Фармакоэпидемиологическая и клинико-лабораторная характеристика лекарственно-индуцированного поражения печени при туберкулезе | Королева
1. Бабак, О.Я. Лекарственные поражения печени: вопросы теории и практики / О.Я. Бабак // Farmacia. Травень. – 2008. – Т. 120, № 4 . – С. 83–88.
2. Государственный доклад. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году. – М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2014. – 191 с.
3. WHO. Research for universal health coverage: world health report 2013 / WHO. – Режим доступа: http://www.who.int/whr/2013/report/en
4. Полунина, Т.Е. Лекарственные поражения печени / Т.Е.Полунина // iDoctor. – 2013. – № 5. – С. 23–28.
6. Суханов, Д.С. Фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе : автореф. дис. … докт. мед. наук / Д.С. Суханов. – СПб., 2014. – 48 c.
7. Шилова, М.В. Распространенность туберкулеза в России / М.В. Шилова // Эпидемиология, гигиена и санитария. – 2010. – Т.1. – Режим доступа: http//www.rosmedportal.com/index.php
8. Luedde, T. Cell death and cell death responses in liver disease: mechanisms and clinical relevance / T. Luedde, N.Kaplowitz, R.F. Schwabe // Gastroenterology. – 2014. – Vol.147. – P. 765–783.
9. Аксенова, В.А. Диагностика и лечение лекарственно-индуцированных поражений печени у детей и взрослых, больных туберкулезом : методич. рекомендации / В.А.Аксенова [и др.]. – М., 2012. – С. 22.10. Рейзис, А.Р. Современные проблемы лекарственных поражений печени при туберкулезе / А.Р. Рейзис, С.Н. Борзакова, В.А. Аксенова // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2009. – № 4. – С. 3–8.
11. Rochon, J. Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury / J.Rochon, P. Protiva, L.B.Seeff // Hepatology. – 2008. – № 48. – Р. 1175–1183.
12. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине : аннотир. руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М.С. Сесик ; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. – М.: Практич. медицина, 2011. – 480 с.
Химиотерапия туберкулеза | Интернет-издание «Новости медицины и фармации»
Продолжение. Начало в № 11(247)
Наиболее рациональные сочетания противотуберкулезных препаратов
Излагая этот раздел, я совершенно не пытаюсь закрыть вопрос о стандартной химиотерапии, которую вы знаете под аббревиатурой DOTS. Мы к ней еще подойдем. Но пока я хочу, чтобы вы могли использовать свой большой практический опыт и глубокие знания свойств ПТП. Исходя из международных рекомендаций и нашего опыта лечения больных, мы можем прийти к соглашению. Составляя оптимальные сочетания ПТП, мы стремимся к тому, чтобы выбранное сочетание ПТП оказывало бактерицидное действие на всю популяцию МБТ в организме больного. То есть мы хотим добиться стерилизующего эффекта.
Зарубежными учеными доказано, что микробная популяция, которая на фоне острых форм туберкулеза составляет 10 9 или 10 10 , уменьшается в течение первых 2 месяцев интенсивной химиотерапии на 4–5 порядков и более. Причем оставшееся количество МБТ переходит в латентное состояние. Ученые из Гонконга доказали, что такое значительное сокращение микробной популяции достигается уже в течение первых 2 недель интенсивного лечения. Они применили сверхкороткий курс антибактериальной химиотерапии для лечения больного в стационаре с последующим долечиванием в амбулаторных условиях. Этот пример я привожу для иллюстрации того факта, что главная идея химиотерапии — это противомикробное воздействие. Большинство международных схем лечения больных туберкулезом ПТП включает сочетание основных химиопрепаратов. Я не встречал ни одной схемы для лечения обычных случаев туберкулеза, в которых бы не присутствовал изониазид. Этот препарат включают автоматически в любую схему лечения. Вторым препаратом, который обязательно присутствует во всех схемах лечения, является рифампицин. Третий ПТП, всегда участвующий в стандартных режимах химиотерапии — это пиразинамид. Четвертым препаратом может быть этамбутол или стрептомицин, если используют 4 ПТП. Если используют схему из 5 ПТП, то пятым всегда является стрептомицин. Я обращаю ваше внимание на эту особенность потому, что, зная об истории открытия стрептомицина как первого сильного ПТП, который в определенной клинической ситуации проявляет бактерицидные свойства, нам хотелось разместить его рядом с изониазидом. Тем более что на заре химиотерапии их порознь не назначали. Уже в начале 60-х годов лечение больных туберкулезом проводили сочетанием изониазида, стрептомицина и ПАСК. Если мы хотим выполнить первую задачу химиотерапии — подобрать наиболее сильное сочетание ПТП, то все возможные взаимоотношения организма больного с ПТП мы оставляем в стороне. Если вы хотите выбрать оптимальное сочетание ПТП, которое отвечает бактерицидным требованиям и в наименьшей степени вредит данному пациенту, то тогда не будете назначать стрептомицин больным ишемической болезнью вскоре после перенесенного инфаркта. Вы не будете считать стрептомицин препаратом выбора при сахарном диабете, при тяжелых формах первичного туберкулеза и генерализованном лимфадените вы его тоже не назначите, потому что он не проникает в лимфоузлы. А кроме того, вы не станете давать беременным женщинам фторхинолоны и аминогликозиды, особенно канамицин, учитывая ототоксичность и нефротоксичность этих АБП. То есть вы постараетесь избежать побочных эффектов, которые уже обсуждались и содержатся в инструкциях к препаратам. Кроме того, мы обсуждали, что иногда побочные эффекты от ПТП и их сочетаний вызваны искусственно врачом, не знающим структурной формулы и механизма действия ПТП. Мы говорим, что изониазид, этионамид и пропионамид — это препараты, которые выходят под разными названиями, но имеют одинаковую основу — гидразид изоникотиновой кислоты и относятся к группе подобных препаратов. Совместное их назначение недопустимо, так как сопровождается токсическим реакциями в связи с превышением дозы ГИНК. Изониазид и пиразинамид — разные препараты не только по названиям. Но они имеют общий противомикробный механизм, направленный против каталазной системы МБТ. Глубокое знание химической сущности ПТП позволяет выбрать наиболее оптимальные их сочетания и избежать тяжелых побочных реакций.
Не следует забывать, что стандартная терапия предназначена для лечения простых случаев туберкулеза. Если же туберкулез вызван инвазией полирезистентных штаммов МБТ и осложнен тяжелыми сопутствующими заболеваниями, то тогда нужны индивидуальные сочетания ПТП и альтернативные режимы химиотерапии, в которых прежде всего учитывают состояние больного и лекарственную переносимость.
Мне знакома структура больницы для заключенных в Шахтерском районе. В ней имеется 5 отделений, состав больных в которых подбирают по характеру сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой, пищеварительной, нервной, эндокринной систем и ВИЧ-инфекция. Такая группировка рациональна потому, что среди осужденных большинство больных туберкулезом страдают тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые чаще всего предшествуют туберкулезу и создают неблагоприятный фон, способствующий возникновению и прогрессированию туберкулеза. Последовательность в лечении туберкулеза и сопутствующих заболеваний должны быть верными. Поскольку туберкулезом болеют не только молодые, но и пожилые люди, то при лечении туберкулеза у лиц пожилого возраста необходимо учитывать возможность развития токсических побочных реакций. Все это входит в задачу клинициста, проводящего лечение сложных случаев туберкулеза.
В настоящее время во всех странах мира по рекомендациям ВОЗ [6, 10] применяются в основном стандартные режимы химиотерапии. Имеются также рекомендации по использованию альтернативных режимов химиотерапии [28]. Принцип составления стандартных режимов химиотерапии прост и понятен. Весь период основного курса химиотерапии делят на 2 фазы. 1-я фаза интенсивного лечения, которая продолжается 2 месяца. В некоторых случаях она может быть удлинена еще на 1–2 месяца. 2-я фаза — долечивание. Она продолжается при ограниченных формах туберкулеза 2 месяца, при умеренных — 4 и при тяжелых формах, распространенном туберкулезе у больных с рецидивами заболевания может продолжаться до 6 месяцев. Таким образом, общий курс лечения составляет при ограниченных формах туберкулеза — 4 месяца, при умеренных — 6, при генерализованных формах туберкулеза, рецидивах бактериовыделения — 8 месяцев непрерывного лечения. При наиболее тяжелых формах туберкулеза (туберкулезный менингит, распространенные формы туберкулеза внелегочной локализации, генерализованный туберкулез) лечение проводят в течение 12 месяцев и дольше.
При назначении интенсивного лечения ПТП вначале определяют показания к нему. В соответствии с рекомендациями ВОЗ главным показанием для назначения интенсивной химиотерапии является нахождение МБТ в мокроте больного методом простой бактериоскопии по Цилю — Нильсону. Больного регистрируют как бациллярного, если у него в 2 образцах мокроты простым методом обнаружены МБТ. Или МБТ простым методом обнаружены 1 раз, но посев мокроты, который выполнен параллельно, дал положительный результат. Или бактериовыделение простым методом обнаружено в 1 образце мокроты, но имеются клинические и рентгенологические данные, характерные для туберкулеза. Прямые показания для интенсивного лечения могут быть в ряде клинических ситуаций при отсутствии бактериовыделения. Примерами являются милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, внелегочные и генерализованные формы ТБ, полисерозиты.
Методика DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) — лечение коротким курсом в условиях всеобщего наблюдения — предполагает слепое назначение ПТП при выявлении сигнала «SOS» в условиях эпидемии. Таким сигналом является обнаружение МБТ методом бактериоскопии. В каких случаях выявляем МБТ простым методом исследования мокроты? В случаях массивного бактериовыделения, когда микробная популяция исчисляется миллионами. Именно в это время больной бациллярным туберкулезом составляет центральное звено в эпидемиологическом процессе. Потому методика ВОЗ своим острием направлена прежде всего против эпидемии туберкулеза вообще, а не в сторону конкретного человека.
Больных с «закрытыми» формами туберкулеза, не выделяющих МБТ в окружающую среду, выявляют методом флюорографического исследования групп повышенного риска заболеваемости туберкулезом. Больные абациллярными формами туберкулеза, у которых диагноз туберкулеза установлен рентгенологически, тоже подлежат интенсивной химиотерапии. И это предусмотрено в рекомендациях ВОЗ.
В стандартном варианте на потоке методика DOTS, рекомендуемая прежде всего развивающимся странам, опирается исключительно на простое исследование мокроты больного. В этом случае затраты на выявление 1 больного минимальны. На международной конференции по туберкулезу проигрывалась такая ситуация: вы имеете 1 доллар в день на всю противотуберкулезную работу на 1 человека. Если вы расходуете доллар на профилактику, диагностику, то что остается для лечения? Была четко обозначена шкала цен: на полноценную химиотерапию 1 больного по методике DOTS расходуется 80 центов. Если используют более скромные схемы или интермиттирующий режим химиотерапии, тогда лечение может стоить дешевле в 2–3 раза, но это будет уже неполноценное лечение. Полноценная химиотерапия — это 80 центов в день, а 20 центов на все остальное. А это значит, что мы пока неправильно расходуем средства. В случае больших инвестиций наше здравоохранение, Международный Финансовый банк контролируют использование отпущенных средств. Если инвестиции идут в основном на сплошную флюорографию, которая только на бумаге сплошная, то это абсурд. Если деньги используют для проведения вакцинации и ревакцинации БЦЖ, то эти затраты также нецелесообразны, о чем свидетельствуют данные ученых из России. В Московской области был проведен большой эксперимент. 1 млн 200 тыс. детей проследили на протяжении 5 лет в условиях вакцинации, ревакцинации и без них. Было доказано, что ревакцинация нерентабельна ни в биологическом, ни в экономическом отношении. Количество поствакцинальных осложнений превышает заболеваемость туберкулезом среди контингентов детей и подростков. DOTS-терапия является слепым методом назначения ПТП. Мы привыкли к тому, что бактериологическая лаборатория, которая проводит посевы мокроты на питательные среды для выращивания культуры МБТ, дает нам, хоть и с опозданием на 1–2 месяца, результат культурального исследования с определением чувствительности МБТ к ПТП. На основании антибиотикограммы мы проводим коррекцию курса химиотерапии. Вы согласитесь со мною, что ответ бактериологического исследования лекарственной чувствительности МБТ раньше 2-месячного срока получить нельзя. К этому времени основной курс интенсивного лечения заканчивается. Поэтому культуральный бактериологический способ коррекции режима химиотерапии не оказывает практического влияния на результат химиотерапии в интенсивной фазе лечения. Нужно иметь в виду, что судьба больного туберкулезом решается в основном в течение первых 2 месяцев, так как основной курс интенсивного лечения расчитан именно на этот срок. Продолжение после 2 месяцев — это период долечивания, когда ПТП имеют профилактическое значение. А в Гонконге полагают, что интенсивная фаза лечения продолжается 2 недели, в течение которых наблюдается уменьшение численности микробной популяции в 2 раза. Поэтому нам нужен экспресс-метод диагностики чувствительности МБТ к ПТП. Научное обоснование индивидуального подбора ПТП стоит дорого, но это клинический подход, за которым будущее. Если пользоваться слепым методом химиотерапии, то достаточно простого исследования образца мокроты по Цилю — Нильсону. Следует отметить, что зарубежные подходы к проблемам туберкулеза и рекомендации ВОЗ по борьбе с эпидемией всегда рациональны, прежде всего, в экономическом отношении. Стоимость ПТП для лечения полирезистентных форм туберкулеза приведена в табл. 9. Исходя из цен ПТП, можно предположить, что одна из причин невозвращения ПАСК в клиническую практику — его высокая стоимость (до 239,45 долларов на месячный курс лечения). Прежде чем любой ученый на Западе или практический фтизиатр использует стандартную методику лечения туберкулеза, то есть примет окончательное решение проводить лечение по методике DOTS, он должен определить показания. И главным стандартным показанием для проведения интенсивной химиотерапии является выявление МБТ в мокроте простым методом Циля — Нильсона. Другие аргументы, в том числе клинические и рентгенологические, не исключаются из этой программы, но возможность использования рентгенологического метода выявления туберкулеза определяется в основном уровнем экономического развития государства. Во всех международных программах после фазы интенсивного лечения рекомендуется фаза долечивания, при которой антибактериальную нагрузку уменьшают. Если в фазе интенсивного лечения использованы 5 ПТП, то в фазе долечивания оставляют 4, 3 и даже 2 ПТП. В период проведения фазы долечивания мы имеем дело с персистирующей инфекцией, которая постепенно переходит в латентное состояние; митотическая активность ее уменьшается на 4–5 порядков. Острая фаза туберкулезного процесса заканчивается во время интенсивного лечения. По мере перехода в латентное состояние МБТ утрачивают чувствительность к ПТП. В фазе долечивания увеличивается частота токсико-аллергических реакций на вводимые ПТП. Если отойти от рекомендаций ВОЗ — переходить на облегченный вариант химиотерапии с начала третьего месяца и продолжать интенсивную химиотерапию в полном объеме более 2 месяцев, несмотря на затихание туберкулезного процесса и прекращение бактериовыделения, то можно нанести тяжелое повреждение организму больного и не добиться дополнительного противомикробного эффекта. Задача режима долечивания состоит не столько в бактерицидном действии ПТП, сколько в бактериостатическом влиянии ПТП на микробную популяцию, предотвращающем ранний рецидив туберкулеза с бактериовыделением. То есть режим долечивания носит характер профилактической химиотерапии. И если вы на шахматной доске из 5 ПТП оставляете 3, то должны твердо знать, какие это шахматы — пешки или мощные фигуры в опытных руках.
