый прохождение через печень) [18]. Напротив, внутривенное введение включает инъекцию или инфузию молекул лекарства непосредственно в кровеносные сосуды, тем самым минуя стадию всасывания в желудочно-кишечном тракте и эффекты первого прохождения через кишечник и печень [19].После перорального или внутривенного введения мишень часто не находится в крови или плазме, и поэтому лекарство должно распространяться в целевой орган, такой как легкие при респираторных заболеваниях. Поэтому после системного введения профиль концентрация в плазме-время часто рассматривается как суррогатный профиль концентрация-время для целевого органа и целевого участка в органе [20]. Транспортеры лекарств или соответствующие барьеры между кровью и тканью легких не известны, что означает, что свободные концентрации в легких не выше, чем в плазме; следовательно, селективность легочного PK не может быть достигнута системным введением.
PK-процессы в легких после ингаляции лекарственного средства отличаются от процессов после системного введения и включают (1) отложение частиц или капель лекарственного средства; (2) растворение лекарства в жидкостях легких; (3) мукоцилиарный клиренс в проводящих дыхательных путях и клиренс макрофагов в альвеолярном пространстве; (4) абсорбция (растворенного лекарственного средства) тканью легких; (5) задержка легочной ткани и потенциальный легочный метаболизм; и (6) абсорбирующий клиренс лекарственного средства (транспорт лекарственного средства) из легочной ткани в системную перфузию.Взаимодействие между этими процессами показано на рисунке 1 и будет дополнительно обсуждено позже в обзоре. В дополнение к сложности, связанной с легочными ПК-процессами, вдыхаемые лекарственные средства представляют собой проблему, заключающуюся в том, что количественное определение концентраций в легочной ткани с помощью микродиализа легких, например, невозможно в стандартных клинических условиях. Учитывая множественные процессы абсорбции после ингаляции лекарственного средства, концентрации в плазме не гарантируют легко интерпретируемую суррогатную концентрацию для концентраций в легких и ФК-процессов.Скорее, концентрация вдыхаемого лекарственного средства в плазме является результатом абсорбции лекарственного средства из различных областей легких и желудочно-кишечного тракта, а также системной кинетики распределения лекарственного средства. В зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства и его первого прохождения метаболизма абсорбция из желудочно-кишечного тракта может быть особенно важной при проглатывании значительной части вдыхаемого лекарственного средства. В целом, определение PK вдыхаемых лекарств очень сложно, потому что и легочные, и системные PK должны оцениваться одновременно.
2.1. Этап 1. Осаждение частиц / капель лекарственного средства
Как показано на Рисунке 1, первым процессом после ингаляции является осаждение частиц или капель лекарственного средства. Часть дозы оседает в устройстве, тогда как оставшаяся часть частиц или капель попадает в дыхательную систему. Когда частицы перемещаются по геометрии дыхательных путей, отложение происходит в области рта и горла, проводящих дыхательных путях и / или альвеолярном пространстве. Общая фракция, депонированная в легких, обычно называется «дозой в легких», в то время как образцы легочных отложений часто описываются как центральные (более крупные дыхательные пути) или периферические (меньшие дыхательные пути + альвеолярное пространство).И доза в легких, и характер отложения в легких зависят от аэродинамического размера частиц, потока ингаляции, характеристик устройства и факторов, связанных с заболеванием [10, 21–23], но, как правило, не зависят от физико-химических характеристик самого лекарства [21] ( Фигура 2). Частицы или капли, которые не попадают в легкие и откладываются в области рта и глотки, впоследствии проглатываются [24, 25], тогда как частицы, которые достигают легких, но не отлагаются, выдыхаются [10].
Одним из фундаментальных свойств, определяющих, откладывается ли лекарство в области рта-глотки или в дыхательных путях, является аэродинамический диаметр частиц [21, 26].В частности, частицы лекарства с аэродинамическим диаметром приблизительно 0,5–5 µ м обладают наибольшим потенциалом осаждения в легких (рис. 3). Более мелкие частицы обычно осаждаются более периферически в легких, например, в альвеолярном пространстве, тогда как более крупные частицы осаждаются более центрально, например, в крупных проводящих дыхательных путях. Частицы размером более 5 µ мкм имеют тенденцию оседать в области рта и горла [27], тем самым снижая дозу облучения легких. Отложение более крупных частиц в центральных проксимальных отделах дыхательных путей и в области рта и глотки является результатом инерционного удара, при котором максимальная скорость воздушного потока вызывает столкновение с частицами большой массы [28, 29].Более мелкие частицы подвержены осаждению под действием силы тяжести; это наиболее эффективный механизм отложения в небольших периферических дыхательных путях, и его можно усилить задержкой дыхания после вдоха [21, 29]. Диффузионное отложение или броуновское движение наиболее актуально для очень маленьких субмикронных частиц, которые откладываются в небольших дыхательных путях и альвеолах [21, 28].
Инновационные ингаляционные устройства были разработаны для испускания мелких частиц (аэродинамический диаметр 1–5 µ м), что позволяет максимально увеличить дозу для легких и долю частиц, которые успешно доставляются к месту назначения [30].Вдыхаемый поток и скорость, с которой частицы аэрозоля вылетают из устройства и перемещаются по дыхательным путям, также оказывают сильное влияние на характер отложений в легких. Как правило, более быстрое вдыхание приводит к увеличению отложения в центральной части и в области рта и горла, тогда как более медленное вдыхание приводит к более периферическим образцам отложения. Однако при использовании ингалятора сухого порошка с низким сопротивлением медленный поток при вдыхании может оказаться недостаточным для дезагрегирования порошкообразного лекарственного средства и, следовательно, может ограничить отложение в легких [31].В целом, стратегия дизайна ингаляционного устройства, которое объединяет медленно движущийся аэрозоль с более мелкими частицами / каплями лекарственного средства, до сих пор была продемонстрирована как наиболее эффективный метод с точки зрения общего отложения в легких и проникновения в дистальные дыхательные пути [28, 32, 33].
2.2. Шаг 2: Растворение легочного лекарства
Частицы лекарства, которые успешно отложились в легких, должны растворяться в жидкостях эпителиальной выстилки. Как показано на рисунке 2, этот процесс зависит от лекарственной формы, физико-химических свойств лекарства и физиологических факторов [25].Проводящие дыхательные пути выстланы двухфазным гелево-водным слоем слизи, тогда как альвеолы выстланы жидкостью альвеолярной выстилки и легочным сурфактантом [34]. Как толщина слизистой оболочки легких, которая уменьшается от больших до малых дыхательных путей [35], так и ее состав могут влиять на растворение лекарства. В то время как слой слизи может действовать как барьер для частиц лекарства [36], поверхностно-активные вещества, продуцируемые альвеолярными клетками, уменьшают поверхностное натяжение и способствуют растворению [37].
Легочное растворение в жидкости эпителиальной выстилки, которое необходимо для абсорбции, также зависит от свойств вдыхаемого лекарственного средства [25].Хотя свободные солюбилизированные лекарственные средства могут быстро диффундировать в жидкость слизистой оболочки легких, характеристики растворения имеют решающее значение для абсорбции лекарственного средства, осажденного в виде твердых частиц. Медленное растворение в качестве стадии ограничения скорости может быть желательным, поскольку оно продлевает задержку в легких и продолжительность эффекта, хотя и с сопутствующим повышением вероятности того, что частицы лекарства будут выведены за счет мукоцилиарного клиренса. Например, флутиказон, ингаляционный кортикостероид, представляет собой очень гидрофобный препарат, характеризующийся медленной кинетикой растворения, который обеспечивает длительную задержку в легких и длительную легочную эффективность [38-40].Напротив, альбутерол, β 2 -агонист короткого действия (SABA), является примером лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и более высокой скоростью растворения в легких [41]. Следовательно, желаемый профиль растворения может влиять на конструкцию лекарственного препарата и соответствующего ингаляционного устройства.
2.3. Шаг 3. Мукоцилиарный клиренс и клиренс макрофагов
Легочная биодоступность депонированных частиц лекарственного средства зависит от нескольких аспектов, включая депонированную дозу в легких и процессы клиренса, специфичные для легких.В проводящих дыхательных путях удаление частиц лекарства в первую очередь достигается за счет мукоцилиарного клиренса, эволюционного механизма защиты легких от бактерий и частиц пыли. Здесь движение слизи вверх обусловлено биением нижележащих ресничек по направлению к глотке. Частицы лекарства, транспортируемые в глотку через мукоцилиарный клиренс, впоследствии проглатываются и попадают в желудочно-кишечный тракт [42]. Учитывая, что скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с увеличением диаметра дыхательных путей и более толстым слоем слизи, этот процесс быстрее всего протекает в крупных дыхательных путях [43].Таким образом, частицы лекарства, изначально осевшие в центральных дыхательных путях, выводятся быстрее. Лекарство, первоначально отложенное в периферических проводящих дыхательных путях, может транспортироваться вверх и стать доступным для абсорбции в центральных дыхательных путях. Этот процесс может обеспечить долгосрочную эффективность в верхних дыхательных путях, несмотря на быстрое удаление частиц лекарства из этой области. У пациентов мукоцилиарный клиренс может снижаться из-за увеличения толщины слизистого слоя или более высокой вязкости слизи [44, 45].Таким образом, значение мукоцилиарного клиренса очень сложное, на него влияют все составы, характеристики препарата и характеристики пациента (рис. 2).