Мы научились делать правильный выбор. В стандартных схемах в периоде долечивания рекомендуют оставлять сильные препараты, к которым относятся изониазид, рифампицин и этамбутол. Стрептомицин исключен из всех международных схем в фазе долечивания потому, что он не оказывает никакого влияния на скрытую за тканевыми барьерами туберкулезную инфекцию в латентной фазе. К препаратам возможного выбора относится пиразинамид, рифампицин, изониазид и этамбутол. Из этих 4 ПТП могут быть созданы оптимальные сочетания. Если в начале лечения сделан посев мокроты, то уже к началу 3-го месяца можно получить результаты определения чувствительности МБТ к ПТП. При выявлении устойчивости к изониазиду или пиразинамиду эти препараты используют для долечивания туберкулеза. По статистическим данным, устойчивость МБТ наблюдается чаще всего к изониазиду, реже — к рифампицину и совсем редко — к пиразинамиду и этамбутолу. Поэтому в режиме долечивания на латентную фазу туберкулезной инфекции лучше действовать пиразинамидом, рифампицином и этамбутолом. В международных схемах рекомендуют проводить фазу долечивания в режиме интермиттирующей терапии. То есть когда ПТП в суточной дозе вводят не каждый день, а 3 или 2 раза в неделю. Оба режима равноценны по своему конечному результату. Методика интермиттирующего лечения родилась в недрах научных изысканий в области фтизиатрии. Первые сообщения о возможностях применять интермиттирующий режим химиотерапии относятся к 60-м годам. Эти публикации прошли незамеченными. На XXIII Всемирном съезде фтизиатров в Мехико (1975) было объявлено о том, что если однократно воздействовать на микробную популяцию при помощи тест-дозы ПТП (исключая тибон), то МБТ в течение нескольких дней не проявляют признаков биологической активности: микроорганизмы переходят в латентную фазу — лаг-период, прекращают процесс размножения и переходят в состояние анабиоза [31]. Следует отметить, что явление лаг-периода — не изобретение XXIII съезда. Еще в книге Р.Ж. Дюбо «Микробная клетка» [7] выделены фазы развития микроколоний МБТ. Мы тоже занялись этим вопросом, выращивая микроколонии МБТ на жидких питательных средах Прайса, Сотона, Школьниковой. Я говорил о том, что если культуру злейшего микроорганизма, выделенную из мокроты умирающего больного туберкулезом, посеять на очень хорошую питательную среду, то этот сверхвирулентный ревертантный штамм МБТ, репродуктивный период которого исчисляется часами, не размножается в течение 2 суток и даже четырех дней. Это и есть лаг-период, период адаптации МБТ к новым условиям. Этот интервал в условиях заражения экспериментального животного называется инкубационным периодом. После окончания лаг-периода начинается фаза логарифмического роста, в которой микроб полностью адаптировался к питательной среде, пришел в полное с ней соответствие и использует ее для быстрого развития. Было доказано, что лаг-период, который существует вне химиотерапии, может быть продлен на очень значительный срок. Было доказано, что все противотуберкулезные препараты (кроме тибона) увеличивают продолжительность лаг-фазы, представляющей в этом случае период антибактериального последействия, в среднем до 7–8 дней. Продолжительность периода антибактериального последействия (ПАП) у рифампицина составляет 2–3 дня, у пиразинамида — 40 дней! Чисто теоретически, если не бояться рецидива, можно было бы пиразинамид назначать 1 раз в месяц. Но пиразинамид назначают 3 или 2 раза в неделю. Рифампицин вводят преимущественно 3 раза в неделю. Если лечение рифампицина прервано на более продолжительный срок и возобновляется через 1–2 месяца, у больного могут возникать тяжелые токсико-аллергические реакции. Генез этого явления я совместно с профессором А.Г. Ярешко выяснил в 1984 году. Он заключается в том, что токсико-аллергические реакции на рифампицин сопровождаются накоплением в организме противорифампициновых антител. В условиях непрерывного введения рифампицина, каждая новая порция образовавшихся антител связывается с антигеном, т.е. с рифампицином, и разрешающая доза антител в плазме крови не достигается. Но если прервать лечение рифампицином, дальнейшее накопление антител продолжается и достигает высокого разрешающего уровня. Если на этом фоне ввести рифампицин, возникают системные реакции на организменном уровне. По этой причине рифампицин нельзя вводить 1 или 2 раза в неделю.
Интермиттирующий режим химиотерапии туберкулеза
Величайшее открытие периода антибактериального последействия, которое было предано международной огласке в Мехико в 1975 году и апробировано во всех странах мира, позволяет нам обоснованно уменьшать антибактериальную нагрузку организма больного туберкулезом. Интермиттирующий режим химиотерапии обеспечивает такой же результат, как и ежедневный прием ПТП. Не следует думать, что интермиттирующий режим создан исключительно для применения его в периоде долечивания. Этим режимом пользуются многие противотуберкулезные центры с 1-го дня лечения больных с тяжелыми формами туберкулеза. Острые формы туберкулеза, генерализованный туберкулез развиваются на фоне дефицита в клеточном звене иммунной системы. Известно также, что все ПТП являются мощными иммунодепрессантами тканевого иммунитета. Поэтому в условиях непрерывной АБТ сроки заживления каверны удлиняются. Фаза интенсивного лечения во всех схемах ограничена 2 месяцами не случайно. Если продолжать интенсивную химиотерапию ежедневным введением ПТП 4 месяца, то шансы на заживление каверны значительно уменьшаются. Мы одни из первых в Советском Союзе начали с 1980 года широко использовать интермиттирующий режим химиотерапии. В интермиттирующих режимах химиотерапии разумно сочетается бактерицидное действие ПТП, которое проявляется и в их отсутствии в организме в течение 2–3 дней, с идеей «не вреди».
Подчеркиваю, что методика интермиттирующего лечения научно обоснована и широко внедрена на Западе, в странах, которые обладают большим материальным потенциалом, вопрос уменьшения лекарственной нагрузки с целью сокращения стоимости лечения, не стоял. В период заката эры химиотерапии туберкулеза возникла революционная ситуация, которая заключалась в том, что эффективность лечения в старом традиционном режиме снижалась с каждым годом, во всех странах мира уже в 70-е годы. Это явление объяснялось и ростом резистентности МБТ к ПТП и иммунодепресантными свойствами ПТП. Поэтому и родилась такая разумная методика лечения туберкулеза, которая включает фазу интенсивного лечения и фазу долечивания.
Методика стандартного применения ПТП, и в том числе максимального их использования в фазе интенсивного лечения, предполагает обычные способы введения ПТП, рекомендуемые инструкциями. То есть стрептомицин вводят внутримышечно, изониазид, рифампицин, пиразинамид назначают для энтерального введения. Хотя некоторые препараты могут быть введены парентерально, но в методике DOTS это не предусмотрено.
Пути оптимизации интенсивной фазы химиотерапии
Мы понимаем режим интенсивного лечения шире и предлагаем ряд существенных дополнений. Во фтизиатрической практике в Украине, и в частности нашей клинике, широко используют методы оптимизации интенсивной фазы химиотерапии.
Важный путь повышения эффективности химиотерапии — это парентеральное введение ПТП: внутримышечно и внутривенно. Ингаляционно ПТП мы не вводим. За рубежом от этого пути введения ПТП отказались давно и не случайно. Р.Г. Працюк в докторской диссертации и серии публикаций доказал, что если проводить ультразвуковые ингаляции экспериментальным животным стрептомицином более 2 месяцев и растворами изониазида более 1 месяца, то наступают необратимые повреждения альвеолярных мембран. Сурфактант образует пену в результате системной активации перекисного окисления липидов. Наступает диссеминированный кислородный взрыв, при котором кислород, выделяющийся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, соединяясь с жирами, взрывает альвеолярную мембрану. Им представлено в диссертации 50 микрофотограмм, выполненных при помощи электронного микроскопа, на которых альвеолярная поверхность покрыта густым слоем пены из фосфолипидов сурфактанта. То есть аэрогематической мембраны не существует, а мыльная пена не проницаема для газообмена. Развивается лекарственный диффузионный пневмонит, который сопровождается диффузионным типом легочной недостаточности на всю оставшуюся жизнь больного, это результат длительного приема ультразвуковых ингаляций стрептомицина или изониазида. Поэтому ингаляционный путь введения ПТП не рекомендуется. Но в дозированных вариантах ингаляционное введение изониазида допустимо, особенно при туберкулезе бронхов.
Следующий резерв повышения эффективности лечения — это сочетание ПТП с кортикостероидами. Авторская методика химиотерапии разработана и внедрена нами [16]. Смысл применения кортикостероидов (КС) можно обосновывать очень долго. Кортикостероиды, и в частности преднизолон, являются мощными противовоспалительными препаратами многопланового действия. Под влиянием преднизолона наблюдается быстрое рассасывание инфильтративных изменений, в результате чего достигается более полноценный контакт ПТП с микробной популяцией. Кортикостероиды уменьшают частоту и тяжесть аллергических реакций на фоне антибактериальной терапии. То есть химиогормонотерапия является методом, на фоне которого мы вообще не наблюдаем проявлений лекарственной аллергии. Универсальный цитопротективный механизм действия КС защищает больных от развития токсических реакций. Гепатотоксическое и нейротоксическое действие ПТП на фоне химиогормонотерапии практически не встречается. В этом отношении, когда мы применяем слепую методику полихимиотерапии, дополнять ее преднизолоном просто необходимо. Преднизолон мы рекомендуем вводить энтерально или внутримышечно в дозе 20–30 мг в утренние часы (7:00) через день в течение 2 месяцев интенсивного применения ПТП. Этим мы увеличим противомикробное действие ПТП и защитим организм больного от тяжелых токсико-аллергических реакций на вводимые химиопрепараты.
Органный элекрофорез как способ повышения эффективности химиотерапии туберкулеза легких
Эта методика подробно описана в нашей книге [17, 24]. При проведении органного (тканевого) внутрилегочного электрофореза электроды накладывают на переднюю и заднюю поверхность грудной клетки в зоне проекции патологического процесса. Процедуру органного электрофореза (ОЭФ) проводят на высоте концентрации ПТП в плазме крови и сосудах малого круга кровообращения. Оральные ПТП принимают за 2 часа до проведения ОЭФ, внутримышечные — за 1 час, внутривенные — сразу после окончания инфузии, а при капельном методе внутривенного введения ПТП — после вливания полудозы лечебного препарата. Электрофорез проводят в течение 20–30 минут при силе тока 5–10 мА. Под влиянием силового воздействия постоянного электрического тока происходит выход ПТП из сосудистого русла малого круга кровообращения и депонирование их в зоне инфильтративных и деструктивных изменений в легких в концентрациях, в 10 раз превышающих содержание ПТП в плазме крови. Полярность электродов («+» или «–») практического значения не имеет. Метод органного электрофореза имеет и другой, чисто биологический аспект — под влиянием ОЭФ из патологического очага выводятся токсические продукты, на место которых поступают плазменные факторы гуморального иммунитета. При сочетании ОЭФ с химиогормонотерапией достигается максимальный эффект интенсивной химиотерапии, на который мы можем рассчитывать дополнительно по сравнению с результатами химиотерапии в чистом виде.
В международных режимах химиотерапии туберкулеза, начиная с 1983 г. применяют комбинированные таблетки с фиксированными дозами (КТФД). Они содержат 2 и более ПТП в 1 таблетке. Комбинацию из 2 ПТП (например, рифампицина и изониазида) рекомендуют применять в фазе долечивания и при проведении профилактической химиотерапии.
В фазе интенсивного лечения в течение первых двух месяцев основного курса, рекомендуют КТФД, содержащие 3 или 4 противотуберкулезных препарата. Фармацевтическая фирма WYETH-Lederle с 1989 года выпускает майрин, содержащий в 1 таблетке этамбутола 300 мг, рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг. Майрин-П, выпущенный в 1993 году той же фирмой, содержит 4 компонента: этамбутол — 225 мг, рифампицин — 120 мг, изониазид — 60 мг, пиразинамид — 300 мг. Среднесуточная терапевтическая доза ПТП для взрослого человека весом более 50 кг достигается одновременным приемом 4–5 таблеток майрина или майрина-П. Эти формы КТФД рекомендуют для проведения интенсивной химиотерапии в режиме ежедневного и интермиттирующего лечения. Применение майрина и майрина-П полностью обеспечивает проведение стандартной химиотерапии по DOTS-методике. В фазе интенсивной химиотерапии применяют майрин-П, в фазе долечивания — майрин. При использовании майрина в фазе долечивания его рекомендуют применять в интермиттирующем режиме — 2 или 3 раза в неделю.
Использование наборов ПТП с фиксированными дозами (майрин и майрин-П) имеет большой практический смысл:
1. Исключается возможность неполноценного лечения.
2. Предупреждается развитие новых случаев лекарственной устойчивости МБТ.
3. Облегчается решение ряда организационных мероприятий, обеспечивающих постоянный контроль за приемом ПТП.
4. Облегчается закупка и доставка ПТП.
5. Уменьшается количество врачебных ошибок при проведении комбинированной химиотерапии.
К числу недостатков использования комбинированных лекарственных форм ПТП относится вероятность ухудшения фармакокинетики некоторых ПТП, в частности рифампицина, концентрация которого в сыворотке крови на фоне КТФД может не достигать терапевтического уровня.
Хирургическое лечение туберкулеза
До начала эпидемии полирезистентного туберкулеза показаны для радикального хирургического вмешательства были остаточные полости распада. Долевые и сегментарные резекции легких проводили после полного затихания острой фазы туберкулеза, через 5–6 месяцев от начала лечения. В настоящее время показания для хирургического лечения и сроки его применения пересмотрены.
Показанными для хирургического лечения являются случаи ограниченного по протяженности деструктивного туберкулеза на фоне продолжающегося выделения МБТ, устойчивых к основным ПТП. Таких больных оперируют после завершения фазы интенсивного лечения, то есть с 3-го или 4-го месяца от начала курса химиотерапии. В послеоперационном периоде продолжают лечение ПТП до 18 месяцев, применяя в основном интермиттирующий режим химиотерапии. Имеются также рекомендации ЦНИИТ РФ о возможности оперировать больных казеозной пневмонией в острой фазе заболевания. Но это касается случаев, когда инфильтративно-казеозные изменения ограничены пределами доли или одного легкого при отсутствии очагов бронхогенной диссеминации в противоположном легком и без признаков гематогенного распространения туберкулезной инфекции. Пульмонэктомия или резекция доли легкого при казеозной пневмонии может быть выполнена только по жизненным показаниям, в случае прогрессирования заболевания на фоне интенсивной терапии и наличии клинико-бактериологических признаков лекарственной устойчивости МБТ.
В курсе лекций даны таблицы, содержащие дополнительные сведения о противотуберкулезных препаратах и режимах химиотерапии, рекомендуемые ВОЗ и центральными научно-исследовательскими институтами России и Украины.
Категории и схемы лечения, рекомендуемые МЗ Украины, представлены в табл. 5.
Продолжение в следующем номере
Оценка результативности применения в Российской Федерации эмпирического режима лечения больных туберкулезом с предполагаемой множественной лекарственной устойчивостью | Стерликов
1. Богородская Е. М., Стерликов С. А. Результаты лечения больных туберкулезом легких // Здравоохранение Российской Федерации. – 2008. ‒ № 3. – С. 19-24.
2. Информационное письмо Минздрава России от 10.12.2014 г. №17-7-8635: Разъяснения по правилам ведения учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза, утв. приказом Минздрава России № 50 от 13.02.2004 г. «О введении в действие учетной и отчетной документации мониторинга туберкулеза». – 6 с.
3. Мадасова В. Г. Лекарственно-устойчивый туберкулез у детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2010. – 25 с.
4. Оценка эпидемической ситуации по туберкулезу и анализ деятельности противотуберкулезных учреждений (пособие для врачей). М.: ЦНИИОИЗ, 2009. – 56 с.
5. Скачкова Е. И. Причины, факторы и группы риска формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.26 – фтизиатрия. – М., 2003. – 24 с.
6. Стерликов С. А., Русакова Л. И., Сон И. М. Исходы случаев лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью: результаты трехлетнего наблюдения // Научно-практический рецензируемый журнал «Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики». – 2018. ‒ № 2. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://healthproblem.ru/magazines?text=179 (дата обращения: 22.05.2018 г.).
7. Тестов В. В., Стерликов С. А., Васильева И. А., Ерохин В. В., Касаева Т. Ч. Результаты химиотерапии у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в регионах Российской Федерации // Туб. и болезни легких. – 2014. – № 4. – С. 9-13.
8. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя: издание второе. – М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2014. – 72 с.
9. Becerra M. C., Appleton S. C., Franke M. F., Chalco K., Arteaga F., Bayona J., Murray M., Atwood S. S., Mitnick C. D. Tuberculosis burden in households of patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study // Lancet. – 2011. ‒ Jan 8; 377(9760): 147-52. Epub2010 Dec 8.
10. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision [Электронный ресурс] / WHO. – WHO/HTM/TB/2013.2. – URL: http://www.tbinfo.ch/fileadmin/user_upload/ tbinfo.ch/Publikationen/definition_of_tb_case.pdf (Дата обращения: 31.01.18).
11. Global Tuberculosis Report 2017, WHO.
12. Migliori G. B., Sotgiu G., Lange C., Centis R. Extensively drug-resistant tuberculosis: back to the future // Eur. Respir. J. ‒ 2010. ‒ № 36. – Р. 475-477.
13. Samoilova A., Ergeshov A., Kiseleva Y., Kazenny B., Burakova M., Vasilyeva I. Influence of contact with TB patients on drug resistance pattern of new TB patients // Intern. J. Tuberc. Lung Dis. – 2012. – Vol. 16, № 12. ‒ Р. S318.-PC-775-16.
Страница не найдена |
Страница не найдена |404. Страница не найдена
Архив за месяц
ПнВтСрЧтПтСбВс
262728293031
12
12
1
3031
12
15161718192021
25262728293031
123
45678910
12
17181920212223
31
2728293031
1
1234
567891011
12
891011121314
11121314151617
28293031
1234
12
12345
6789101112
567891011
12131415161718
19202122232425
3456789
17181920212223
24252627282930
12345
13141516171819
20212223242526
2728293031
15161718192021
22232425262728
2930
Архивы
Авг
Сен
Окт
Ноя
Дек
Метки
Настройки
для слабовидящих
Лечение туберкулеза » ГБУЗ НСО «Тогучинская ЦРБ»
Туберкулёз – инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза. Характерно поражение лёгких, лимфатической системы, костей, суставов, мочеполовых органов, кожи, глаз, нервной системы. При отсутствии лечения болезнь прогрессирует и заканчивается фатально.Третья часть населения мира инфицирована микобактерией туберкулёза. Ежегодно 10 млн. человек заболевает бациллярными (заразными) формами туберкулёза (предположительно ещё столько же – туберкулёзом без бактериовыделения). 60% случаев приходится на развивающиеся страны. 3-4 млн. человек ежегодно умирают от туберкулёза, что составляет около 6% от всех смертных случаев во всём мире.
Успех в лечении туберкулеза в немалой степени зависит от состояния иммунитета. Один из способов его поддержать — белковое питание. В ежедневный рацион непременно должны входить творог, яйца, молочные продукты. Также, разумеется, мясо и рыба, но нежареные, курица, с которой следует снимать кожу вместе с прилегающим к ней жиром. Колбасные изделия исключаются, так как входящие в них жиры плохо усваиваются. Инфекционный процесс в легких вызывает интоксикацию организма. К тому же приходится принимать большое количество лекарств, которые плохо влияют на печень. Овощи и фрукты ускоряют выведение токсинов. Не обязательно выбирать из них самые дорогие. Вполне можно обойтись капустой, свеклой, морковью, пучковой зеленью, яблоками. Весьма полезны соки, клюквенный морс. Утром натощак желательно съесть ложку меда, запив ее половиной литра воды. Это помогает организму избавиться от вредных веществ, скопившихся за ночь. При туберкулезе всем больным рекомендуют принимать витаминные комплексы с минералами. Смесь измельченных кураги и изюма с медом помогает восполнить недостаток калия и других минеральных веществ.
Почти всех пациентов с впервые выявленным туберкулёзом можно вылечить, главное — делать это правильно. Лечение должно быть непрерывным и обязательно должно проводиться одновременно несколькими противотуберкулёзными препаратами. Каждое из 4-5 лекарств, которые больной принимает ежедневно в течение 6 месяцев, по разному воздействует на палочки Коха, и только совместное их применение может достичь цели — окончательно ее уничтожить.
Лечение туберкулеза должно начинаться немедленно после диагностики. Лечение туберкулеза должно длиться месяцы и годы – в диспансере, больнице, санатории.
Лечение туберкулеза зависит от стадии и клинических особенностей болезни
Многокомпонентность лечения туберкулеза обеспечивает его успешность. Специфические лекарства от туберкулеза сочетаются с противовоспалительными (например, кортикостероидами), заживляющими (например, лидазой), витаминами, иммуностимуляторами и лекарствами для улучшения дыхания, сердечной деятельности и т.п.
Все методы лечения туберкулеза бессильны, если больной не может или не хочет обеспечить себе подобающий образ жизни.
Неправильное лечение превращает легко излечимую форму болезни в трудно излечимый лекарственно-устойчивый туберкулёз.
При отсутствии лечения смертность от активного туберкулёза доходит до 50% в течение одного-двух лет. В остальных 50% случаев нелеченый туберкулёз переходит в хроническую форму.
Общие принципы лечения
Лечение больного туберкулезом — один из основных разделов фтизиатрии. Прогресс в этой области очевиден и проявляется в том, что в настоящее время удается добиться излечения не отдельных больных, а подавляющего большинства, особенно из впервые выявленных. Совершенствование терапевтической тактики можно проследить, рассмотрев развитие различных методов лечения больных туберкулезом.
Раньше всего получили признание такие методы лечения больных туберкулезом, как лечебное питание и общеукрепляющие процедуры в виде рационально построенного режима труда и отдыха, в том числе санаторное и климатическое лечение. Эти методы были разработаны в конце прошлого и начале текущего столетия и в течение длительного периода времени были единственными в лечении больного туберкулезом. 3. П. Соловьев писал в 1924 г., что основой лечения туберкулеза являются улучшение условий труда, жилищных условий и питания, предоставление дополнительного отпуска. Если в западных странах диспансер существует на благотворительные средства, то в нашей стране он работает на государственной основе. В дополнение к диспансерам, осуществляющим лечение больных, была создана широкая сеть санаториев, в том числе в благоприятных климатических зонах, в которых в полной мере осуществляли гигиено-диетическое лечение с использованием естественных климатических факторов.
Если в 20-е годы в санаториях применяли в основном режим покоя с максимальным щажением больного, то в последующем был разработан режим, предусматривающий постепенное увеличение нагрузки, использование элементов тренировки, включение гимнастики, спортивных игр и прогулок. В сочетании с рациональным пищевым рационом санаторное лечение и последующий гигиено-диетический режим позволяли добиваться излечения больных с ранними формами туберкулеза и стабилизации процесса у части больных с прогрессирующими формами заболевания. В современных условиях санаторное лечение используют в основном при реабилитации больных туберкулезом, а также как метод, позволяющий сохранить трудоспособность у выздоравливающих и больных, у которых наступила стабилизация хронического процесса. С целью более быстрой и полной реабилитации в условиях санатория разработаны режимы с включением трудовых процессов.
В течение длительного периода времени — около 50 лет — основным методом лечения легочного туберкулеза была коллапсотерапия, т. е. лечебный пневмоторакс в сочетании с пневмоперитонеумом. Лечение пневмотораксом проводили в сочетании с мерами по профилактике осложнений и устранению причин, препятствующих спадению легкого. Наиболее частым осложнением пневмоторакса был пневмоплеврит. Профилактика и лечение пневмоплеврита являлись составной частью коллапсотерапии. Следует отметить, что по мере совершенствования методики лечения пневмотораксом уменьшалась частота осложнений и нежелательных последствий коллапса. Особенно четко это выявилось после внедрения в практику химиотерапии, что в конечном счете привело к значительному уменьшению числа больных, которым был необходим лечебный пневмоторакс.
Наиболее важные достижения в лечении больных туберкулезом связаны с химиотерапией. Несомненно, получены положительные результаты в процессе поиска, испытания и внедрения в практику химиотерапевтических средств. Первые химиопрепараты появились в конце 40-х годов (стрептомицин, ПАСК, тибон). Затем были созданы фтивазид, изониазид и новые эффективные химиопрепараты — этионамид, канамицин, флоримицин, циклосерин, их гомологи (протионамид и др.). Внедрение этих средств в клиническую практику расширило возможности химиотерапии туберкулеза и позволило осуществлять выбор химиопрепаратов, наиболее показанных для лечения конкретных больных. Наконец, появились рифампицин и этамбутол — высокоэффективные препараты, позволяющие добиться терапевтического эффекта у наиболее тяжелобольных. Были разработаны наиболее рациональные схемы химиотерапии, получившие отражение в методических указаниях по химиотерапии туберкулеза.
Современная химиотерапия создала возможность лечения больных не только с ограниченными, свежими формами туберкулеза, но и с тяжело протекающим, распространенным процессом, рецидивами заболевания, а также туберкулезом в сочетании с другими заболеваниями, в том числе у лиц пожилого и старческого возраста.
Следует подчеркнуть, что лечение больного туберкулезом остается сложной проблемой, несмотря на несомненный прогресс в этой области. Очевидна необходимость применения комплекса лечебных методов, что позволяет использовать все существующие возможности для излечения больных туберкулезом.
Программа лечения больных туберкулезом представляет собой часть, раздел национальной программы борьбы с туберкулезом. Программу лечения больных туберкулезом строят прежде всего по целевому принципу.
Лечение должно быть проведено всем нуждающимся в этом больным туберкулезом. В первую очередь лечебной помощью должны быть обеспечены три основные группы больных: 1) впервые выявленные; 2) с наличием рецидива; 3) с хроническими формами туберкулеза, находящиеся под наблюдением противотуберкулезных диспансеров.
Проведение лечебных мероприятий всем нуждающимся, в первую очередь указанным выше контингентам, должно быть обеспечено системой контроля на всех этапах лечения.
Организационные формы лечения. Деятельность фтизиатрической службы планируют с целью максимально рационального использования существующих лечебных учреждений, с учетом местных возможностей, устанавливают порядок направления больных в соответствующие лечебные учреждения с учетом преемственности в проведении больнично-санаторного и амбулаторного лечения.