Удаление частиц может также происходить из альвеол, где осажденные частицы могут фагоцитироваться альвеолярными макрофагами и выводиться путем транспорта к лимфатическим узлам, дренирующим легкие [46, 47]. По сравнению с мукоцилиарным клиренсом, клиренс макрофагов от частиц лекарства происходит намного медленнее [48–50]. Следовательно, клиренс макрофагов обычно считается незначительным для ингаляционных лекарств, которые растворяются до того, как будут выведены с помощью этого механизма, если только лекарство не расщепляется альвеолярными макрофагами [25].
2.4. Шаг 4: Абсорбция тканью легких
Частицы лекарства, которые успешно преодолевают механизмы легочного клиренса и растворяются в жидкости эпителиальной выстилки, затем могут абсорбироваться тканью легких. Предполагается, что этот процесс происходит с помощью нескольких механизмов. Всасывание через легочные барьеры зависит как от характеристик дыхательных путей конкретного пациента, так и от характеристик препарата (рис. 2). Считается, что липофильные препараты быстро абсорбируются после растворения за счет пассивной трансцеллюлярной диффузии через эпителиальные клетки [51].Для небольших гидрофильных соединений параклеточная диффузия через эпителий может происходить через водные поры в межклеточных щелевых соединениях [51, 52]. Частицы также могут абсорбироваться через поры в эпителии, которые временно возникают из-за апоптоза [51]. Физиологические характеристики легочной среды могут дополнительно влиять на легочную абсорбцию (рис. 4). Например, всасывание лекарства происходит на огромной площади поверхности в альвеолярном пространстве, но на меньшей поверхности в проводящих дыхательных путях [10].Очень высокая перфузия альвеолярного пространства по сравнению с проводящими дыхательными путями также способствует более высокой скорости абсорбции в альвеолярном пространстве [10, 51]. И последнее, но не менее важное: повышенная скорость абсорбции в альвеолярном пространстве обеспечивается монослоем эпителиальных клеток толщиной 0,2 µ мкм, который намного тоньше по сравнению с проводящими дыхательными путями [10, 53]. В целом абсорбция растворенного лекарства считается быстрой в альвеолах и медленной в проводящих дыхательных путях из-за различий в площади поверхности, перфузии и толщине эпителия [10, 53–56].
2.5. Шаг 5: Удержание легочной ткани и тканевой метаболизм
На удержание в легочной ткани и распределение абсорбированного / растворенного лекарственного средства в дыхательных путях могут влиять физико-химические характеристики лекарственного средства [57, 58] вдыхаемых лекарств или специфические для пациента характеристики дыхательных путей (рис. 2). ). Тканевое сродство или коэффициент распределения легочной ткани вдыхаемого лекарственного средства, вероятно, является наиболее важной из этих характеристик [25]. Например, сообщается, что основные молекулы лекарственного средства задерживаются в легких за счет лизосомального захвата [58–60].Низкая проницаемость вдыхаемых лекарств, таких как антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA) или β 2 -агонистов длительного действия (LABA), также считается причиной длительного удержания в легких [58, 60–62]. Другие потенциальные механизмы, которые могут увеличить время удерживания в легких, включают медленную некинетику рецепторов [26, 63, 64], этерификацию в легочной ткани [65] и взаимодействие с мембранными липидными бислоями, последнее из которых, как предполагается, объясняет долгую продолжительность бронходилатации обеспечивается LABA салметеролом и формотеролом [66].Для большинства ингаляционных препаратов желательно длительное время задержки в легких, чтобы продлить срок действия [26]. Помимо абсорбции из легочной ткани в системный кровоток, лекарство, абсорбируемое в легких, может перераспределяться в другие области дыхательных путей из системной перфузии.
Легкое также содержит ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, хотя метаболическая емкость для большинства ферментов в легких ниже по сравнению с емкостью ферментов желудочно-кишечного тракта и печени [67, 68]. Однако есть также ферменты, которые обладают соответствующей емкостью в легких, такие как CYP 1A1 у курильщиков [69, 70] или CYP 2E1 [71].
2.6. Шаг 6: Абсорбирующий клиренс лекарственного средства для системной перфузии
Заключительный легочный ПК-процесс — это легочный клиренс лекарства из легочных тканей в кровоток (также известный как абсорбционный клиренс), процесс, который сильно зависит от перфузии. Легкие — это орган с самой высокой перфузией, поскольку полный сердечный выброс проходит через альвеолярное сосудистое русло [72]. Однако уровни местной перфузии различаются между различными структурами легкого и являются самыми высокими в альвеолярной области.Здесь большая площадь абсорбции, тонкий эпителий и кровоснабжение малого круга означают, что абсорбционный клиренс происходит быстрее по сравнению с другими областями легкого [10, 73]. Напротив, перфузия происходит намного медленнее в проводящих дыхательных путях, которые имеют меньшую площадь поверхности, доступную для абсорбции, и снабжаются системным кровообращением, а не легочным кровообращением [72, 73]. В альвеолах высокая скорость перфузии обеспечивает быстрое уравновешивание системного кровообращения и очень короткий период полувыведения лекарственного средства в этой области.Это обсуждалось для флутиказона пропионата и салметерола, что привело к снижению селективности дыхательных путей в альвеолярном пространстве по сравнению с проводящими дыхательными путями [73, 74]. Более быстрое всасывание лекарства в альвеолярном пространстве было предложено Brown и Schanker [75]. По этой причине, и даже если удержание ткани в альвеолярном пространстве может отсутствовать полностью, удержание ткани в альвеолярном пространстве не было показано на рисунке 1. В трахеобронхиальной области более низкая скорость перфузии в сочетании с более высокой задержкой ткани обеспечивает более длительное время уравновешивания и повышенная селективность местных дыхательных путей [73, 74].
3. Системные и легочные фармакокинетические свойства вдыхаемых лекарств
Чтобы минимизировать системное воздействие после ингаляции лекарств, ингаляционные лекарства должны иметь низкую биодоступность при пероральном приеме и высокий системный клиренс [76, 77]. Высокая пероральная биодоступность вдыхаемого лекарственного средства приведет к эффективному всасыванию проглоченных фракций и приведет к более высокому системному воздействию. Следовательно, чтобы максимизировать селективность дыхательных путей, пероральная биодоступность должна оставаться низкой, так как это может повлиять на биодоступную фракцию проглоченного лекарства и отрицательно сказаться на селективности дыхательных путей, тем самым увеличивая риск системных побочных эффектов.Кроме того, системный клиренс ингаляционных препаратов должен быть высоким, поскольку препараты с высоким системным клиренсом имеют меньшее системное воздействие и связаны с высокой селективностью дыхательных путей [26, 77]. Эти аспекты дополнительно подчеркивают разницу между лекарственными средствами, вводимыми через ингаляцию, и лекарствами, вводимыми перорально, поскольку они часто характеризуются высокой биодоступностью при пероральном введении и низким системным клиренсом.
Также обсуждалось, что высокое связывание с белками плазмы может снижать исходные высокие концентрации свободной плазмы после абсорбции лекарственного средства в легких, что потенциально связано с системными побочными эффектами [78].Однако высокое связывание с белками плазмы, вероятно, коррелирует с более низкими концентрациями свободных легких в легких, поэтому эта гипотеза требует дальнейшей оценки.
В целом, ингаляционные препараты наиболее эффективны, когда они предназначены и доставляются в целевое местоположение в дыхательных путях. Оптимальный вдыхаемый лекарственный препарат в сочетании с хорошо разработанным ингаляционным устройством обеспечит наибольшую разницу между концентрациями лекарственного средства в легких и системными концентрациями лекарственного средства. Это различие известно как (PK) селективность дыхательных путей, концепция, лежащая в основе цели респираторного лечения, направленного на целенаправленное воздействие на дыхательные пути [77].В конечном итоге селективность дыхательных путей также должна приводить к высокой селективности легочной болезни Паркинсона. Селективность дыхательных путей может быть дополнительно повышена за счет оптимизации размера частиц, который, как уже говорилось, является ключевым фактором, определяющим области легких, в которых оседают вдыхаемые лекарственные средства [21, 26–29, 79].
4. Хорошо охарактеризованные клинические примеры PK и / или PD
Концентрации лекарственного средства в легких обычно не могут быть непосредственно измерены. Следовательно, чтобы косвенно сделать вывод о профилях концентрации в легких во времени, требуется комбинация ФК-данных после ингаляции, перорального и внутривенного введения.Кроме того, требуется математический подход для одновременной интеграции всех этих данных и вывода о соответствующих легочных и системных кинетических процессах. Часто также может быть важно основывать эти подходы к математическому моделированию не только на данных in vivo, PK, но и дополнительно учитывать высококачественные данные in vitro, , например, об отложении лекарственного средства в легких или растворении лекарственного средства в легких [80]. Несмотря на то, что эта интеграция данных дала ценную информацию об общем профиле фармакокинетики легких для ингаляционных препаратов, наше понимание тонкостей ингаляционного пути остается более ограниченным по сравнению с традиционными пероральными и внутривенными путями [25].
Три примера PK и / или PD, а именно (1) альбутерол, (2) флутиказона пропионат / будесонид и (3) олодатерол, будут подробно рассмотрены ниже [81–85]. Дополнительные оценки PK были также опубликованы для ингаляционных препаратов, таких как гликопирроний [61], LAMA и AZD5423, нестероидный модулятор рецепторов глюкокортикоидов [86]. Однако это выходит за рамки настоящего обзора.
4.1. Пример 1: Легочная эффективность вдыхаемого альбутерола
Как указывалось ранее, размер частиц является ключевым фактором общего осаждения лекарственного средства в дыхательных путях и, следовательно, имеет большое влияние на эффективность [21, 26].Мелкие частицы, то есть в диапазоне 1–5 µ м, обычно характеризуются низким отложением изо рта и горла и, следовательно, высокой дозой в легких. Более крупные частицы оседают в большей степени в области рта и горла, и впоследствии более высокая фракция вдыхаемого лекарственного средства проглатывается. В исследовании монодисперсных аэрозолей альбутерола (1,5, 3,0 и 6,0 µ м) у пациентов с астмой улучшенная бронходилатация была достигнута с помощью более крупных частиц, что привело к более низким дозам в легкие по сравнению с эквивалентной дозой более мелких частиц [87].Было высказано предположение, что это является результатом повышенного центрального отложения в проводящих дыхательных путях, где выделяются гладкие мышцы, мишень β 2 -агонистов. Прогнозируемые модели осаждения трех исследованных размеров частиц выделены на рисунке 3. Общая меньшая доза, нанесенная в легкие для частиц размером 6 µ мкм, также привела к более низкому системному воздействию. Этот пример показывает, что, хотя более высокая доза в легких обычно считается улучшающей селективность в легких, более низкая доза в легких с оптимальной схемой осаждения приводит к более высокой эффективности и более низкому системному воздействию.Напротив, для пациентов с идиопатическим легочным фиброзом более периферический характер отложений считался ценным, поскольку потенциальные мишени расположены более периферически в легких [88]. Однако, как указывалось ранее, еще предстоит продемонстрировать, что легочная селективность в периферических областях легкого может быть достаточной для будущих мишеней для лекарств. Таким образом, следует оптимизировать локальные образцы отложений в легких с учетом целевого местоположения и пораженной области, а не только дозы в легких или фракции мелких частиц.
4.2. Пример 2: Легочная фармакокинетика и эффективность ингаляционных кортикостероидов
Было показано, что факторы, связанные с заболеванием, оказывают сильное влияние на фармакокинетику и поведение лекарственного средства. У пациентов с обструктивными легочными заболеваниями (например, астма или ХОБЛ) отложение обычно более центральное, чем у здоровых добровольцев с меньшей обструкцией дыхательных путей (рис. 5) [23, 89]. В нескольких исследованиях, сравнивающих ФК флутиказона пропионата и будесонида после ингаляции пациентами с астмой или ХОБЛ со здоровыми добровольцами, концентрации флутиказона пропионата в плазме были ниже у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами, тогда как концентрации будесонида были одинаковыми между пациентами и здоровыми добровольцами. [82–84].Возможное объяснение — сочетание медленного растворения пропионата флутиказона в сочетании с высоким центральным отложением у пациентов. Это может привести к тому, что мукоцилиарный клиренс у пациентов будет выводить более высокую фракцию лекарства, чем у здоровых добровольцев, и, следовательно, меньшая фракция депонированного лекарства абсорбируется в легких. Для бронходилатирующих препаратов или быстро растворяющихся кортикостероидов, как в данном случае будесонида, разница в уровне PK в легких и результирующих системных концентрациях менее выражена [82, 85].Эти препараты быстрее растворяются в жидкостях легких по сравнению с пропионатом флутиказона и, следовательно, могут уже абсорбироваться в легочной ткани до того, как значительное количество частиц может быть удалено за счет мукоцилиарного клиренса. Это также привело бы к тому, что большая часть первоначально депонированной дозы в легких была бы доступна в растворенном состоянии в целевом участке. Эти данные свидетельствуют о более высокой доступности будесонида по сравнению с флутиказона пропионатом при острой астме, при которой дыхательные пути заметно сужены.Эта гипотеза подтверждается данными о том, что вдыхание флутиказона пропионата вызывает плохой ответ у детей с острой тяжелой астмой [90]. На первый взгляд это может показаться неожиданным, учитывая, что флутиказона пропионат считается оптимизированным лекарством для ингаляций. Более того, более высокая очищенная фракция флутиказона пропионата у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами может быть неожиданной, учитывая, что мукоцилиарный клиренс обычно медленнее у пациентов с заболеваниями дыхательных путей [91].
4.3. Пример 3: Легочная фармакокинетика вдыхаемого олодатерола
Олодатерол — еще одно ингаляционное лекарственное средство, которое, как сообщается, имеет интересные фармакокинетические характеристики у пациентов. Влияние астмы и ХОБЛ на фармакокинетические характеристики олодатерола в легких оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Здесь, несмотря на снижение функции легких у пациентов с астмой и ХОБЛ, легочные биодоступные фракции ингаляционного олодатерола были сопоставимы со здоровыми добровольцами [85]. Хотя этот результат согласуется с установленной дозой для легких для используемого ингалятора мягкого тумана [92], общее легочное всасывание у пациентов было медленнее [85].Это неожиданно, учитывая, что эпителий дыхательных путей обычно поврежден у пациентов с астмой [93], а целостность плотных контактов нарушена у пациентов с ХОБЛ [94]. Обсуждалось, что общее более медленное всасывание является результатом более центрального осаждения у пациентов, что увеличивает время пребывания в легких. Это свидетельствует о предпочтительном воздействии ингаляционного олодатерола на легкие у пациентов с астмой и ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами [85].
5. Заключение
Ингаляционные препараты являются основой лечения легочных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ [2–4].По сравнению с другими путями введения респираторные препараты, специально разработанные для ингаляции, могут иметь значительные преимущества, включая прямую доставку к месту поражения, быстрое начало действия, высокую и долгосрочную легочную эффективность и снижение риска системных побочных эффектов [ 7]. Эти преимущества могут быть достигнуты при разработке лекарств, учитывая физико-химические свойства вдыхаемых лекарств (например, растворимость), характеристики устройства и состава (например, размер частиц), а также влияние характеристик пациента.В целом, хорошее представление о легких и связанных с ними кинетических процессах необходимо для преодоления сложных проблем, связанных с ингаляционным путем введения. Кроме того, взаимодействие между всеми легочными кинетическими процессами очень сложно. Все легочные кинетические процессы должны одновременно рассматриваться, поскольку рассмотрение только одного процесса или параметра, такого как доза в легких, может привести к неверным предположениям или заключениям относительно легочной эффективности вдыхаемых лекарств.
Конфликты интересов
Йенс Маркус Боргхардт — сотрудник Boehringer Ingelheim GmbH & Co.КГ. Ашиш Шарма — сотрудник Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Шарлотта Клофт получила исследовательские гранты от промышленного консорциума (AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Grünenthal GmbH, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Merck KGaA и Sanofi), а также гранты на исследования от Совместного предприятия Innovative Medicines Initiative (DDMoRe) и Diurnal Ltd.
Благодарности
Редакционная поддержка была предоставлена MediTech Media, Лондон, Великобритания, и финансировалась Boehringer Ingelheim.
Устройства для ингаляционных препаратов (ингаляторы для астмы, ингаляторы для ХОБЛ)
Вдыхаемые лекарства или лекарства, которые вы вдыхаете непосредственно в легкие, являются важной частью лечения хронических заболеваний легких. Различные лекарства доступны в форме ингаляций. При вдыхании лекарство быстро достигает дыхательных путей и меньше всасывается в кровоток. Есть ряд устройств, которые доставляют лекарства прямо в дыхательные пути. Дозированные ингаляторы (ДИ), ингаляторы сухого порошка, небулайзеры и ингаляторы мягкого тумана в настоящее время доступны с различными лекарствами.Комбинация ингаляционных препаратов может использоваться при ряде хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ.
Важно регулярно очищать вдыхаемые устройства, чтобы они работали должным образом. Следуйте инструкциям производителя для каждого устройства.
Информацию о текущих устройствах и лекарствах см. На плакате по ингалятору .
Información sobre Inhaladores.
Дозирующий ингалятор важен для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ.В дозирующем ингаляторе доступны различные лекарства. Ингалятор с отмеренной дозой (MDI) состоит из баллона с лекарством под давлением в пластиковом футляре с мундштуком. Удерживающая камера состоит из пластиковой трубки с мундштуком, клапана для управления подачей тумана и мягкого герметичного конца для удержания MDI. Камера выдержки способствует доставке лекарства в легкие. Учить больше.
Ингаляторы для сухого порошка важны для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ.В ингаляторах для сухого порошка доступны самые разные лекарства. Ингаляторы для сухого порошка представляют собой пластиковое устройство, используемое для вдыхания порошкообразных лекарств. Ингаляторы сухого порошка активируются дыханием. Это означает, что при вдохе устройство автоматически высвобождает лекарство. Учить больше.
Небулайзеры важны для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ. Разнообразные лекарства доступны в небулайзерной форме. Система доставки небулайзера состоит из небулайзера (небольшая пластиковая емкость с завинчивающейся крышкой) и источника сжатого воздуха.Поток воздуха к небулайзеру превращает лекарственный раствор в туман, который вдыхается.
Инструкции по использованию небулайзера:
Ингаляторы мягкого тумана важны для лечения хронических заболеваний легких, включая астму и ХОБЛ. Различные лекарства доступны в виде ингаляторов с мягким туманом. Ингалятор мягкого тумана состоит из пластикового устройства, содержащего лекарство. Лекарство выпускается в виде медленно движущегося мягкого тумана. Узнайте, как пользоваться Респиматом.
Управление ингаляционными препаратами — обзор
6 способов доставки лекарств
Доступны три пути доставки лекарств — ингаляционный, пероральный и парентеральный, которые используются по отдельности или в комбинации.
Ингаляционная терапия предлагает наилучший потенциал для оптимальной доставки в легкие с уменьшением системных побочных эффектов. Разработка и распространение ингаляционных лекарств и технологий привели к значительным улучшениям в профилактике и лечении астмы, так что большинство пациентов, имеющих доступ к лечению, могут вести практически нормальный образ жизни.