Программа лечения больных туберкулезом предполагает применение разнообразных методов и организационных форм в зависимости от индивидуальных особенностей течения туберкулезного процесса, личности больного, служебных и домашних обстоятельств и других факторов.
Приложение Г1. Лекарственные препараты для химиотерапии туберкулеза
Приложение Г1
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА
Изониазид и рифампицин являются самыми эффективными противотуберкулезными препаратами, в отношении которых доказано наличие бактерицидного эффекта. Препараты эффективны как в отношении внеклеточно, так и внутриклеточно расположенных МБТ, способны проходить сквозь гематоэнцефалический барьер. Рифапентин в отличие от рифампицина и рифабутина долго сохраняет бактерицидную активность в тканях, в связи с чем его назначают 1 раз в неделю. Бактерицидное действие пиразинамида несколько ниже, однако, важным преимуществом этого препарата является сохранение активности в кислой среде казеоза. Рифампицин и пиразинамид обладают выраженным гепатотоксическим действием. Этамбутол подавляет размножение МБТ и некоторых атипичных микобактерий, устойчивых к другим противотуберкулезным препаратам.
Лекарственный препарат из группы аминогликозидов или полипептидов представляет собой ключевой компонент режима лечения МЛУ ТБ и назначается с учетом резистентности возбудителя. Если выделенные у больного МБТ устойчивы к канамицину или #амикацину, следует применять капреомицин. При устойчивости к аминогликозидам и полипептиду в режим лечения включается один из этих препаратов, который пациент ранее не получал или режим химиотерапии составляется без их включения. При назначении стандартного режима лечения больного МЛУ ТБ используется только капреомицин. У пациентов с почечной недостаточностью и потерей слуха следует использовать капреомицин. Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеющимся данным, гораздо реже. При значительном снижении клиренса креатинина дозы аминогликозидов или полипетида должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями.
Фторхинолоны III — IV поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин, #моксифлоксацин) включаются в режим химиотерапии пациентов с МЛУ ТБ всегда в связи с их бактерицидным действием на МБТ. #Моксифлоксацин и спарфлоксацин наиболее часто приводят к удлинению интервала QT, чем левофлоксацин, а спарфлоксацин обладает наибольшей фототоксичностью из группы фторхинолонов. Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНК-гиразу. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчивость между препаратами этого класса высока. Наличие устойчивости МБТ к фторхинолонам значительно повышает риск неэффективного лечения и смерти больных МЛУ ТБ. К сожалению, устойчивость МБТ к фторхинолонам уже широко распространена. Одной из самых частых причин ее развития является неконтролируемый прием лекарственных препаратов, необоснованное применение фторхинолонов в эмпирических режимах химиотерапии туберкулеза при неизвестной ЛЧ МБТ к другим ПТП, а также использование субоптимальных доз фторхинолонов в плохо организованном лечении МЛУ ТБ. Кроме того, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности и часто используются в лечении различных заболеваний инфекционной природы, в том числе при лечении пневмонии. В этом кроется серьезная опасность, т.к. курс монотерапии фторхинолонами ошибочно диагностированной пневмонии приводит к развитию ЛУ МБТ за 10 — 14 дней и, следовательно, к значительному снижению эффективности лечения больных туберкулезом. Монотерапия фторхинолонами затрудняет и замедляет диагностику туберкулеза, т.к. при их применении наступает временное улучшение в состоянии больного, однако распространение туберкулезной инфекции больным при этом продолжается. В связи с этим необходимо разумное ограниченное использование фторхинолонов в общеврачебной практике.
Этионамид, протионамид, циклосерин, теризидон и аминосалициловая кислота уже давно используются при лечении пациентов с МЛУ ТБ, однако являются бактериостатическими. Тиоамиды в ряде исследований показывают повышение эффективности лечения больных МЛУ ТБ при их применении, но при наличии устойчивости МБТ к изониазиду в гене inhA тиоамиды нельзя считать эффективными препаратами в связи с их перекрестной резистентностью с изониазидом при наличии мутаций в этом гене. Циклосерин вызывает нейропсихические неблагоприятные побочные реакции, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее требуют тщательного наблюдения. Теризидон содержит в своем составе две молекулы циклосерина, обладает такой же эффективностью, но лучшей переносимостью и может использоваться вместо него.
Аминосалициловая кислота не является обязательным препаратом схемы лечения МЛУ ТБ по рекомендациям ВОЗ, в отличие от вышеуказанных бактериостатических препаратов (протионамид или этионамид, циклосерин), хотя и является действенным бактериостатическим противотуберкулезным средством. Данный лекарственный препарат является лидером по частоте серьезных нежелательных явлений среди других противотуберкулезных и антибактериальных препаратов. Сочетанное назначение тиоамидов и аминосалициловой кислоты сопровождается частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, а также развитием гипотиреоза, что затрудняет их совместное применение. Циклосерин и аминосалициловая кислота не имеют перекрестной резистентности с другими препаратами.
Бедаквилин — представитель класса диарилхинолинов, является новым препаратом, применяемым в лечении туберкулеза. Препарат оказывает бактерицидное действие на МБТ. Не имеет перекрестной резистентности с другими, применяемыми в РФ, ПТП в связи с уникальным механизмом действия (воздействует на аденозин-5″- трифосфат (АТФ) синтазу микобактерий).
Препараты третьего ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с ШЛУ и пред-ШЛУ МБТ с дополнительной ЛУ к фторхинолонам и в других случаях при невозможности формирования режима химиотерапии МЛУ ТБ из пяти эффективных препаратов): #линезолид, #имипенем + циластатин, #меропенем, #амоксициллин + клавулановая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.
Антибиотик класса оксазолидинонов (#линезолид) — наиболее перспективный препарат из всех препаратов третьего ряда для лечения больных туберкулезом. При назначении #линезолида эффективность лечения больных пре-ШЛУ ТБ и ШЛУ ТБ значительно повышается.
Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат обладает ингибирующим действием на жизнеспособность МБТ, в том числе устойчивых к другим ПТП. Возможна перекрестная устойчивость с тиоамидами. Не рекомендуется к использованию у пациентов с ВИЧ-инфекцией в связи отсутствием информации о безопасности препарата у них.
Антибактериальные препараты класса карбапенемов (#имипенем + циластатин, #меропенем) могут быть назначены пациентам с ШЛУ ТБ при невозможности сформировать режим химиотерапии из 4 препаратов с известной лекарственной чувствительностью (включая бедаквилин, #линезолид). В связи с наибольшей активностью карбапенемов в присутствии клавулановой кислоты по отношению к M. tuberculosis, препараты #имипенем + циластатин и #меропенем назначаются с обязательным включением в режим химиотерапии #амоксициллина с клавулановой кислотой из расчета 125 мг кислоты каждые 8 — 12 ч.
Адъюванты химиотерапии: глутамил-цистеинил-глицин динатрия. Глутамил-цистеинил-глицин динатрия — адьювант химиотерапии при лечении туберкулеза с МЛУ возбудителя [79, 80].
Перекрестная резистентность. Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данной группы и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину с высокой степенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к #амикацину. С другой стороны, перекрестная устойчивость между аминогликозидами, канамицином и стрептомицином обычно низкая. Кроме того, выделенные у пациентов штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к не являющемуся аминогликозидом — капреомицину. Перекрестная резистентность противотуберкулезных препаратов приведена в приложении 1.
Химиотерапия туберкулеза в 21 веке: Назад к основам
Легкое Индия. 2011 июль-сентябрь; 28 (3): 193–200.
Джотсна М. Джоши
Отделение респираторной медицины, Медицинский колледж штата Теннесси, больница BYL Nair, Мумбаи, Индия
Отделение респираторной медицины, Медицинский колледж TN, больница BYL Nair, Мумбаи, Индия
Адрес для корреспонденция: Д-р Джотсна М. Джоши, отделение респираторной медицины, больница BYL Nair Ch, Мумбаи 400 008, Индия.Электронная почта: moc.liame@mjihsojrdЭто статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии наличия оригинала. работа правильно процитирована.
Эта статья цитируется в других статьях в PMC.Abstract
Ключом к успешной ликвидации туберкулеза (ТБ) является лечение пациентов оптимальной химиотерапией. Плохая химиотерапия со временем привела к лекарственно-устойчивому заболеванию.Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis развивается путем селективного роста устойчивых мутантов. Частота случаев лекарственной устойчивости зависит от количества бацилл и мутантов, устойчивых к лекарственным средствам, в поражении. Последний низкий для отдельных препаратов и еще ниже для двух и трех препаратов. Следовательно, использование комбинированной химиотерапии с тремя или более препаратами приводит к излечению. Однако нерегулярное лечение, неадекватные лекарства, неадекватные дозы лекарств или добавление одного лекарства к неэффективному режиму позволяют селективный рост устойчивых мутантов и приобретенный лекарственно-устойчивый туберкулез.Контакты этих устойчивых случаев развивают первичный лекарственно-устойчивый туберкулез. Таким образом, лекарственная устойчивость туберкулеза — это «искусственная проблема». Противотуберкулезная химиотерапия должна проводиться оптимально путем (i) обеспечения адекватной абсорбции лекарств, (ii) своевременной диагностики и лечения токсичности лекарств и (iii) соблюдения режима лечения. Необходимы новые классы противотуберкулезных препаратов; но вряд ли скоро станут доступны. Жизненно важно, чтобы врачи 21 и века понимали основные принципы химиотерапии туберкулеза, чтобы гарантировать эффективное использование доступных лекарств для отсрочки или даже обращения вспять эпидемий лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Ключевые слова: ТБ с чрезвычайно лекарственной устойчивостью (XXDR), широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), препараты первого ряда, ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), препараты второго ряда, ТБ с общей лекарственной устойчивостью (TDR)
ВВЕДЕНИЕ
Неспособность ликвидировать туберкулез (ТБ), который можно на 100% предотвратить и на 100% излечить, является худшей постоянной ошибкой человечества. [1] Ключ к успешной ликвидации туберкулеза — оптимальное лечение больных. Мы всегда знали, что беспорядочные поставки лекарств и невыполнение пациентами курса лечения приводят к еще более опасным формам туберкулеза. I.е. лекарственно-устойчивое заболевание. Не менее важны практика выписывания рецептов и неспособность обеспечить приверженность лечению лечащими врачами. Доступны стандартные протоколы диагностики и лечения с использованием высокоэффективных лекарств [2–9], основанные на надежных научных принципах и многолетних исследованиях. Однако пренебрежение этими основными принципами широкими слоями медицинского сообщества способствовало возникновению лекарственной устойчивости.
Лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis развивается в результате селективного роста устойчивых мутантов.[10] Частота случаев лекарственной устойчивости зависит от количества бацилл и вероятности появления в поражении мутантов, устойчивых к лекарственным средствам. Последний составляет всего 10 -3 –10 -8 для отдельных препаратов, 10 -12 –10 -14 для двух препаратов и 10 -18 –10 -20 для трех препаратов. . [11,12] Когда три или более препарата используются вместе для лечения ТБ, шансы приобретения лекарственной устойчивости незначительны. [11,13] Однако плохая химиотерапия в виде неадекватных лекарств, недостаточных доз лекарств или добавления лекарств. применение одного препарата к неэффективному режиму (синдром добавления) приводит к селективному росту устойчивых к лекарственным средствам мутантов и, следовательно, к приобретению лекарственно-устойчивого туберкулеза.У контактов с этими устойчивыми больными развивается первичный лекарственно-устойчивый ТБ. [14] Таким образом, лекарственная устойчивость при туберкулезе является «искусственной проблемой», приобретенной резистентностью, признаком плохой практики лечения в настоящее время, а первичная резистентность — показателем лечебной практики в прошлом. [15]
Хорошее лечение является предпосылкой предотвращения появления резистентности. Результат «небрежного ухода» [16] со временем привел к появлению прогрессирующей устойчивости к противотуберкулезным препаратам.За устойчивостью к основным препаратам первого ряда изониазид и рифампицин туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) [17] последовало признание дополнительной устойчивости к инъекционным препаратам второго ряда (канамицин, амикацин, капреомицин) плюс лекарственно-устойчивый препарат с широкой лекарственной устойчивостью к фторхинолонам. туберкулез (ШЛУ ТБ). [18] «Чрезвычайно» лекарственно-устойчивый (XXDR ТБ) или тотальный лекарственно-устойчивый ТБ (TDR) в настоящее время предложен для случаев, устойчивых ко всем доступным препаратам первого и второго ряда. [19–21] Хотя можно использовать несколько новых агентов. поскольку «препараты третьей линии» находятся на доклинической стадии разработки; в настоящее время в клинической разработке находится только шесть препаратов с потенциальной активностью против туберкулеза [].[22] Жизненно важно, чтобы врачи 21 и века понимали основные принципы химиотерапии туберкулеза, чтобы гарантировать эффективное использование доступных лекарств для отсрочки или даже обращения вспять эпидемии лекарственно-устойчивого туберкулеза. [23]
Таблица 1
Новые противотуберкулезные препараты, находящиеся в стадии клинической разработки
УПРАВЛЕНИЕ ТБ
Американское торакальное общество (ATS) и Центры по контролю заболеваний (CDC) классифицировали лиц, подвергшихся воздействию и / или инфицированных M. туберкулез .Классификация [4] основана на широких отношениях между хозяином и паразитом, которые описываются историей воздействия, инфекцией и заболеванием. Предлагаемое вмешательство, необходимое для каждой из категорий, показано в. Эта классификация помогает нам понять естественную историю туберкулеза у человека и обоснование вмешательства, необходимого на каждой стадии
Таблица 2
Американское торакальное общество и центры по контролю заболеваний на основе категорий лиц, подвергшихся воздействию и / или инфицированных М.tuberculosis [4] и соответствующее вмешательство для каждой категории
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Изониазид (H), рифампин (R), этамбутол (E), пиразинамид (Z) и стрептомицин (S) являются основными препаратами первой линии. противотуберкулезные препараты. [6] Аминогликозиды (канамицин, амикацин), хинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин), этионамид или протионамид, циклосерин, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) и полипептид (капреомицин) являются противотуберкулезными препаратами второй линии.[22] Рекомендуемые дозы противотуберкулезных препаратов и их побочные эффекты [5–9,24–30] указаны в таблицах и. показаны препараты, которые могут быть использованы в качестве терапии для лечения ШЛУ ТБ. [29,30]
Таблица 3a
Рекомендуемые ВОЗ дозы противотуберкулезных препаратов
Таблица 3b
Рекомендуемые дозы противотуберкулезных препаратов второго ряда
Таблица 4
Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов
Таблица 5
Другие препараты неопределенной эффективности, используемые в лечении ЛУ-ТБ [20]
ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
Противотуберкулезная терапия — это уникальная двухэтапная химиотерапия, состоящая из начальной интенсивной фазы с применением нескольких препаратов (трех и более) и фазы продолжения с двумя или тремя препаратами.Начальная интенсивная фаза с несколькими лекарственными препаратами проводится для ухода за устойчивыми к лекарствам организмов и для достижения «быстрого уничтожения», чтобы уменьшить бактериальную нагрузку, что, в свою очередь, уменьшает количество «персистеров» в поражениях. «Персистеры» — это чувствительные к лекарствам организмы, которые переходят в спячку и позже вызывают рецидивы. Таким образом, фаза продолжения химиотерапии, состоящая из двух препаратов, предназначена для уничтожения «персистеров», которые проявляют прерывистую активность. [2, 3]
Роль отдельных препаратов в химиотерапии первой линии туберкулеза [31] уникальна.Изониазид отвечает за первоначальную гибель около 95% организмов в течение первых двух дней лечения. Его бактерицидная роль затем заменяется рифампицином и пиразинамидом во время интенсивной фазы. В фазе продолжения лечения рифампицин является наиболее эффективным лекарством против покоящихся бацилл (персистеров), о чем свидетельствует сходство ответа пациентов с исходно устойчивыми к изониазиду или чувствительными штаммами. Когда рифампицин или изониазид не используются, продолжительность химиотерапии составляет от 12 до 18 месяцев.Когда в лечении используются и изониазид, и рифампицин, оптимальная продолжительность химиотерапии составляет 9 месяцев. Добавление пиразинамида, но не стрептомицина и этамбутола, сокращает продолжительность до шести месяцев. Продление химиотерапии сверх этих периодов увеличивает риск токсичности, но не дает дополнительных преимуществ. Продолжительность терапии второй линии составляет от 18 до 24 месяцев.