Лекарства для ингаляции требуют специального устройства для доставки. 87 Доступны три основных типа: ингаляторы сухого порошка (DPI), дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) и небулайзеры. Все они предназначены для производства аэрозоля для доставки в легкие. Аэрозоль — это группа частиц с низким осаждающимся объемом. Практическая мера определяется средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD), произведением среднего диаметра на квадратный корень плотности. Эффективный MMAD для терапевтических аэрозолей находится в пределах 0.5 и 5 мкм. 88
При более низких значениях частицы не влияют на дыхательные пути и выдыхаются. При более высоких значениях поражение происходит в верхних дыхательных путях, 89 с потерей эффективности и потенциальными местными осложнениями (например, кандидоз полости рта для ингаляционных глюкокортикоидов [IGCs]) 90 и системная токсичность в результате проглатывания депонированного лекарства. Доза аэрозоля, достигающая легких, называется респирабельной массой . Дополнительные факторы, влияющие на реакцию на лекарство, включают комплаентность пациента, технику ингаляции и использование вспомогательных средств для облегчения доставки от устройства к пациенту.
DPI не имеют пропеллента; они требуют приведения в действие пациентом с высоким потоком вдоха (> 40 л / мин), и лекарство может агрегировать. Это можно уменьшить, добавляя другие порошки, такие как лактоза, и используя перегородки внутри устройства для дезагрегирования порошка.
pMDI содержат лекарственное средство с пропеллентами, первоначально хлорфторуглеродами (CFC11 и CFC12). Эти химические вещества способствовали разрушению атмосферного озонового слоя и теперь были заменены галогенированными фторалканами (HFA227 и HFA134A).Использование HFA в качестве пропеллента позволило снизить MMAD для стероидов с 4 до 1 мкм, что увеличивает вдыхаемую массу и позволяет снизить дозировку из устройства. pMDI требуют активации дыхания во время вдоха с устойчивым, но медленным потоком вдоха. Пациенту можно научиться технике, но она варьируется. Помогает использование вспомогательного средства, такого как спейсер с лицевой маской или мундштуком. 91 Устройства с дыхательными клапанами лучше. Выбор маски для лица важен, и необходимо учитывать как размер, так и герметичность.Для маленьких детей мертвое пространство некоторых масок для лица больше, чем их дыхательный объем (V t ). 92 При плохом уплотнении лицевой маски утечка аэрозоля значительно снижает эффективность. 93 Использование мундштука обеспечивает лучшую доставку лекарства по сравнению с лицевой маской, но требует большей координации со стороны пациента. 94 Старые распределительные устройства накапливали статический заряд, который уменьшал подачу аэрозоля. Более новые версии имеют «сниженный заряд». 95
Распылители различаются по концепции и дизайну.Самый распространенный тип — струйный небулайзер. Он использует мощный поток управляющего газа через узкое отверстие, создавая эффект Вентури, который втягивает жидкое лекарство в капли, которые можно вдохнуть. 96 Полученный аэрозоль представляет собой смесь капель разных размеров (полидисперсный). По сравнению с другими устройствами, доставка лекарства в целом менее эффективна, часть лекарства теряется в виде тумана. В целом, однако, небулайзерная терапия не требует техники пациента, позволяет изменять дозы лекарств и обеспечивает доставку в O 2 . 87 По возможности использование мундштука для пациента повышает эффективность. 94
Теперь доступны более новые небулайзеры, которые координируют доставку лекарств с вдохом. 97 pMDI и небулайзеры могут использоваться для доставки лекарств во время анестезии через дыхательную систему и устройства для прохождения дыхательных путей (например, ETT). 98 Использование в таких условиях крайне неэффективно, так как в лучшем случае только 10% введенного лекарства достигает легких. 99 Большая часть лекарства откладывается в трубках или дыхательных путях, это называется из дождя . 100 Подача может быть несколько увеличена путем активации pMDI во время инспираторного потока, 99 продления вдоха, увеличения V t и использования более широких ETT. 101,102 Для анестезии распыление в дыхательную систему превосходит использование pMDI. 102 Следует избегать блокировки трубок водяной пробкой.
Пероральный препарат предназначен для лечения плохо поддающихся лечению типов астмы, неотложного лечения и ситуаций, в которых возникают трудности с ингаляционной терапией (например,g., плохая техника из-за возраста или болезни). Пероральные формы ингаляционных препаратов используются при тяжелом заболевании (пероральные ГК) или когда выбираются препараты, доступные только для перорального применения (например, метилксантины).
Парентеральное введение зарезервировано для тяжелого и неотложного лечения.
Формотерол фумарат Вдыхание: применение, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка
Узнайте, как правильно использовать формотерол, и внимательно прочитайте руководство по лекарствам, которое поставляется вместе с продуктом.Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом для получения более подробной информации.
Формотерол выпускается в капсулах. Не глотайте эти капсулы через рот. Вдыхайте содержимое капсулы через рот с помощью ингалятора, обычно по одной капсуле два раза в день (утром и вечером) или по указанию врача. Разница между двумя дозами должна составлять около 12 часов. Формотерол всегда нужно использовать с собственным специальным ингалятором. Используйте новый ингалятор, который вы получаете каждый раз, когда пополняете рецепт на формотерол. Всегда выбрасывайте свой старый ингалятор.Не используйте с ингалятором «спейсер».
Оставьте капсулу запечатанной в пакете из фольги непосредственно перед использованием. Прежде чем прикасаться к капсулам, вымойте и полностью вытрите руки. Обязательно сделайте быстрый и глубокий вдох через мундштук при использовании этого препарата. Откройте ингалятор после использования. Убедитесь, что капсула пуста. Если он не пустой, закройте ингалятор и повторите. Не выдыхайте в ингалятор.
Если вы используете это лекарство для предотвращения проблем с дыханием, вызванных физической нагрузкой (EIB), его следует использовать как минимум за 15 минут до тренировки.Не используйте больше доз формотерола в течение следующих 12 часов. Если вы уже принимаете формотерол два раза в день, не используйте больше доз для EIB.
Перед началом лечения формотеролом ваша астма должна быть стабильной (не ухудшаться). Обратитесь к врачу для получения более подробной информации.
Если вы одновременно используете другие ингаляторы, подождите не менее 1 минуты между приемами каждого лекарства.
Узнайте, какие из ваших ингаляторов вам следует использовать каждый день (контролирующие препараты), а какие — при внезапном ухудшении дыхания (быстродействующие препараты).Заранее спросите своего врача, что вам следует делать, если у вас появился новый или усиливающийся кашель или одышка, хрипы, повышенное выделение мокроты, ухудшение показаний измерителя пикового потока, при ночном пробуждении с затрудненным дыханием, если вы используете быстродействующий ингалятор. часто (более 2 дней в неделю) или если ваш быстродействующий ингалятор не работает должным образом. Узнайте, когда вы можете лечить внезапные проблемы с дыханием самостоятельно, а когда вам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.
Использование слишком большого количества формотерола или его частое использование может привести к снижению эффективности препарата и усилению серьезных побочных эффектов.Не используйте дозировку, превышающую рекомендованную, и не принимайте этот препарат чаще, чем предписано. Не прекращайте и не уменьшайте дозу других лекарств от астмы (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как беклометазон) без одобрения врача. Если вы регулярно принимаете бронходилататоры короткого действия (например, каждые шесть часов), вам следует прекратить их прием во время приема этого препарата.
Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо из следующих признаков обострения астмы: обычные дозы ваших лекарств от астмы больше не контролируют симптомы, ваш быстродействующий ингалятор менее эффективен или вам нужно больше использовать быстродействующий ингалятор. чаще, чем обычно (например,г., более 4 затяжек в день или более 1 ингалятора каждые 8 недель). Не увеличивайте дозу формотерола в этой ситуации.
При использовании в течение длительного периода это лекарство может не работать, и может потребоваться другая дозировка. Немедленно поговорите со своим врачом, если это лекарство перестает работать.
Легочные ингаляционные аэрозоли для целевой доставки антибиотиков
Целенаправленная легочная доставка антибиотиков с помощью ингаляционных аэрозолей может играть важную роль в лечении муковисцидоза (МВ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других легочных заболеваниях, при хронических заболеваниях дыхательных путей инфекции существуют.Прямое введение в легкие в качестве целевой доставки легочного ингаляционного аэрозоля уникально способно обеспечить высокие уровни доз лекарств в целевом участке действия без системных побочных эффектов. В этом обзоре представлен обзор легочных ингаляционных аэрозолей, типов ингаляционных аэрозолей, добавок к аэрозольным рецептурам и представлены текущие исследования в области направленной доставки антибиотиков в легкие для лечения легочных инфекций. Обсуждаются также клинические испытания ингаляционных аэрозолей антибиотиков.
Рисунок 1 Примеры химических структур антител к целевому легочному ингаляционному аэрозолю
Направленная легочная доставка антибиотиков с помощью ингаляционных аэрозолей может играть важную роль в лечении муковисцидоза (МВ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других легочных заболеваний. заболевания, при которых существуют хронические инфекции дыхательных путей. Прямое введение в легкие в качестве целевой доставки легочного ингаляционного аэрозоля уникально способно обеспечить высокие уровни доз лекарств в целевом участке действия без системных побочных эффектов.В этом обзоре представлен обзор легочных ингаляционных аэрозолей, типов ингаляционных аэрозолей, добавок к аэрозольным рецептурам и представлены текущие исследования в области направленной доставки антибиотиков в легкие для лечения легочных инфекций. Обсуждаются также клинические испытания ингаляционных аэрозолей антибиотиков.
Целенаправленная доставка лекарств в легкие очень желательна, поскольку основные преимущества включают снижение системных побочных эффектов и более высокие уровни доз непосредственно в месте действия лекарства.Это введение может быть особенно полезным для пациентов с хроническими легочными инфекциями и другими легочными заболеваниями, такими как муковисцидоз (CF), астма или рак легких1.
Что касается антибиотиков, медленная разработка новых классов противомикробных препаратов для лечения устойчивых бактериальных инфекций потребовала разработки альтернативных стратегий доставки. Целенаправленная доставка антибиотиков в легкие привлекает все большее внимание для лечения легочных инфекций, особенно хронических легочных инфекций у пациентов с МВ.Аэрозольное введение антибиотика может привести к более высоким локальным концентрациям лекарственного средства, которые намного превышают те, которые могут быть получены при обычном дозировании, и более высокие концентрации могут применяться, чтобы воспользоваться зависящим от концентрации эффектом уничтожения антибиотиков2-6.
В недавнем отчете2,7-9 наблюдались существенные различия между аэрозольной и внутривенной доставкой антибиотиков, связанные с пиковыми концентрациями в сыворотке и мокроте. При аэрозольной доставке тобрамицина пиковая концентрация в мокроте была максимум в 1200 раз выше, чем пиковая концентрация в сыворотке, что меньше, чем при внутривенной доставке.Доставка эффективных местных концентраций лекарства к месту инфекции с помощью легочного ингаляционного аэрозоля снижает риск системных побочных эффектов, наблюдаемых при длительном применении пероральной или внутривенной терапии антибиотиками10,11.
В настоящее время существует два антибиотика для ингаляций, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Раствор тобрамицина для ингаляций12 (TOBI® 300 мг / 5 мл, Novatis Pharmaceutical Corp.) одобрен с указанием на ведение пациентов с МВ с P. aeruginosa и лиофилизированным азтреонамом для ингаляций13 (CAYSTON® 75 мг / флакон, Gilead Science Inc.) является монобактамным антибактериальным средством, показанным для улучшения репираторных симптомов у пациентов с муковисцидозом и P. aeruginosa. Разработка аэрозольных антибиотиков была особенно важна для лечения хронических инфекций у пациентов с МВ. У этих пациентов потеря гидратированной поверхности перицеллюлярного эпителия в легких приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса и, в конечном итоге, к хронической инфекции, в первую очередь из-за P. aeruginosa8.
Обзор легочных ингаляционных аэрозолей: тип
Легочные ингаляционные аэрозоли можно разделить на три основные категории: небулайзеры, дозированные ингаляторы под давлением (MDI) и ингаляторы сухого порошка (DPI), каждый класс имеет свои уникальные преимущества и недостатки14.Тобрамицин и азтреонам в аэрозольной форме одобрены в качестве ингаляционных растворов путем распыления. Большинство распыляемых составов делятся на две категории: растворы, содержащие лекарство, которое обычно растворяется в физиологическом растворе (или иногда в другом растворителе или сорастворителе со спиртом), или суспензии лекарств, содержащие лекарственное средство, которое не растворяется в физиологическом растворе или другом растворителе15-17. В ДИ лекарственное средство либо суспендировано, либо растворено в пропелленте, находящемся под давлением. Выброс дозированного объема лекарственного средства в пропеллент через регулирующий клапан вызывает образование аэрозоля с высокой скоростью с расширением и испарением пропеллента.
DPI сочетают порошковую технологию с конструкцией устройства для диспергирования сухих частиц в виде аэрозоля в потоке инспираторного воздуха пациента18,19. Пациент быстро вдыхает порошок, который распыляется в виде аэрозольных частиц без химических пропеллентов. Следовательно, необходим баланс между конструкцией ингаляторного устройства, лекарственной формой и скоростью вдоха пациента20,21.
Добавки
Добавки играют важную роль в разработке новых рецептур легочных ингаляционных аэрозолей с модификацией физико-химических свойств частиц лекарств и их аэродинамических свойств.Есть несколько добавок, одобренных FDA22 США для легочного введения (Таблица 1). Добавки в составе обычно находятся в диапазоне 60–99% (мас. / Мас.) И могут снизить дозу активного лекарственного средства, которое можно вводить. Это может вызвать трудности в случае лекарств, таких как антибиотики, которые активны в относительно высоких дозах, или некоторых пептидов и белков с низкой биодоступностью в легких23.
Таблица 1 . Перечень добавок для лекарственных препаратов, одобренных FDA США в виде аэрозоля для легочной ингаляции
Неактивный ингредиент | Лекарственная форма | Номер CAS * | максимальная активность натрия | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 540921 | 0.На 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аэрозоль, спрей | 64175 | 33% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 64175 | 25% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Спирт, обезвоженный | Аэрозоль, дозированный | 75 9030.34% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 50817 | 1,02% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Бензалкония хлорид | Раствор | 8001545 | 20% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Углекислый газ | 9030 Дозированный аэрозоль | 6004246 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Хлорбутанол | Ингалянт | 57158 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Хлорбутанол | Раствор | 573015% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лимонная кислота | Дозированный аэрозоль | 5949291 | 2.00E-04% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингаляционный агент | 5949291 | — | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор D&C желтый нет. 10 | Раствор | 8004920 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Дихлордифторметан | Дозированный аэрозоль | 75718 | 74,02% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингаляционный | 76142 | 51.12% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Эдетат динатрий | Раствор | 6381926 | 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Эдетат натрия | Раствор | 64028 | 0,02% | Раствор | 2783940 | — | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фторхлоруглеводороды | Дозированный аэрозоль | — | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аэрозоль в спрее | 9030ly | 7.3% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Соляная кислота | Дозированный аэрозоль | 7647010 | 1,72% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 7647010 | 3,5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лактоза | Капсула | 63423 | 20 мг | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Капсула, твердый желатин | 63423 | 25 мг | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Порошок | 63423 | Leithos 8002435 | 2.00E-04% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лецитин, гидрогенизированная соя | Дозированный аэрозоль | — | 0,28% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лецитин, соевый | Аэрозоль, дозированный | 8030760 0,19 Дозированный аэрозоль | 89781 | 0,05% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Метилпарабен | Раствор | 99763 | 0,07% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Азотная кислота | Дозированный аэрозоль 1691. | 67%|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Азот | Газ, для ингаляций | 7727379 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 7727379 | — | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Норфлуран | Олеиновая кислота | Дозированный аэрозоль | 112801 | 0,26% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингаляционный агент | 112801 | 0,16% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Пропиленгликоль | раствор | Решение | 94133 | 0.01% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Бисульфат натрия | Раствор | 7681381 | 0,01% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингалянт | 7631905 | 0,07% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 763301 | 2%|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Натрия хлорид | Ингалянт | 7647145 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 7647145 | 3,16% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор для ингаляции 7647145 | Ингалянт | 6132043 | — | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Раствор | 6132043 | 0,6% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гидроксид натрия | Аэрозоль, дозированный | 1310732 | 9030 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Метабисульфит натрия | Раствор | 7757746 | 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Сульфат натрия безводный | Раствор | — | 0.02% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Сульфит натрия | Раствор | 7757837 | 0,1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Триолеат сорбитана | Дозированный аэрозоль | 26266580 | 0,06% | 12,5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Тимол | Жидкость | 89838 | 0,01% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Трихлормонофторметан | Дозированный аэрозоль | 75694 | 33.83% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ингалянт | 75694 | — |
Текущие проблемы исследования аэрозолей для ингаляций антибиотиков, основанных на целевой доставке лекарств в легкие
Были исследованы различные антибиотики для легочной ингаляции аэрозолей для целевой доставки лекарств фторхинолон, гликопептид, макролид, монобактам и полипептид. Химическая структура антибиотиков для таргетного легочного ингаляционного аэрозоля показана на рисунке 1.FDA США одобрило ингаляционные аэрозольные формы амилогликозида (тобрамицин) и монобактама (азтреонам). В лабораторных и экспериментальных масштабах проводятся значительные исследования новых составов антибиотиков для адресной доставки в легкие, которые обеспечивают повышение эффективности отложения в легких и оптимизацию профиля высвобождения лекарственного средства в легких.
Аминогликозиды: тобрамицин, капреомицин, амикацин
Раствор тобрамицина (рис. 1A) для ингаляции имеет потенциальное ограничение, заключающееся в том, что доставка лекарства из небулайзера может быть неэффективной i.е. ~ 88% дозы, введенной в небулайзер, может быть потеряно во время приема. Кроме того, ингаляционная доза распыленных растворов часто ограничивается растворимостью лекарства. Потеря лекарства во время выдоха и раствор лекарства, попавший в небулайзер, — все это приводит к потере лекарства24.
Рис. 1 Примеры химической структуры антител к целевому легочному ингаляционному аэрозолю
В 2003 г. Newhouse et al. оценивали эффективность и воспроизводимость препарата тобрамицина Pulmosphere® путем ингаляции сухого порошка у здоровых добровольцев25.Они сообщили, что 150 миллиграммов тобрамицина DPI может быть достаточно для доставки в легкие и системный кровоток с использованием DPI, как и с распыленным раствором тобрамицина для ингаляции, примерно в одной десятой части времени. Впоследствии это было подтверждено в недавнем фармакокинетическом исследовании, проведенном Геллером и др. 26, и компания Novartis Pharmaceutical Corp. пыталась провести фазу III клинического исследования для сравнения состава тобрамицина DPI с ингаляционным раствором тобрамицина (TOBI) у пациентов с CF.