РУКОВОДСТВА ПО ЛЕЧЕНИЮ: ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ
Программы общественного здравоохранения во многих странах следуют руководствам по лечению туберкулеза, разработанным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).[6–9,27–29] Это руководство практиковалось до 2009 г., в котором режимы лечения были разделены на четыре категории []. Категории 1–3 использовали комбинацию препаратов первого ряда в течение максимально короткого допустимого периода. Категория 1 предназначена для лечения новых случаев (начальная интенсивная фаза (IIP) четырех препаратов этамбутола, изониазида, рифампицина, пиразинамида в течение 2 месяцев и 4 месяцев фазы продолжения (CP) двух препаратов изониазида и рифампицина -2EHRZ / 4HR). Категория 2 — это режим «повторного лечения» (8 месяцев изониазида, рифампицина, этамбутола с пиразинамидом и стрептомицином, добавленными в течение первых 2 месяцев — 2SHRZE / 1HRZE / 5HRE), рекомендованный для случаев рецидива и повторного лечения.Категория 3 рекомендует исключение этамбутола для детей, пациентов с легочным или внелегочным туберкулезом с отрицательным мазком мокроты, который является полностью лекарственно-чувствительным, и пациентам с отрицательным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Категория 4 была для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза с использованием стандартной схемы лечения (STR) с использованием комбинации препаратов второго ряда; начальная фаза пять препаратов, пиразинамид (Z), канамицин (Km), офлоксацин (Ofx), этионамид (Eto) и циклосерин (CS) в течение 6-8 месяцев и фаза продолжения приема трех препаратов, офлоксацин (Ofx), этионамид ( Это) и циклосерин (CS) в течение 12 месяцев.Для лечения ШЛУ-ТБ может быть рассмотрена «спасательная» химиотерапия [29,30] с использованием капреомицина (Cm), моксифлоксацина (Mfx), параамино-салициловой кислоты (PAS) +/- циклосерин (Cs) и двух или трех дополнительных агентов от .
Таблица 6a
Предыдущие категории лечения Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)
Схема лечения категории 1 была рекомендована на основе результатов рандомизированных исследований. Было обнаружено, что этот режим обладает хорошими бактерицидными свойствами (инфекционные пациенты быстро становятся неинфекционными, а конверсия мокроты происходит через два месяца более чем в 90% случаев) и хорошими стерилизующими свойствами (низкая частота рецидивов 0–2%), одинаково эффективна при случаи первичной резистентности к изониазиду и высокие показатели излечения даже после преждевременного прекращения лечения.Кроме того, он был признан подходящим для взрослых и детей, для беременных и кормящих женщин, для случаев, связанных с сахарным диабетом (СД) и ВИЧ-инфекцией, для случаев с уже существующими заболеваниями печени (но с нормальной функцией печени) и легкой почечной недостаточностью [3]. ] В отличие от категории 1, режим повторного лечения по категории 2 был результатом экспертного заключения [32]. Первоначально он был разработан для условий с ограниченными ресурсами с низкой распространенностью исходной лекарственной устойчивости и для пациентов, ранее получавших лечение по схеме, в которой рифампицин применялся только в течение первых двух месяцев терапии.[27] Однако этот режим все чаще подвергался критике [33] из-за плохих результатов, особенно в условиях, когда рифампицин использовался на протяжении всей начальной терапии или распространенность исходной лекарственной устойчивости была высокой. [34,35] При использовании после неэффективности лечения категории 1. этот режим эффективно позволял добавлять SM, добавление одного препарата к неудачному режиму, что противоречило основному принципу химиотерапии туберкулеза. Аналогичным образом, в категории 3 исключение этамбутола было рекомендовано на основании предположения, что в некоторых случаях поражения, такие как отрицательные на ВИЧ, легочный туберкулез с отрицательным мазком или внелегочный туберкулез, содержат меньше бацилл и, следовательно, имеют небольшой риск выбора устойчивых бацилл.Однако первоначальная устойчивость к изониазиду распространена во многих регионах; пересмотренное руководство 2004 г. [36] рекомендовало включить этамбутол в качестве четвертого препарата на начальном этапе лечения даже для пациентов с легочным или внелегочным туберкулезом с отрицательным мазком мокроты и эффективно исключило категорию 3.
Эти категории лечения не только вызывали споры. но также создавали путаницу для лечащего врача. Поэтому в 2009 г. рекомендации ВОЗ были пересмотрены и обновлены [37]. Еще неизвестно, устранят ли пересмотренные руководящие принципы недостатки предыдущих руководств.[38] Однако рекомендация начать эмпирическую терапию второй линии в ранее леченных случаях с высокой вероятностью МЛУ может привести к поспешному и случайному началу терапии второй линии и создать дополнительную лекарственную устойчивость, что приведет к XDR / XXDR / TDR. Было бы разумно разделить лечебные группы на более определенные категории []. В то время как стандартный 2EHRZ / 4HR следует использовать для всех новых случаев, в случаях, когда требуется повторное лечение для рецидива после терапии первой линии, целесообразно начать терапию первой линии и заказать тестирование лекарственной чувствительности (ТЛЧ).Если ТЛЧ недоступно и пациент показывает хороший ответ в течение 2–3 месяцев или ТЛЧ показывает лекарственно-чувствительное заболевание, можно начать ХП и назначить его в течение 7 месяцев [3]. В случаях, когда наблюдается неэффективность полностью контролируемой терапии первой линии или обнаруживается МЛУ-ТБ на ТЛЧ, следует лечить препаратами второй линии. В случаях, когда лечение МЛУ было неэффективным, или у пациентов с ШЛУ на ТЛЧ можно было лечить с помощью схем спасения.
Таблица 6b
Категории лечения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [37]
Таблица 6c
Предлагаемые категории лечения
ХИМИОТЕРАПИЯ ТБ В ОСОБЫХ СИТУАЦИЯХ [37,39–43]
Беременность
Рифампин, изониазид, Этамбутол и пиразинамид можно безопасно использовать во время беременности.Стрептомицин не назначают, так как он может вызвать ототоксичность для плода. Для предотвращения периферической нейропатии изониазидом рекомендуется добавление пиридоксина в дозе 10 мг / сут.
Сахарный диабет
Необходимо использовать стандартную рекомендованную химиотерапию. Желателен жесткий гликемический контроль. Дозы пероральных гипогликемических средств могут быть увеличены из-за лекарственного взаимодействия с рифампицином. Для профилактики периферической нейропатии изониазидом рекомендуется профилактический прием пиридоксина в дозе 10 мг / сут.
Почечная недостаточность
Дозировки могут быть скорректированы в соответствии с клиренсом креатинина, особенно для стрептомицина, этамбутола и изониазида. При острой почечной недостаточности этамбутол следует назначить за 8 часов до гемодиализа. Для корректировки некоторых противотуберкулезных препаратов необходимо оценить клиренс креатинина. Формула, клиренс креатинина = (140 — Возраст) Вес / 72 × креатинин сыворотки, дает приблизительную оценку скорости клубочковой фильтрации. В зависимости от клиренса креатинина либо изменяется интервал дозирования, либо доза уменьшается в процентах от нормальной суточной дозы [].
Таблица 7
Корректировка дозы на основе скорости клубочковой фильтрации
Пациенты после трансплантации и другие особые ситуации
Схемы, содержащие рифампицин, следует избегать, поскольку рифампицин вызывает повышенный клиренс циклоспорина.
Ранее существовавшее заболевание печени
При стабильном заболевании с нормальными ферментами печени можно использовать все противотуберкулезные препараты, но требуется частый мониторинг функциональных тестов печени.
Лечение пациента без сознания / пациентов, неспособных глотать
Если пациенты получают питание через назогастральный зонд или гастростомический зонд, обычные дозы и лекарства можно вводить в виде порошка и вводить, избегая кормления за 2–3 часа до и после введения дозы.В случаях, когда была выполнена энтеростомия или используется парентеральное питание, можно использовать внутримышечный стрептомицин и внутривенные хинолоны и перейти на пероральную терапию после возобновления перорального кормления.
ТБ с сочетанной инфекцией ВИЧ
На ранних стадиях проявления ТБ при сочетанной инфекции ТБ-ВИЧ такие же, как и ВИЧ-отрицательные, но на поздних стадиях распространены внелегочные формы и распространение. Диагностические проблемы возникают, так как часто возникают другие респираторные заболевания и туберкулиновая проба может быть отрицательной.Обычный короткий курс химиотерапии по категориям лечения показан ВИЧ-инфицированным пациентам. Ответ обычно хороший, но рецидивы случаются чаще.
Тяжелобольные пациенты с подозрением на туберкулез
Использование специфической эмпирической противотуберкулезной терапии (SEATT) [44] с изониазидом, этамбутолом, пиразинамидом может использоваться в качестве метода быстрой предположительной диагностики и лечения пациентов с лихорадкой с клиническими и радиологическими подозрениями больных туберкулезом, которые серьезно больны и не имеют бактериологических или гистологических доказательств.Лихорадка используется в качестве ориентира для ответа на терапию. Рифампицин и аминогликозиды или хинолоны не используются, чтобы гарантировать, что снижение температуры тела связано с действием специфических противотуберкулезных препаратов, то есть изониазида, этамбутола и пиразинамида. Рифампицин можно добавить, как только у пациента поднимется температура.
ПОСЛЕДУЮЩИЕ ДЕЙСТВИЯ И ОЖИДАЕМЫЕ ОТВЕТЫ НА ПРОТИВОТуберкулезную терапию
Роль химиотерапии ограничивается стерилизацией поражения путем уничтожения максимального количества бацилл ТБ. В идеале оценка противотуберкулезной терапии должна быть, например, бактериологической.с помощью соответствующего мазка и посева при легочном и внелегочном туберкулезе. Если последующее бактериологическое обследование не может быть выполнено при внелегочном туберкулезе, следует использовать стандартные предписанные схемы лечения. Точно задокументированная лихорадка может быть использована в качестве ориентира для исходной реакции на химиотерапию. Однако следует помнить, что иногда лихорадка может спасть в течение нескольких недель после начала АТТ. [45] Также может наблюдаться вторичное повышение температуры после начального снижения температуры тела, особенно в случаях военного туберкулеза, и требуется лечение кортикостероидами.[46] Туберкулез, как и проказа, имеет спектр заболеваний от реактивного типа до нереактивного типа, Лензини [47] описал спектральную концепцию, основанную на иммунологии, RR (реактивный) с узловыми помутнениями, RI (реактивный промежуточный продукт) с узловатыми помутнениями и кавитацией. , UI (нереактивный промежуточный продукт) при диффузном фиброзно-полостном поражении и UU (нереактивный) при диссеминированном заболевании. Эти стадии происходят с прогрессирующим падением клеточного иммунитета. Различия в иммунном ответе приводят к различиям в повреждении и восстановлении тканей, а также в остаточных повреждениях.Следовательно, об успехе химиотерапии нельзя судить по радиологии. На самом деле при успешном лечении туберкулеза может произойти парадоксальное ухудшение состояния. Этот феномен называется «парадоксальной реакцией (PR)» или «воспалительным синдромом восстановления иммунитета (IRIS)» и хорошо известен как с ВИЧ-инфекцией, так и без нее. [48] При туберкулезной лимфаденопатии на фоне эффективной химиотерапии может происходить появление новых узлов, увеличение существующих узлов, образование холодовых абсцессов и синусов. В 10% случаев по окончании химиотерапии могут остаться остаточные узлы.[49] Точно так же туберкулезный менингит может осложняться гидроцефалией, туберкулемами и образованием абсцесса, которые вызывают клиническое ухудшение, несмотря на эффективную АТТ. [50] Туберкуломы могут увеличиваться во время химиотерапии, вероятно, из-за иммунологического механизма. [51] Кроме того, несколько осложнений, таких как бронхоплевральный свищ, [52] эмпиема и кровохарканье, могут возникать во время или после терапии и вызывать очевидное клиническое или радиологическое ухудшение. Противотуберкулезная химиотерапия не может предотвратить или вылечить стойкие остаточные поражения, парадоксальное ухудшение и осложнения, которые либо иммунологически опосредованы, либо вызваны механическими осложнениями заболевания.При необходимости могут потребоваться стероиды [53] или хирургическое вмешательство [54], и АТТ не следует изменять или продлевать.
ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВООБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
После назначения противотуберкулезная химиотерапия должна проводиться оптимальным образом путем (i) обеспечения адекватной абсорбции лекарств, (ii) своевременной диагностики и лечения токсичности лекарств и (iii) соблюдения режима лечения.
ОБЕСПЕЧЕНИЕ АДЕКВАТИВНОГО ПОГЛОЩЕНИЯ ПРОТИВОТБ ТЕРАПИИ
Разделенные дозы препаратов, рифампицин после еды и одновременный прием антацидов и прокинетиков влияют на результат терапии.Все противотуберкулезные препараты следует вводить предпочтительно в разовых суточных дозах для достижения пикового уровня в сыворотке крови. [55] Чем больше соотношение между пиковыми уровнями в сыворотке и минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) лекарственного средства, тем выше бактерицидное действие лекарственного средства. На фармакокинетику рифампицина и изониазида влияет прием пищи [56], и 50% пациентов подвержены риску неоптимальной концентрации, если рифампицин принимается с пищей. [57] Углеводы и белки, похоже, практически не влияют, но жирная пища значительно снижает концентрацию в сыворотке крови.[58] Прокинетические препараты и антациды, содержащие алюминий и магний, снижают абсорбцию рифампицина. [59] Поскольку противотуберкулезные препараты предпочтительно вводить в комбинациях с фиксированными дозами, АТТ следует вводить натощак с последующим приемом пищи через 1-2 часа после приема лекарства для обеспечения абсорбции.
УПРАВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ТОКСИЧНОСТЬЮ ДЛЯ ПРОТИВОТБ ТЕРАПИИ [43]
Желудочно-кишечная непереносимость
Тошнота из-за желудочно-кишечной непереносимости обычно проходит самостоятельно. Однако, если симптомы сохраняются или являются непереносимыми, пациенту можно посоветовать принимать лекарства через 2 часа после завтрака или перед сном, через 2–3 часа после ужина, что может помочь пациенту «проспать» побочные эффекты.В тяжелых случаях может быть назначено лечение антагонистами h3 или ингибиторами протонной помпы, поскольку они не влияют на абсорбцию АТТ в отличие от прокинетиков.
Зуд и кожная сыпь
Зуд или сыпь при АТТ — незначительный побочный эффект, если он не сопровождается лихорадкой или симптомами гепатита. В этих случаях успокоение, лечение антигистаминными препаратами и нанесение лосьона с каламином позволяют непрерывно продолжать АТТ.
Лекарственная гиперчувствительность
Реакции гиперчувствительности могут возникать практически со всеми противотуберкулезными препаратами.Это может проявляться лихорадкой, болями в суставах, кожными реакциями, гепатитом, лимфаденопатией и спленомегалией. Новая температура или повышение температуры после начала АТТ указывает на гиперчувствительность. Любую АТТ следует немедленно прекратить, и если лихорадка спадает в течение 24 часов, гиперчувствительность к лекарствам подтверждается. Повторное введение может быть предпринято с одним лекарством за раз при тщательном клиническом наблюдении после исчезновения начальных симптомов. Если одно лекарство определено как возбудитель, его можно пропустить и назначить измененную схему лечения.
Гепатотоксичность
Гепатотоксичность при АТТ бывает трех различных типов: (i) бессимптомное повышение (до четырехкратного) печеночных ферментов происходит часто, но уровни ферментов возвращаются к норме, несмотря на продолжение химиотерапии; (ii) дозозависимое нарушение функциональных тестов печени может часто происходить, если терапия не проводится в рекомендуемых дозах, скорректированных с учетом массы тела; (iii) идиосинкразический гепатит, вторичный по отношению к изониазиду и рифампицину; хотя редко, может привести к печеночной недостаточности со смертельным исходом.Лекарственный гепатит имеет клинический синдром, аналогичный вирусному гепатиту, и обычно возникает в течение 2 месяцев, но может возникнуть и позже во время терапии. Если вирусная этиология исключена или тесты для вирусных исследований недоступны, разумно предположить идиосинкразическую реакцию на изониазид или рифампицин. При повышении уровня билирубина в ферментах печени более чем в четыре раза необходимо немедленно отменить прием всех гепатотоксических препаратов. Схемы химиотерапии, содержащие негепатотоксичные препараты, такие как этамбутол, аминогликозиды и хинолоны, могут рассматриваться до тех пор, пока функции печени не вернутся к норме; особенно при тяжелых формах туберкулеза.Повторное введение всех препаратов в скорректированных дозах хорошо переносится после нормализации функции печени в случаях дозозависимой гепатотоксичности или вирусного гепатита, возникающих во время противотуберкулезной терапии. Однако в случае идиосинкразического гепатита повторное введение этих препаратов предпринимать нельзя.
Тромбоцитопения
Чаще всего сообщалось о тромбоцитопении при приеме рифампицина. Однако также сообщалось о нескольких случаях тромбоцитопении при применении этамбутола. Он может проявляться петехиями или явным кровотечением из разных участков.Снижение количества тромбоцитов можно зарегистрировать в течение 24 часов после приема лекарства. Ранее рекомендовалось, чтобы после возникновения тромбоцитопении нельзя было повторно применять рифампицин. Однако недавние сообщения предполагают, что повторное введение может быть предпринято под клиническим наблюдением, и рифампицин может хорошо переноситься.
ОБЕСПЕЧЕНИЕ ПРИБЛЮДЕНИЯ К ПРОТИВОТБ ТЕРАПИИ
Анник Руийон, бывший исполнительный директор Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких (IUATLD), заметила, что «человек, который регулярно глотает лекарства без поддержки и помощи, является ненормальным».[59] Самостоятельная терапия (SAT) или лечение под непосредственным наблюдением (DOT) — это два варианта проведения противотуберкулезной химиотерапии. САТ всегда следует назначать с использованием комбинаций фиксированных доз (FDC), поскольку они делают невозможным монотерапию. Однако SAT требует времени и усилий медицинских работников, участвующих в лечении, чтобы обеспечить соблюдение режима лечения, чего часто не хватает. Таким образом, с 1993 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует DOT в качестве важного компонента своей программы из пяти пунктов; краткосрочный курс лечения под непосредственным наблюдением (DOTS) для борьбы с «глобальной чрезвычайной ситуацией» ТБ.Прилагаются все усилия для оптимизации DOT. «Enhanced DOT» использует стимулы, адаптированные к целевой группе населения в контексте DOT, например, поощрение в виде еды, жилья, одежды и медицинского обслуживания. «Расширенная ДОТ» направлена на борьбу с ТБ / ВИЧ и МЛУ и сотрудничает с программами здравоохранения и общими службами здравоохранения, такими как избавление от алкогольной зависимости. [60] DOTS-Plus для лечения МЛУ-ТБ с использованием стандартизированной схемы лечения (STR) в настоящее время внедряется. [22] Прямое наблюдение за SLD будет иметь решающее значение для соблюдения режима лечения МЛУ-ТБ в рамках DOTS-Plus.18–24-месячный курс лечения не может контролироваться медицинскими работниками, находящимися в тяжелом положении в центрах DOTS, поэтому было предложено использовать поставщиков DOT. Исследования показали, что терапия под присмотром членов семьи столь же эффективна [61] и может быть удобной и рентабельной альтернативой.
Повышение приверженности к терапии за счет грамотности в вопросах лечения важно для успешного завершения терапии и не может быть заменено никаким другим вмешательством. Последний вариант — это подать в суд в виде принудительного задержания, когда человек отказывается от лечения.[62] На практике это используется редко, хотя в некоторых странах принудительное заключение применяется в 1% случаев. [63] Однако «неэтичной, незаконной и плохой политикой общественного здравоохранения является задержание« неподчиняющихся »лиц до того, как предпринять согласованные усилия по устранению многочисленных системных недостатков, которые делают соблюдение режима лечения практически невозможным». [64]
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Дюбуа и Дюбуа (1952) в своей книге «Белая чума — туберкулез, человек и общество» [65] процитировал Макиавелли: «Потребление (ТБ) в начале лечения легко излечить, но трудно понять; но когда это не было обнаружено в должное время и не лечилось по надлежащим принципам, его становится легко понять и трудно вылечить ».Они также предсказали, что «лекарства, вакцины или другие варианты не могут решить проблему туберкулеза, поскольку именно из-за грубых ошибок в организации и индивидуальной жизни проблема (туберкулеза) достигла катастрофического уровня». Необходимы новые классы противотуберкулезных препаратов, но вряд ли они скоро появятся. Даже если новые лекарства доступны, они могут быстро «сгореть» в результате врачебных ошибок и злоупотреблений в области общественного здравоохранения, как и некоторые из основных старых лекарств. [19] Поэтому единственный вариант — эффективно использовать существующие препараты, основываясь на знании принципов химиотерапии туберкулеза.[66] Как метко выразился Марио Равильоне, директор Департамента ВОЗ «Остановить туберкулез»: «… если у нас нет основ, в результате возникает лекарственная устойчивость». [67]
Сноски
Источник поддержки: Нет
Конфликт интересов: Не объявлен.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Reichman LB. Ликвидация туберкулеза — что нам мешает? Int J Tuberc Lung Dis. 1997; 1: 3–11. [PubMed] [Google Scholar] 2. Томан К. Выявление туберкулеза и химиотерапия: вопросы и ответы.Женева: ВОЗ; 1979. [Google Scholar] 3. Girling DJ, Coolet P. Противотуберкулезные схемы химиотерапии. Рекомендации комитета по лечению Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких. Индийский J Chest Dis Allied Sci. 1988. 30: 296–304. [PubMed] [Google Scholar] 4. Стандарты диагностики и классификация туберкулеза Американского торакального общества. Am Rev Respir Dis. 1990; 192: 725–35. [PubMed] [Google Scholar] 6. Программа ВОЗ по борьбе с туберкулезом: Основы эффективной борьбы с туберкулезом.Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1994. WHO / TB / 94. [Google Scholar] 7. Лечение туберкулеза. Руководящие принципы для национальных программ. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1998. WHO / TB / 97.220. [Google Scholar] 8. Лечение туберкулеза. Руководящие принципы для национальных программ. 3-е изд. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2003; 2003. с. 313. WHO / CD5 / TB. [Google Scholar] 9. Лечение туберкулеза: Методические рекомендации для национальных программ. Женева: Всемирная организация здравоохранения; Всемирная организация здоровья. ВОЗ / CDS / TB / 2008.[Google Scholar] 10. Вин Дж. Туберкулез с лекарственной устойчивостью: возвращение к санаториям, хирургии и рыбьему жиру? Eur Respir J. 1995; 8: 1073–975. [PubMed] [Google Scholar] 11. Симао Т. Лекарственная устойчивость в борьбе с туберкулезом. Бугорок. 1987. 68: 5–15. [PubMed] [Google Scholar] 12. Растоги Н, Давид Х.Л. Механизм действия противотуберкулезных препаратов и механизмы устойчивости у Mycobacterium tuberculosis . Res Microbiol. 1993; 144: 133–43. [PubMed] [Google Scholar] 13. Варелдзис Б.П., Гроссет Дж., Де Кантор И., Крофтон Дж., Ласло А., Фельтен М.Лекарственно-устойчивый туберкулез: лабораторные вопросы. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения. Tuber Lung Dis. 1994; 75: 1–7. [PubMed] [Google Scholar] 14. Lambregts-van Weezenbeek CS, Veen J. Контроль лекарственно-устойчивого туберкулеза. Tuber Lung Dis. 1995; 76: 455–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Кочи А., Варелдзис Б., Стибло К. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и борьба с ним. Res Microbiol. 1993; 144: 104–10. [PubMed] [Google Scholar] 16. Равильоне М. ШЛУ-ТБ: вступаем в постантибиотическую эру? Int J Tuberc Lung Dis.2006; 10: 1185–7. [PubMed] [Google Scholar] 17. Исеман MD. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. N Engl J Med. 1993; 329: 784–91. [PubMed] [Google Scholar] 18. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Появление Mycobacterium tuberculosis с обширной устойчивостью к препаратам второго ряда — во всем мире, 2000-2004 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006; 55: 301–5. [PubMed] [Google Scholar] 19. Migliori GB, Loddenkemper R, Blasi F, Raviglione MC. Спустя 125 лет после открытия Робертом Кохом туберкулезной палочки: новая угроза ШЛУ-ТБ.Достаточно ли «науки» для борьбы с эпидемией? Eur Respir J. 2007; 29: 423–7. [PubMed] [Google Scholar] 20. Велаяти А.А., Масджеди М.Р., Фарния П., Табарси П., Ганави Дж., ЗияЗарифи А. Появление новых форм полностью лекарственно-устойчивых бацилл туберкулеза: сверхширокоустойчивый к лекарствам туберкулез или полностью лекарственно-устойчивые штаммы в Иране. Грудь. 2009; 136: 420–5. [PubMed] [Google Scholar] 21. Schluger NW. Лекарственно-устойчивый туберкулез: что делать? Грудь. 2009; 136: 333–5. [PubMed] [Google Scholar] 22. Линхардт C, Вернон A, Raviglione MC.Новые лекарства и новые схемы лечения туберкулеза: Обзор процесса разработки лекарств и их значение для национальных программ. Curr Opin Pulm Med. 2010; 16: 186–93. [PubMed] [Google Scholar] 23. Краска С. Судный день отложен. Предотвратить и обратить вспять эпидемии лекарственно-устойчивого туберкулеза? Nat Rev Microbiol. 2009; 7: 81–7. [PubMed] [Google Scholar] 24. Дэвисон Д.Т. Le HL Медикаментозное лечение туберкулеза-1992 Препараты. 1992; 43: 651–73. [Google Scholar] 25. Vanscoy RE, Wilkowske CJ. Противотуберкулезные средства.Mayo Clin Proc. 1992. 67: 179–87. [PubMed] [Google Scholar] 26. Iseman MD, Youngchaiyud P. Обновленное лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, материалы спонсируемого симпозиума 29 -й всемирной конференции IUATLD / UICTMR. Приложение 2. Том. 45. Бангкок, Таиланд: химиотерапия S; 1998. [Google Scholar] 27. Crofton J, Chaulet P, Maher D. Руководство по ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1997. WHO / TB / 96.210. [Google Scholar] 28. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза.Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2006. WHO / HTM / TB / 2006.361. [Google Scholar] 29. Экстренный отчет 2008 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2008; 2008. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза; п. 402. WHO / HTM / TB. [Google Scholar] 30. Каминеро Дж. А., Сотгиу Г., Зумла А., Мильори ГБ. Лучшее лекарственное лечение туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Lancet Infect Dis. 2010; 10: 621–9. [PubMed] [Google Scholar] 31. Mitchison DA. Роль отдельных препаратов в химиотерапии туберкулеза.Int J Tuber Lung Dis. 2000. 4: 790–800. [Google Scholar] 32. Руийон А. Программа взаимопомощи IUATLD. Развитие, вклад и значение. Bull Int Union Tuberc Lung Dis. 1991; 66: 159–72. [PubMed] [Google Scholar] 33. Espinal MA. Пора отказываться от стандартной схемы повторного лечения препаратами первого ряда из-за неэффективности стандартного лечения. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 607–8. [PubMed] [Google Scholar] 34. Куи Х.Т., Лан Н.Т., Боргдорф М.В., Гроссет Дж., Линь П.Д., Тунг Л.Б. и др. Лекарственная устойчивость среди случаев неудач и рецидивов туберкулеза: адекватна ли стандартная схема повторного лечения? Int J Tuberc Lung Dis.2003. 7: 631–6. [PubMed] [Google Scholar] 35. Мак А., Томас А., Дель Гранадо М., Залескис Р., Музафарова Н., Мензис Д. и др. Влияние множественной лекарственной устойчивости на результаты лечения туберкулеза со стандартизированными схемами. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 306–12. [PubMed] [Google Scholar] 36. Редакция одобрена STAG. 3-е изд. Женева: ВОЗ; 2004. WHO / CDS / TB / 2003.313 Лечение туберкулеза: Руководство для национальных программ. [Google Scholar] 37. Лечение туберкулеза: Методические рекомендации. 4-е изд. Женева: ВОЗ; 2009 г.Всемирная организация здоровья. WHO / HTM / TB / 2009. 420. [Google Scholar] 38. Мензис Д., Бенедетти А., Пайдар А., Ройс С., Мадукар П., Бурман В. и др. Стандартизированное лечение активного туберкулеза у пациентов, прошедших предыдущее лечение и / или с монорезистентностью к изониазиду: систематический обзор и метаанализ. PLoS Med. 2009; 6: e1000150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Сингх Дж., Арора А., Гарг П.К., Такур В.С., Панде Дж. Н., Тандон Р.К. Гепатотоксичность, вызванная противотуберкулезным лечением: роль прогностических факторов.Post Grad Med J. 1996; 71: 359–62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Мирчандани Л. В., Джоши Дж. М.. Желтуха, вызванная противотуберкулезными препаратами, — дозозависимое явление. J Assoc Phy Индия. 1995; 43: 767–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Ведение туберкулеза легких, внелегочного туберкулеза и туберкулеза в особых ситуациях: рекомендации по консенсусу API TB, 2006. J Assoc Physitors India. 2006; 54: 219–34. [PubMed] [Google Scholar] 42. Харрис А.Д., Махер Д. ТБ / ВИЧ: клиническое руководство. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 1996 г.WHO / TB / 96.200. [Google Scholar] 43. Консенсусное руководство API TB 2006: Ведение туберкулеза легких, внелегочного туберкулеза и туберкулеза в особых ситуациях. J Assoc Physitors Индия. 2006; 54: 219–34. [PubMed] [Google Scholar] 44. Anglaret X, Saba J, Perronne C, Lacassin F, Longuet P, Leport C. Противотуберкулезное лечение Emperic, преимущество для ранней диагностики и лечения туберкулеза. Клубень легкого Dis. 1994; 75: 334–40. [PubMed] [Google Scholar] 46. Золотой JA. Кривая лихорадки как индикатор стероидной терапии при милиарном туберкулезе.Грудь. 1961; 40: 171–5. [PubMed] [Google Scholar] 48. Брин Р., Смит С., Беттинсон Х., Дарт С., Баннистер Б., Джонсон М. Парадоксальные реакции во время лечения туберкулеза у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и без нее. Грудная клетка. 2004; 59: 704–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Кэмпбелл И.А. Лечение поверхностного туберкулезного лимфаденита. Бугорок. 1990; 71: 1–3. [PubMed] [Google Scholar] 51. Кулувер Дж. Парадоксальное распространение внутричерепных туберкулем во время химиотерапии. Ланцет. 1984; 1: 1971.[Google Scholar] 52. Дунат Дж, Хан Ф.А. Туберкулезные и посттуберкулезные бронхоплевральные свищи. Грудь. 1984; 80: 697–703. [PubMed] [Google Scholar] 54. Сокровище Р.Л., Сиворт Б.Дж. Современная роль хирургии при Mycobacterium tuberculosis. Ann Thorac Surg. 1995; 59: 1405–7. [PubMed] [Google Scholar] 55. Zent C, Smith P. Изучение влияния сопутствующей еды на биодоступность рифампицина, изониазида и пиразинамида. Tub Lung Dis. 1995; 76: 109–13. [PubMed] [Google Scholar] 56. Зиглер Д.И., Берли Д.М., Брайант М., Цитрон К.М., Станден С.М.Влияние еды на всасывание рифампицина. Ланцет. 1971; 2: 197–8. [PubMed] [Google Scholar] 57. Пурохит С.Д., Саркар С.К., Гупта М.Л., Джайн Д.К., Гупта П.Р., Мехта Ю.Р. Пищевые компоненты и абсорбция рифампицина. Бугорок. 1987; 68: 151–2. [PubMed] [Google Scholar] 58. Peloquin CA, Namdar R, Singleton MD, Nix DE. Фармакокинетика рифампицина натощак, с пищей и с антацидами. Грудь. 1999; 115: 12–8. [PubMed] [Google Scholar] 59. Руийон А. «Неплательщики» и «Мотивация» Bull Int Union Tuberc.1972; 47: 58–63. [Google Scholar] 61. Райт Дж., Уолли Дж., Филип А., Пушпанантан С., Дламини Е., Ньюэлл Дж. И др. Прямое наблюдение за лечением туберкулеза: рандомизированное контролируемое испытание местных медицинских работников по сравнению с членами семьи. Trop Med Int Health. 2004; 9: 559–65. [PubMed] [Google Scholar] 62. Gasner MR, Maw KL, Feldman GE, Fujiwara PI, Frieden TR. Применение судебных исков в г. Нью-Йорке для обеспечения лечения туберкулеза. New Engl J Med. 1999; 340: 359–66. [PubMed] [Google Scholar] 63.Coker RJ. От хаоса к принуждению: задержание и борьба с туберкулезом. Лондон: St Martins Press; 2000. с. 304. [Google Scholar] 64. Разработка системы профилактики и лечения туберкулеза в Нью-Йорке. Нью-Йорк: Объединенный больничный фонд; 1992. Рабочая группа Нью-Йорка по туберкулезу. [Google Scholar] 65. Dubos RJ, Dubos J. Белая чума-туберкулез, человек и общество. Бостон: Литтл, Браун и компания; 1952. [Google Scholar] 66. Профилактика туберкулеза с крайне лекарственной устойчивостью: единственный ответ — лечение под непосредственным наблюдением врача.Индийский J Chest Dis Allied Sci. 2008. 50: 183–5. [Google Scholar]Химиотерапия туберкулеза: прошлое, настоящее и будущее
Abstract
Впервые описана история развития современной химиотерапии туберкулеза (ТБ), во многом благодаря Британскому совету медицинских исследований. В настоящее время существует необходимость сократить продолжительность лечения, а также предотвратить и вылечить лекарственно-устойчивые заболевания. Эти цели будут достигнуты только в том случае, если лечение множественными лекарствами предотвращает появление резистентности и будут поняты причины очень медленного ответа на химиотерапию.Учет частоты мутаций устойчивости и размера бактериальных популяций в очагах поражения делает очень маловероятным спонтанное возникновение устойчивости, оставляя нерегулярность приема лекарств и неадекватную дозировку в качестве основных причин ее возникновения. Медленный ответ на лечение, по-видимому, связан с наличием устойчивых популяций, естественное происхождение которых известно лишь частично. В будущем нам необходимо изучить состояние персистирования у пациентов и экспериментального мышиного туберкулеза и принять его во внимание при планировании будущих экспериментов на мышах.Активность рифамицинов и пиразинамида увеличивается за счет увеличения дозировки рифамицина и вдыхания пиразиновой кислоты. Постепенно вводятся в употребление новые препараты, первоначально TMC207 и нитроимадазолы, PA824 и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683. Их необходимо будет протестировать в новых комбинированных схемах лечения лекарственно-чувствительных заболеваний, а также болезней с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
Ключевые слова: туберкулез, лечение, лекарственная устойчивость, устойчивость бактерий, новые лекарства
ПРОШЛОЕ
Первоначальные исследования
ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ туберкулеза (ТБ) началось в 1946 году с введения стрептомицина (SM, S) .В первом клиническом испытании со случайным распределением пациентов по схемам, проведенным отделом исследований туберкулеза (директор Филип Харт) Британского совета медицинских исследований (BMRC), один только SM привел к резкому снижению немедленной смертности и значительному улучшению показателей. радиология грудной клетки и бактериология, 1 , но пятилетняя оценка показала, что пациенты, получившие SM, в конечном итоге умирали почти с той же пропорцией и скоростью, что и те, кто не получал его, из-за частого появления резистентности к SM. 2 Второе клиническое испытание BMRC затем показало, что комбинированное лечение SM и пара-аминосалициловой кислотой (PAS, P) значительно снижает частоту резистентности к SM. 3,4 В 1952 году изониазид (INH, H) был представлен как новое чудо-лекарство. Его эффективность обусловлена низкой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) против Mycobacterium tuberculosis и низкой токсичностью. Обычная доза 200 мг в день в то время была как минимум в 10 раз больше, чем минимальная эффективная доза. 5 Следуя опыту с ПАВ и СМ, активность INH была изучена в схемах, содержащих только INH, или INH с SM или PAS, в исследованиях BMRC, организованных Уоллесом Фоксом, который впоследствии возглавил усилия BMRC. 6,7 Вскоре после этого BMRC организовал первое национальное обследование лекарственной устойчивости в Соединенном Королевстве, чтобы обнаружить, что резистентные штаммы почти всегда были устойчивы только к одному из трех доступных лекарств. 8,9 Это побудило Джона Крофтона изучить схему, начинающуюся с трех препаратов: SM, PAS и INH (SPH / PH), чтобы два были доступны почти для любого устойчивого штамма в сообществе, после чего следовала фаза продолжения два пероральных препарата, ПАСК и ИНГ. 10,11 Опыт Крофтона привел к проведению клинических испытаний под эгидой Международного союза борьбы с туберкулезом для оценки этой схемы. 12 Из-за высокого уровня выбывания только 352 из 581 поступившего пациента завершили год лечения, но среди них не было неудач. После этого в Европе получил широкое распространение в Европе режим годового лечения в больнице с помощью ПАВ и изониазида с добавлением сначала СМ (3SPH / 9PH). Однако, поскольку для этого требовалось как минимум 1 год лечения в больнице с очень дорогими счетами за лекарства из-за большого количества ПАВ, это означало, что эту схему нельзя было широко использовать ни в каких странах, кроме более богатых.
Современные схемы лечения
Дальнейший период развития, с 1960-х по 1986 год, когда впервые были четко очерчены современные схемы лечения, позволил решить основные проблемы схемы 3SPH / 9PH. Исследования BMRC в Восточной Африке показали, что более дешевый тиоацетазон может заменить ПАСК. 13 В 1960 году классическое исследование, проведенное в Центре химиотерапии туберкулеза в Мадрасе, Индия, под руководством Фокса, показало, что химиотерапия на дому может быть столь же эффективной, как и лечение в дорогих больницах или санаториях. 14,15 Это исследование сразу подняло вопрос о том, как обеспечить регулярный прием лекарств в течение года лечения на дому, 16 — вопрос, который много лет спустя привел к стратегии DOTS Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Первой программой, направленной на решение этой проблемы, была разработка полностью контролируемых интермиттирующих схем, в основном в Мадрасе. Более плодотворный подход заключался в сокращении периода лечения. В течение 1950-х и 1960-х годов методика долгосрочных экспериментов по лечению туберкулеза у мышей была исследована в Корнельском университете, Итака, штат Нью-Йорк, США, и установила замечательную способность пиразинамида (PZA, Z) уничтожать бациллы, которые сохранялись в органы после лечения ИНГ и СМ. 17 Более поздние эксперименты в Институте Пастера в Париже установили, что рифампицин (RMP, R) может ускорять уничтожение туберкулезных бацилл в органах мыши. 18 Эти эксперименты на мышах привели к одному из наиболее важных клинических испытаний BMRC, которое продемонстрировало, что добавление RMP или PZA к базовому 6-месячному режиму SM + INH может радикально снизить частоту рецидивов (). 19 Это открытие послужило основой для разработки современного краткосрочного лечения в серии клинических испытаний в Восточной Африке, Гонконге и Сингапуре, а также нескольких более поздних исследований в Мадрасе, Праге и Алжире. 20 Среди наиболее важных результатов этой серии испытаний были: 1) демонстрация бактерицидного синергизма между RMP и PZA, так что оба были необходимы для наиболее быстрой стерилизации поражений; 21-23 2) открытие в трех испытаниях, что RMP был эффективным стерилизующим препаратом на протяжении всего лечения, тогда как PZA стерилизовал только во время начальной интенсивной фазы, 24-26 , что, как предполагалось, было связано с изменением pH в очаге поражения. от умеренно кислой во время острого воспаления до нейтральной, когда воспаление стихло; 27 и 3) что начальная интенсивная фаза должна длиться 2 месяца.Схемы лечения с фазой продолжения, состоящей из 4 месяцев RMP + INH, были широко апробированы в Сингапуре, а схемы с альтернативной фазой продолжения, состоящей из 6 месяцев тиоацетазон + INH, были опробованы в Восточной Африке. Когда инфекция вируса иммунодефицита человека привела к увеличению токсичности тиоацетазона, что сделало его непригодным для использования, вместо него назначали этамбутол (EMB, E). Позже было показано, что 6-месячный режим 2HRZE / 4RH намного более эффективен, чем 8-месячный режим с фазой продолжения EH (2HRZE / 6EH), особенно у пациентов, чьи организмы изначально были устойчивы к INH. 28 В настоящее время ВОЗ рекомендует только 6-месячный курс лечения.