О дальнейшем улучшении доставки тобрамицина в DPI сообщили Pilcer et al. 27. В этом исследовании авторы разработали и оценили состав сухого порошка тобрамицина, покрытого липидом, который имел особенно высокое отложение в легких. Pilcer et al.28 приготовили составы тобрамицина DPI, содержащие высокие концентрации лекарственного средства с очень низким уровнем добавок, методом распылительной сушки, что привело к очень высокому отложению в легких со значениями фракции мелких частиц (FPF) не менее 68 и 53 процентов от номинальная доза для составов тобрамицина с липидным и непокрытым покрытием, полученная с помощью сцинтиграфических и фармакокинетических оценок.Парлати и др. 29 представили, что высушенные распылением порошки тобрамицина, содержащие стеарат натрия (NaSt), и показали, что присутствие жирной кислоты NaSt (в солевой форме) улучшает эффективность аэрозолизации и стабильность состава тобрамицина DPI.
Капреомицин (рис. 1C), еще один аминогликозидный антибиотик противоинфекционного / противотуберкулезного действия, был исследован для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью посредством направленной доставки в легкие композиции DPI30. Они сообщили, что частицы для DPI, изготовленные из раствора капреомицина (50 процентов этанола), содержащего 80 процентов сульфата капреомицина и 20 процентов l-лейцина, оценивались с помощью теста отложения в легких in vivo у морских свинок с использованием специально разработанной дозировки сухого порошка. камера, и они обнаружили, что концентрации капреомицина DPI в легких у морских свинок при ингаляционном введении были выше, чем при внутривенном введении.
Раствор Inhale® 31 амикацина (рис. 1B) также разрабатывается в сотрудничестве с Novartis Pharmaceutical Corp. и Bayer для лечения грамотрицательной пневмонии. Этот состав может быть использован в качестве ручного устройства для вентиляции у пациентов, которым больше не требуется помощь при дыхании. Липосомальный DPI сульфата амикацина был разработан с эффектом замедленного высвобождения в легких для лечения CF. Они сообщили, что мелкие частицы лактозы имели хороший эффект на усиление отложения в легких липосомального сухого порошкового препарата (LDPF) сульфата амикацина32.
LDPF тобрамицина 33 и гентамицина 34 были описаны как альтернативный вариант лечения инфекции, вызванной P. aeruginosa в легких, связанной с CF. Лекарства, инкапсулированные в липосомы, показали замедленное и контролируемое высвобождение в месте действия; следовательно, показал лучший контроль инфекции и уничтожения бактерий.
Фторхинолоны: ципрофлоксацин, левофлоксацин
Недавно Ади и др. 35 описали приготовление высушенного распылением препарата DPI, сочетающего доксициклин и ципрофлоксацин (рис. 1F), эффективных фторхинолоновых антибиотиков для грамотрицательных и грамположительных бактерий, и показали Совместно высушенные распылением микрочастицы доксициклина и ципрофлоксацина были физически более стабильными, чем обычный антибиотик, высушенный однократным распылением, и обладали улучшенными аэродинамическими свойствами составов DPI.Кроме того, процесс распылительной сушки не повлиял на антибактериальную активность препарата. Ади и др. [36] приготовили препараты антибиотиков, содержащие ципрофлоксацин и доксиклин с ПВС, чтобы контролировать профиль высвобождения. Все составы имели схожее распределение частиц по размерам, термическую стабильность, приемлемые аэрозольные характеристики и профили контролируемого высвобождения. Цифанский и др. 37 сообщили о комбинированном составе цефтазидима и ципрофлоксацина, содержащем дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), альбумин и лактозу для целевой системы доставки лекарств в легкие.
Zhao et al.38 сообщили о сферических частицах ципрофлоксацина с использованием комбинации метода осаждения жидкого антирастворителя и метода распылительной сушки для легочного ингаляционного аэрозоля с оптимизированными аэродинамическими свойствами. А Novartis в сотрудничестве с Bayer разрабатывает Cipro Inhale®, состав ципрофлоксацина для лечения МВ с использованием переносного ингалятора DPI31. Сообщалось, что лиофилизированный распылением липосомальный порошок ципрофлоксацина для легочного ингаляционного аэрозоля показал MMAD 2.8 мкм и FPF 60,6%, что указывает на усиленное отложение в легких39.
Mpex Pharmceuticals исследует раствор для ингаляционного препарата левофлоксацина (рис. 1D; MP-376, фаза III) с технологией PARI eFlow40. Этот состав разрабатывается для лечения CF, хронических респираторных инфекций, вызванных P. aeruginosa, других серьезных бактериальных патогенов и ХОБЛ, и проходит несколько клинических испытаний.
Гликопептиды, макролиды, монобактамы, полипептиды: ванкомицин, азитромицин, азтреонам, колистин
Nektar Therapeutics (в настоящее время Novartis) разработала аэрозольный препарат ванкомицина (рис. 1G) для легочной ингаляции путем сублимационной сушки для нацеливания на грамположительную пневмонию. устойчивый золотистый стафилококк (MRSA) 31.
Азитромицин (рис. 1I) был зарегистрирован для использования у пациентов с CF41. Hickey et al. 42 описали, что LC® Plus, производимый PARI Respiratory Equipment, Inc., имеет потенциал в качестве оптимизированного небулайзера для раствора азитромицина с высокой дозой излучения и массовой долей мелких частиц. Zhao et al. (43) сообщили о составе азитромицина DPI в качестве альтернативы составам на основе небулайзера. Недавно в США был запущен лиофилизированный азтреонам (рис. 1J) для ингаляции (CAYSTON® 75 мг / флакон, Gilead Science Inc.), вводимый путем разведения одним миллилитром стерильных разбавителей и с помощью небулайзера Altera®13. Де Боер и др. 44-45 сообщили, что составы DPI на основе сульфата колистина (рис. 1H) потенциально могут служить альтернативой небулайзированию для пациентов с МВ.
Ингаляционные аэрозоли для антибиотиков в клинических испытаниях
В последнее время во всем мире продолжаются несколько клинических испытаний легочных ингаляционных аэрозолей для антибиотиков46. Некоторые примеры приведены в Таблице 2.
Лекарство | Фаза | Тип | Состояние | Компания | Компания | Расположение | 9030 маркетинг | Лиофилизированный препарат для распыления | Муковисцидоз | Gilead Sciences | США | ЕС |
Тобрамицин | Фаза III | Сухой порошок для ингаляций | Novart4 | ЕСКистозный фиброз США | ЕСЧили | Канада | |
Левофлоксацин (MP-376) | Фаза III | Раствор для ингаляций | Муковисцидоз | Mpex Pharmaceuticals | США | |
Phase41 | для ингаляций | Пневмония | Байер | 9030 1 ЕС | Япония|||
Моксифлоксацин (BAY12-8039) | Фаза III | Раствор для ингаляции | Пневмония, аспирация, Абсцесс легкого | Bayer | ЕС | |
Липосомальный состав для распыления | Муковисцидоз | Transave Inc. | US | EU | |||
Ципрофлоксацин (BAYQ3939) | Phase I | Dryomon 9030 для ингаляций Фаза I фармакокинетико-фармако-динамических исследований (PK-PD) продолжается для составов ципрофлоксацина (BAY Q3939, Bayer) и амикацина (Arikace TM, Transave Inc.). ArikaceTM может поставляться с мелкими каплями аэрозоля для облегчения распыления.В настоящее время проводятся клинические испытания липосомального аэрозоля для ингаляции в легкие с замедленным высвобождением. Фаза III клинических исследований состава тобрамицина DPI компании Novartis продолжается с целью оценки эффективности, безопасности и переносимости в качестве альтернативы раствору тобрамицина для ингаляции путем распыления. В дополнение к клиническим исследованиям пациентов с МВ и легочными инфекциями, в недавних клинических испытаниях аэрозольных антибиотиков участвовали пациенты, не страдающие МВ, у которых есть легочные инфекции, такие как пневмония47. ВыводыВозобновившийся интерес к старым антибиотическим препаратам, вводимым путем ингаляции для целенаправленного лечения легочных инфекций, значительно возрос в медицинской практике в последние годы; потребность и применение будут продолжать расти из-за продемонстрированных преимуществ адресной доставки лекарств в легкие с помощью ингаляционных аэрозолей и того, что новые лекарственные препараты-антибиотики не обнаруживаются так быстро 48. Недавние исследования доставки антибиотиков путем легочной ингаляции аэрозолями все еще находятся в стадии исследовательский этап за исключением отдельных случаев.В настоящее время проводится несколько исследований, посвященных ингаляторам с сухим порошком (ИПИ) для выявления высокого отложения антибиотиков в легких непосредственно в дыхательных путях, где находятся инфекции. Целенаправленная доставка антибиотиков с эффективными концентрациями лекарства в легких к месту инфекции снижает риск системных побочных эффектов, которые наблюдаются при длительном применении пероральной или внутривенной антибактериальной терапии49. Было продемонстрировано, что легочная ингаляционная аэрозольная доставка антибиотиков имеет значительный клинический потенциал в целенаправленном и эффективном лечении легочных инфекций со значительно уменьшенными побочными эффектами и уменьшенным образованием устойчивых к лекарствам бактерий благодаря усиленному нацеливанию непосредственно на место инфекции. Ссылки1. Смолдон Г.Х. и Палмер Л.Б. (2000) Антибиотики в аэрозольной форме: настоящее и будущее. Respiratory Care, 45: 667-675 2. Flume P и Klepser ME. (2002) Обоснование использования аэрозольных антибиотиков. Фармакотерапия, 22: S71-S79 3. Craig WA. (1997) Фармакокинетические / фармакодинамические параметры: обоснование антибактериального дозирования мышей и мужчин. Clin Infect Dis 26: 1-12 4. Fitzsimmons SC. (1993) Изменяющаяся эпидемиология муковисцидоза.J Pediatr 122: 1-9 5. Берингер П.М. (1999) Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии у пациентов с муковисцидозом. Curr Opin Pulm Med 5: 371-7 6. Мосс РБ. (2001) Назначение аэрозольных антибиотиков пациентам с муковисцидозом. Chest 120: 107-113 7. Sexauer WP и Fiel SB. (2003) Аэрозольные антибиотики при муковисцидозе. Semin Respir Crit Care Med 24: 717-726 8. Гибсон Р.Л., Бернс Д.Л., Рэмси Б.В. (2003) Патофизиология и лечение легочных инфекций при муковисцидозе.Am J Respir Crit Care Med 168: 918-951 9. Мендельман П.М., Смит А.Л., Леви Дж., Вебер А., Рэмси Б., Дэвис Р.Л. (1985) Проникновение, инактивация и эффективность аминогликозидов в мокроте с муковисцидозом. Am Rev Respir Dis 132: 761-7 10. Эйзенберг Дж., Пепе М., Уильямс-Уоррен Дж. (1997) Сравнение максимальной концентрации тобрамицина в мокроте у пациентов с муковисцидозом с использованием струйных и ультразвуковых небулайзеров. Группа исследования тобрамицина в аэрозольной форме. Chest 111: 955-62 11 Ramsey BW, Burns J, Smith A.(1997) Безопасность и эффективность раствора тобрамицина для ингаляции у пациентов с муковисцидозом: результаты двух плацебо-контролируемых клинических испытаний III фазы. Pediatr Pulmonol Suppl 14: 137-8 12. Novartis Pharmaceutical Inc. Раствор тобрамицина для ингаляций (2010) Доступно по адресу: http://www.tobitime.com 13. Gilead. Азтреонам для ингаляционного раствора (2009 г.) Доступно по адресу: http://www.gilead.com/pipeline 14. Hickey A.J. и Мансур Х. (2009) Глава 5: Доставка лекарств легочным путем.Современная фармацевтика Том 2: Приложения и достижения Пятое издание. Taylor & Francis, Inc., Нью-Йорк. 191-219 15. Beasley R и Hendeles L. (1999) Консерванты в растворах для распылителей: риски без пользы — дополнительный комментарий. Фармакотерапия 19: 473-4 16. Бизли Р., Берджесс С., Холт С. (2001) Призыв к всемирному отказу от хлорида бензалкония из растворов небулайзеров. J Allergy Clin Immunol 107: 222-3 17. Асмус М.Дж., Шерман Дж., Хенделес Л. (1999) Бронхоконстрикторные добавки в растворах бронходилататоров.J Allergy Clin Immunol 104: 553-60 18. De Boer AH, Winter HMI, Lerk CF. (1996) Характеристики ингаляции и их влияние на доставку лекарств in vitro из ингаляторов сухого порошка. Int J Pharm 130: 231-244 19. Hickey A.J. и Мансур Х. (2008) Глава 44: Проблемы создания порошков для доставки молекул с малой молекулярной массой в виде аэрозолей. Технология доставки лекарств с модифицированным высвобождением, второе издание. Informa Healthcare, Нью-Йорк. 573-602 20. Штекель Х. и Мюллер Б.В.(1997) Оценка ингаляторов сухого порошка in vitro. I. Отложение лекарств на обычно используемых устройствах. Int J Pharm 154: 19-29 21. Srichana T, Martin GP, Mariott C. (1998) Ингаляторы для сухого порошка: влияние устойчивости устройства и состава порошка на отложение лекарственного средства и лактозы in vitro. Eur J Pharm Sci 7: 73-80 22. База данных неактивных ингредиентов для одобренных FDA лекарственных препаратов. (2010) Доступно по адресу: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/ index.cfm 23. Пилсер Дж. И Амиги К.(2010) Стратегия составления и использование вспомогательных веществ для легочной доставки лекарств. Int J Pharm 392: 1-19 24. Clay MM и Clarke SW. (1987) Потеря лекарств из небулайзеров: обзор. JR Soc Med 80: 38-39 25. Newhouse MT, Hirst PH, Duddu SP, et al. (2003) Вдыхание сухого порошка тобрамицина PulmoSphere здоровым добровольцам. Chest 124: 360-6 26. Geller DE, Konstan MW, Konstan MW, et al. (2007) Новый ингаляционный порошок тобрамицина для пациентов с муковисцидозом: фармакокинетика и безопасность.Pediatr Pulm 42: 307-13 27. Pilcer G, Sebti T, Amighi K. (2006) Состав и характеристика покрытых липидом частиц тобрамицина для ингаляции сухого порошка. Pharm Res 23: 931-40 28. Pilcer G, Goole J, Van Gansbeke B, et al. (2008) Фармакосинтиграфическая и фармакокинетическая оценка составов тобрамицина DPI у пациентов с муковисцидозом. Eur J Pharm Biopharm 68: 413-21 29. Parlati C., Buttini F, Ammit AJ, et al. (2009) Порошки тобрамицина, содержащие стеарат натрия, высушенные распылением в легких, для повышения эффективности аэрозолизации.Pharm Res 26: 1084-92 30. Garcia-Contreras L, Fiegel J, Telko MJ, et al. (2007) Вдыхали большие пористые частицы капреомицина для лечения туберкулеза на модели морской свинки. Антимикробные агенты Chemother 51: 2830-6 31. Nektar. Противоинфекционные. (2009) Доступно по адресу: http://www.nektar.com/product_pipeline/all_phases.html 32. Шах С.П., Мисра А. (2004) Липосомальный сухой порошковый ингалятор амикацина: влияние мелких частиц на производительность in vitro. AAPS PharmSciTech 5: E65 33.Омри А., Бьюлак С., Лагасе Дж. И др. (1994) Удержание в легких свободного и инкапсулированного в липосомы тобрамицина после интратрахеального введения неинфицированным крысам и крысам, инфицированным Pseudomonas aeruginosa. Антимикробные агенты Chemother 38: 1090 -5 34. Мугабе С., Азгани А.О., Омри А. (2005) Доставка гентамицина, опосредованная липосомами: развитие и активность против резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных от пациентов с муковисцидозом. J Antimicrob Chemother 55: 269-71 35.Ади Х., Янг П.М., Чан Х.К. и др. (2008) Антибиотики, высушенные методом спрея, для доставки в легкие сухого порошка. J Pharm Sci 97: 3356-66 36. Adi H, Young PM, Chan HK, et al. (2010) Антибиотики с контролируемым высвобождением для доставки сухого порошка в легкие. Лекарство Дев Инд Фарм 36: 119-126 37. Цифанский М.Д., Йео Ю., Евгенов О.В. и соавт. (2008) Микрочастицы для ингаляционной доставки антипсевдомонадных антибиотиков. AAPS J 10: 254-60 38. Zhao H, Liu H, Hu T, et al. (2009) Приготовление микросферических агрегатов ультратонких частиц ципрофлоксацина для ингаляции сухого порошка (DPI).Powder Technol 194: 81-6 39. Суини Л., Ван З., Финлей В. и др. (2005) Сухой липосомальный ципрофлоксацин, высушенный распылением, для доставки ингаляционных аэрозолей. Int J Pharm 305: 180-5 40. Waldrep JC и Dhand R. (2008) Усовершенствованные конструкции распылителей с использованием технологий вибрирующей сетки / апертурной пластины для образования аэрозолей. Curr Drug Deliv 5: 114-9 41. Прескотт В.А. и Джонсон К.Э. (2005) Противовоспалительные методы лечения муковисцидоза: прошлое, настоящее и будущее. Фармакотерапия 25: 555-73 42.Хикки А.Дж., Лу Д., Эшли Э.Д. и др. (2006) Ингаляционная терапия азитромицином. J Aerosol Med. 19: 54-60 43. Zhao M, Yao Y, Ren Y, et al. (2008) Состав, характеристики и эффективность аэрозолизации азитромицина DPI, полученного методом распылительной сушки. Powder Technol 187: 214-21 44. De Boer AH, Le Brun PPH, van der Woude HG, et al. (2002) Сухая порошковая ингаляция антибиотиков в терапии муковисцидоза, часть 1: разработка порошковой рецептуры с сульфатом колистина для специального тестового ингалятора с воздушным классификатором в качестве принципа деагломерации.Eur J Pharm Biopharm 54: 17-24 45. Le Brun PPH, de Boer AH, Mannes GPM, et al. (2002) Ингаляция сухого порошка антибиотиков при терапии муковисцидоза: часть 2 Ингаляция нового состава сухого порошка колистина: технико-экономическое обоснование у здоровых добровольцев и пациентов. Eur J Pharm Biopharm 54: 25-32 46. Поиск клинических испытаний. 2010. доступно по адресу: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/search 47. Misra A, Jinturkar K, Patel D, et al. (2009) Последние достижения в липосомальных сухих порошковых препаратах: приготовление и оценка.Мнение эксперта Drug Deliv 6: 71-89 48. Трэйни Д. и Янг П.М.. (2009) Доставка антибиотиков в дыхательные пути: обновленная информация. Мнение эксперта Drug Deliv 6: 897-905 49. Kuhn RJ. (2001) Составление аэрозольных терапевтических средств. Chest 120: 94S – 98S Об авторахПак Чун-Вун получил степень магистра фармацевтики в 2005 году и докторскую степень в области физической фармации в 2008 году в Университете Сунгюнкван, Республика Корея. В настоящее время он является приглашенным научным сотрудником постдокторантуры в фармацевтическом колледже Университета Кентукки, отдел фармацевтических наук, отдел разработки лекарственных средств.Его исследования сосредоточены на усовершенствованном проектировании частиц для ингаляционных аэрозолей сухого порошка. Дон Хейс -младший, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, внутренней медицины и хирургии Медицинского колледжа Университета Кентукки. Он является медицинским директором программ по продвинутым заболеваниям легких и трансплантации легких в Медицинском центре Университета Кентукки. Он с отличием окончил Медицинский колледж Университета Кентукки. Он закончил резидентуру по внутренним болезням и педиатрии в Медицинской школе Броди Университета Восточной Каролины.Затем он прошел совместную стипендию по легочным заболеваниям для взрослых и детей в Школе медицины и общественного здравоохранения Университета Висконсина. Он является сертифицированным пульмонологом-трансплантологом UNOS. Он является активным членом Американского торакального общества, Американского колледжа грудных врачей и Международного общества трансплантации сердца и легких. Д-р Хайди М. Мансур , Ph.D., R.Ph. является доцентом фармацевтики и фармацевтических технологий в отделе разработки лекарственных средств Фармацевтического колледжа Кентукки и младшим преподавателем Центра мембранных наук Университета Кентукки.В настоящее время она работает на факультетах и в аспирантуре Фармацевтического колледжа Университета Кентукки и Университета Северной Каролины-Чапел-Хилл, а также в программах исследовательской подготовки NSF IGERT и NSF REU совместно с Инженерным колледжем Университета Кентукки. До назначения на факультет Фармацевтического колледжа Университета Кентукки она была инструктором, научным сотрудником и научным сотрудником в Фармацевтической школе Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл в отделе молекулярной фармацевтики.Она получила степень бакалавра фармацевтики с отличием и отличием, кандидат фармацевтических наук со степенью доктора наук в области доставки лекарств / фармацевтики (Фармацевтический факультет) и степень доктора философии в области передовой физической и биофизической химии (факультет химии). Висконсин-Мэдисон. Доктор Мансур является членом нескольких профессиональных организаций, включая Американскую ассоциацию ученых-фармацевтов (AAPS), Европейскую федерацию фармацевтических наук (EUFEPS), Европейское общество муковисцидоза (ECFS) и других.Она входит в состав редакционных консультативных советов (EAB) нескольких журналов и является делегатом Фармакопеи США (USP). Она регулярно выступает в качестве эксперта-рецензента в 30 научных журналах и нескольких книжных издательствах. Она является автором множества рецензируемых научных публикаций (в том числе нескольких глав книг и приглашенных докладов), а также многих постеров и презентаций докладчиков на национальных и международных конференциях. Более подробную информацию можно найти на ее веб-сайтах: http: // myprofile.cos.com/surfchemlungmed http://pharmacy.mc.uky.edu/faculty/ HeidiMansour.php http://openwetware.org/wiki/ Пользователь: Dr._Heidi_M._Mansour http://www.research.uky.edu /Membrane/faculty.html http://igert.engr.uky.edu/faculty.html ttp: //nsfreu.engr.uky.edu/facultymentors.html электронная почта: [электронная почта защищена] будущее эффективных респираторных методов лечения —Саймон Мур обсуждает неклинические каналы разработки: технические стратегии, составы и устройства. Традиционно ингаляционные препараты использовались для доставки лекарств, нацеленных на наиболее распространенные респираторные заболевания, в частности, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и астму. Однако рынок всех заболеваний, связанных с вдыханием, в частности идиопатического легочного фиброза (IPF), кистозного фиброза (CF), а также ХОБЛ и астмы, составил 28,1 миллиарда долларов в 2015 году и, по прогнозам, вырастет еще на 50% к 2022 году. Более того, во всем мире существует потребность в более эффективных методах лечения таких заболеваний, как туберкулез, рак легких и инфекции. Очевидным преимуществом ингаляционных препаратов является доставка респираторных препаратов непосредственно к месту их действия в дыхательной системе.Есть и другие важные преимущества, которые стимулируют исследования в области ингаляционного лечения системных заболеваний. Интерес к ингаляционной доставке продолжал расти, и ему не помешал отказ от первого ингаляционного инсулина, Exubera, в 2007 году. Фактически, за последние четыре года было проведено 1350 активных ингаляционных исследований — для новой комбинации и существующих продуктов, включающих 802 различные заболевания и 105 редких заболеваний — зарегистрированы в реестре клинических испытаний FDA США.Более половины из них относятся к системным заболеваниям. Ингаляционные составы и устройства Двумя ключевыми факторами при определении успеха ингаляционных лекарств являются состав лекарственного средства и само устройство ингалятора, как и в случае с Exubera. Инновации в обоих этих аспектах приводят к более эффективным комбинациям, смене маршрута и генерикам, хотя разработка улучшенных порошковых препаратов может быть более рентабельной, чем разработка новых сложных ингаляторов для лекарств. Ключевые преимущества ингаляционных устройств Разработка любого ингаляционного устройства требует ресурсов, времени и усилий, особенно потому, что доставка лекарства может иметь решающее значение для того, насколько эффективным лекарство может быть для пациентов. Он обладает уникальными и полезными качествами по сравнению с другими традиционными подходами к доставке лекарств. При совместном использовании ингаляционных устройств пациентам может быть обеспечена расширенная защита. Рассмотрим пример из США препарата GlaxoSmithKline’s Advair (серетид), патент на который был отменен в 2010 году [хотя интеграция как часть устройства доставки Diskus продлила срок действия патента до 2016 года].Чтобы гарантировать эффективность ингаляционного устройства, оно должно быть адаптировано к пациенту, а использование должно быть относительно простым и допускать использование плохих методов, а также обеспечивать удобную обратную связь по технике и выбросу дозы для пользователя. Прогнозируется, что к концу 2025 года рынок респираторных ингаляторов будет продолжать расширяться до примерно 43 миллиардов долларов. Ингаляционные составы До недавнего времени для производства мелких частиц лекарственного средства, необходимых для Доставка в ингаляторах сухого порошка (ДПИ).Стабильность лекарственного средства и контроль дозы часто улучшаются путем комбинирования носителя лактозы с этими частицами лекарственного средства, в зависимости от типа лекарственного средства или класса задействованного соединения. Тем не менее, новые методы инженерии элементарных частиц выглядят революционными. Они могут предоставить более эффективные лекарства, снизить необходимые дозы и снизить вероятность побочных эффектов. Исследования, проведенные неклиническими партнерами над целым рядом новых и уникальных составов для ингаляций, показали, что их аэрозольная концентрация более стабильна, воспроизводима и аэростабильна по сравнению со стандартными составами носителя на основе лактозы.Улучшается проведение исследований, уменьшаются возможные вариации от животного к животному и уменьшается общее количество лекарств, необходимых для этих исследований. Жидкие составы продолжают разрабатываться в виде растворов или суспензий, но, как и разработка порошковых рецептур, методы инженерии частиц, похоже, изменят свое видение с введением эмульсий или нано-суспензий. Нанотехнологии имеют широкую область применения для диагностики, профилактики и лечения, а не только для ингаляционной доставки.По прогнозам, к 2021 году рынок доставки лекарств с помощью нанотехнологий достигнет 136 миллиардов долларов. Стратегия для ингаляционной технологии Методология введения дозы и воспроизводимость эффективного дозирования имеют решающее значение для планирования исследований эффективности и токсикологии, ориентированных на ингаляционные технологии. . Двумя ключевыми методами доставки лекарств в доклинических исследованиях являются интратрахеальное и ингаляционное дозирование. Интратрахеальное дозирование — в основном используется для ранних скрининговых исследований — включает анестезию и интубацию.Препарат вводится болюсно через интубационную трубку. Этот метод прост, использует минимальные количества лекарств, а доставленные дозировки легко поддаются количественному определению. Недостатком является то, что он подвержен фармакологическим и искусственным токсикологическим результатам, а размер частиц, используемых при тестировании, часто будет отличаться от тех, которые используются неклинически. Ингаляционное дозирование, напротив, устраняет риск интратрахеальных артефактов путем доставки соединений к находящимся в сознании животным клиническим путем введения, а именно через легкие.Опыт и возможности специалистов по ингаляционным технологиям необходимы для применения этого метода. Целостность исследования может быть сохранена только в том случае, если аэрозоль можно воспроизводимо контролировать во время как внутри-, так и между облучениями. В противном случае конечные точки исследования могут быть поставлены под угрозу из-за более плохой интерпретации данных и снижения научного воздействия, и, возможно, даже потребуется повторить исследование. Требования к соединениям — ключевой компонент в исследованиях ингаляций, поскольку требуются большие количества лекарств по сравнению с другими путями введения, хотя новые методы могут помочь свести к минимуму их использование.Следовательно, специалисты по ингаляции из неклинических партнеров должны сотрудничать с клиентами для разработки более эффективных методов ингаляции сухого порошка, включая генераторы аэрозолей на основе капсул (CBAG), которые предлагают значительную экономию затрат по сравнению с другими коммерчески доступными инструментами. Заключение Альтернативные решения традиционным методам поиска лекарств, которые обеспечивают компаниям конкурентное преимущество, пользуются большим спросом. Ученым-исследователям необходимо сосредоточиться на разработке способов снижения рисков с лекарствами на ранних этапах разработки продукта — путем включения дополнительных конечных точек в ранние исследования in vivo и расширения ценностного предложения продукта за счет разработки инновационных подходов и методов. Ингаляционная доставка лекарств имеет огромное будущее для лечения как системных, так и респираторных заболеваний. Об авторе: Саймон Мур — руководитель отдела ингаляционной науки и техники и токсикологии, руководитель группы ингаляций в Envigo. Он отвечает за все аспекты аэрозольной технологии, включая общую интерпретацию и отчетность по исследованиям ингаляций, включая фармакологию безопасности и ADME. Он также возглавляет команду инженеров по ингаляции, которые проектируют, прототипируют и производят индивидуальное ингаляционное оборудование для доклинических исследований по оценке безопасности, проводимых в Envigo. |