Таблица 1
Влияние добавления тиоацетазона (контроль), PZA или RMP к базовому 6-месячному режиму SM + INH на частоту рецидивов в многоцентровом исследовании режима Восточной Африки 19
Пациенты n | Рецидивы % | |
---|---|---|
СМ + ИНГ | 112 | 29 |
СМ + ИНГ + тиоацетазон | 104 | |
153 | 8 | |
SM + INH + RMP | 152 | 3 |
НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
По оценкам ВОЗ, ТБ только начинает снижаться под воздействием выявления случаев и лечения; однако оставалось еще 8.8 миллионов случаев заболевания и 1,5 миллиона смертей в 2010 году. 29 Основные проблемы современной химиотерапии заключаются, во-первых, в том, что 6-месячный курс лечения слишком длинный, что дает возможность для перерывов в приеме лекарств, что может привести к появлению лекарственной устойчивости, так как а также создает серьезное бремя как для пациентов, так и для клиник. Вторая проблема — растущая распространенность штаммов M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), устойчивых к RMP и INH, а иногда также к инъекционным препаратам и фторхинолонам (широко лекарственно-устойчивые [XDR]). 30,31 Любое решение этих проблем зависит от понимания двух теоретических вопросов, лежащих в основе успеха химиотерапии, а именно предотвращения появления лекарственной устойчивости путем одновременного использования двух или более антибактериальных агентов, и причин очень медленное уничтожение всех M. tuberculosis в очагах поражения.
Профилактика лекарственной устойчивости
Устойчивость возникает к каждому из противотуберкулезных препаратов в результате бактериальных хромосомных мутаций.Хотя эти мутации являются редкими событиями, мутация на ранних стадиях размножения дает клон устойчивых бацилл, которые встречаются чаще. Таким образом, было обнаружено, что частота мутаций составляет около 2,6 × 10 -8 для INH и 2,2 × 10 -10 для RMP, в то время как более полезные оценки самой высокой доли мутантов, которые можно ожидать в невыбранной бактериальной популяции, были найдено равным 3,5 × 10 −6 для INH и 3,3 × 10 −8 для RMP. 32 Таким образом, мутант с двойной устойчивостью может быть обнаружен в популяции примерно 10 15 бацилл.Недавний расчет несколько увеличил эти пропорции. 33 Учитывая эти оценки, должна быть возможность оценить шансы спонтанной резистентности, возникающей при одновременном лечении INH и RMP, при условии, что мы знаем размер бактериальной популяции в туберкулезных поражениях. Здесь мы обнаруживаем, что исследователи ссылаются на заявление без каких-либо подтверждающих доказательств в статье Shimao 34 о том, что поражение содержит около 10 8 бацилл. Мы знаем, что диагноз ТБ может быть поставлен, если мазок мокроты содержит бациллы; однако у значительной части пациентов в мазках могут не обнаруживаться бациллы, но при этом может быть положительный результат посева.Другая часть не будет иметь бактериологических свидетельств, а будет иметь только рентгенологические свидетельства болезни. Таким образом, очевидно, что размер бактериальной популяции очень сильно варьируется, когда пациенты обращаются за лечением в начале химиотерапии. Как мы оцениваем размеры этих популяций? Поскольку очаги поражения не меняются быстро по размеру, размер размножающейся популяции 35 должен быть приблизительно равен количеству бацилл, выделяемых с мокротой. 36 Затем мы можем оценить, что очень высокое значение этой популяции составляет 10 10 бацилл, при этом 10 9 чаще встречаются в качестве высокого значения, а числа в группах с отрицательными мазками и даже отрицательными культурами.Эти соображения делают крайне маловероятным возникновение резистентности даже у больших групп пациентов во время непрерывного лечения INH и RMP. Кроме того, на начальном этапе лечения, когда популяции бактерий велики, лечение почти всегда проводится с помощью PZA, известного своей способностью предотвращать появление резистентности, 37 и иногда EMB, а также RMP и INH. Истоки лекарственной устойчивости, по-видимому, связаны с 1) нерегулярностью приема лекарств с помощью механизмов, описанных в другом месте; 38 , в то время как попытки смоделировать возникновение устойчивости путем нерегулярного приема наркотиков потерпели неудачу, 39 устойчивость действительно возникает, хотя и редко, в культурах с рецидивом; 40,41 2) несоответствующая дозировка, особенно RMP, 42 , ведущая к медленной реакции и возможному сопротивлению; и 3) назначение медикаментозного лечения по финансовым причинам частными врачами — обычная, но достойная сожаления практика в некоторых странах.Растущая распространенность штаммов МЛУ- и ШЛУ-ТБ, по-видимому, связана в основном с ограниченными эпидемиями с штаммами МЛУ-ТБ, а иногда и с суперинфекциями в клиниках у пациентов с лекарственно-чувствительными заболеваниями; 43 устойчивые штаммы, следовательно, имеют свою собственную эпидемиологию и способны вызывать катастрофические эпидемии при дорогостоящем и низкоэффективном лечении.
Медленное уничтожение во время лечения
Быстрорастущая культура M. tuberculosis погибает в течение нескольких дней под действием антибактериальных препаратов, но для завершения стерилизации туберкулезных поражений в легких пациентов требуется 6 месяцев.С самого начала это явление приписывалось присутствию медленно растущих или не размножающихся популяций бацилл, в особенности тех, которые находятся в стационарной фазе роста или существуют в анаэробных условиях. 44 Так называемые персистеры, которые с особой вероятностью будут способствовать выживанию после антибактериального действия, находятся на разных стадиях развития одной и той же популяции. 45 Первоначально они проходят нереплицирующиеся фазы, nrp1 и nrp2, длящиеся примерно 3 недели, описанные Wayne et al., 46 , когда они приобретают толерантность к INH и минимальную толерантность к рифамицинам. После дальнейшей инкубации в течение примерно 3 месяцев они становятся бациллами модели Hu / Coates, 47 с неспособностью расти на твердой среде и большей толерантностью к рифамицинам, хотя они быстро убиваются PZA. 48 После дальнейшей инкубации им требуется фактор стимулирования реанимации (RPF) для восстановления в жидкой среде, и они были обнаружены в большом количестве в мокроте пациентов. 49 По мере того, как этот процесс продолжается, энергетические ресурсы клеток, измеряемые как АТФ (аденозинтрифосфат), уменьшаются.В конце концов они образуют маленькие яйцевидные толстостенные клетки, и их становится трудно или невозможно реанимировать. 50 Таким образом, общая картина представляет собой популяцию, которая развивает повышенную степень толерантности к лекарствам, включая RMP, неспособность расти на твердой среде и зависимость роста от RPF, с чем-то похожим на образование спор в качестве конечной стадии.
Действие антибактериальных препаратов
Ранняя бактерицидная активность
Большое исследование действия препаратов по отдельности и в комбинации на бактериальный состав мокроты в течение первых 14 дней лечения было проведено Jindani et al.в 1980. 51,52 Было обнаружено, что только убийство в течение первых 2 дней позволяет различать действие разных лекарств и разные размеры доз одного и того же лекарства. В более поздних исследованиях препараты давали в более низких дозах, чтобы определить размер дозы, которая просто не приводила к уничтожению (минимальная эффективная доза [MED]). 5 Соотношение между размером обычной терапевтической дозы и МЭД было названо терапевтическим пределом. Примеры таких исследований () показывают терапевтические пределы 300/15 = 20 для INH, 5 , но только 600/150 = 4 для RMP 53 и 1.5 для СМ. 54 Высокая терапевтическая граница (> 4) предполагает, что лекарство способно проникать через большие некротические поражения, тогда как небольшая граница <4 может указывать на то, что лекарство не проникает во все поражения, оставляя возможность местной монотерапии. 55 Хотя логарифмическая доза пропорциональна 0–2-дневной ранней бактерицидной активности (EBA;) для многих лекарств, она не применяется к TMC207 56 или PA824. 57
EBA в течение первых 2 дней лечения с диапазоном размеров доз INH, RMP или SM, выбранных для включения низких доз, которые не вызывали EBA.EBA = ранняя бактерицидная активность; INH = изониазид; RMP = рифампицин; SM = стрептомицин.
Взаимосвязь между площадью под кривой, максимальной концентрацией и эффективностью
Исследования, проведенные командой Astra-Zeneca с использованием острых туберкулезных инфекций у мышей, показали, что эффективность наиболее тесно связана с площадью под кривой (AUC) / MIC для INH, 58 RMP 59 и фторхинолоны. 60 Хотя эти результаты четко видны в использованных относительно простых моделях, данные исследований прерывистых схем, в частности клинических испытаний монотерапии высокими дозами изониазидом, предполагают, что это может быть неверно при лечении легочного туберкулеза, когда сложные бактериальные популяции постепенно уничтожаются в течение гораздо более длительного периода времени.Пациентов можно разделить на медленные и быстрые инактиваторы в зависимости от скорости ацетилирования. Скорость ацетилирования быстрых инактиваторов примерно в 2,4 раза выше, чем у медленных инактиваторов, в то время как пиковые концентрации лишь немного ниже, что позволяет отделить ассоциации с AUC от таковых с пиковыми концентрациями. Поскольку этот показатель был измерен у пациентов, принимавших участие в исследованиях токсичности ряда высоких доз INH в Мадрасе, можно было увидеть, какие показатели концентрации в плазме лучше всего связаны с эффективностью и токсичностью. 61-63 Заболеваемость периферическим невритом была связана с длительностью импульса (также AUC), но, что удивительно, эффективность была лучше всего связана с пиковой концентрацией, а не с AUC (). Эта ассоциация эффективности, вероятно, возникла из-за того, что высокие пики постепенно убивали мутанты с низкой степенью устойчивости в течение нескольких месяцев лечения. Хотя мутантов с низкой степенью устойчивости к RMP не существует, мы уже отметили вероятное присутствие субпопуляций персистеров с некоторой степенью толерантности к RMP.Они отвечают за продление лечения и могут быть устранены только путем многочисленных последовательных воздействий высоких пиковых концентраций, как и INH, так что пики, а не AUC, могут быть лучше всего связаны со способностью рифамицинов полностью стерилизовать поражения. Отсутствие популяций персистеров при остром заболевании мышей, используемых командой Astra-Zeneca, может объяснить их неспособность продемонстрировать связь между эффективностью и пиковыми концентрациями рифамицина.
Эффективность, пиковые концентрации и AUC, полученные для быстрых и медленных ацетиляторов изониазида в серии небольших испытаний лечения одним изониазидом.AUC = площадь под кривой; MIC = минимальная ингибирующая концентрация; R = быстрый; S = медленно.
Действие лекарств
Изониазид
INH превращается в аддукт изоникотинил-NAD бактериальной пероксидазой kat G. Этот аддукт ингибирует inh A, ключевой бактериальный фермент в FAS II (биосинтез жирных кислот) миколиновой кислоты клеточной стенки. Устойчивость обычно возникает в результате мутации в кат G, но реже в inh A, ahp C и ndh . 64 В то время как INH обладает сильным бактерицидным действием против делящихся бактерий, с MIC 0,05 мкг / мл и высоким терапевтическим пределом, он имеет гораздо более медленное действие против не размножающихся клеток. В высоких дозах он может вызвать периферический неврит, поскольку он количественно выводит витамин B 6 из организма путем комбинации с мочой. 65,66 При дозе около 15 мг / кг иногда вызывает судороги. Когда лечение проводится схемами, содержащими INH, и содержание M. tuberculosis в мокроте измеряется путем посева на селективную культуральную среду, получается типичная кривая в подсчете log КОЕ (колониеобразующих единиц), которая начинается с быстрого падения и затем выравнивается по экспоненциальному закону примерно с 7-го дня ().Первоначальная быстрая часть гибели, по-видимому, связана с действием INH на первоначально размножающуюся часть бактериальной популяции. После начального периода INH оказывает незначительное дальнейшее бактерицидное действие, как показывают исследования EBA и сходство реакции пациентов на штаммы до лечения, устойчивые к INH, по сравнению с пациентами с пан-чувствительными штаммами. 68 Однако он, вероятно, играет важную роль в поддержании постантибиотического подавления роста бактерий, поскольку несколько последовательных коротких воздействий, подобных тем, которые были во время лечения, приводят к полному подавлению размножения, продолжающемуся несколько дней. 69
Количество КОЕ M. tuberculosis в мокроте у пациентов, получающих лечение схемами, содержащими изониазид. Данные Brindle et al. 67 КОЕ = колониеобразующая единица.
Рифампицин
RMP получают путем ферментации из Streptomyces mediteranei , переименованного в Amycolatopeus rifamycinica. Он связывается с частью бактериальной полимеразы rpo B, тем самым предотвращая образование новых белков. 64 Он обладает сильным бактерицидным действием против M. tuberculosis на протяжении всего лечения, с МПК 0,5 мкг / мл, но его терапевтический запас составляет всего 4; 53 Таким образом, стандартная доза 450–600 мг (10 мг / кг) является предельной. Тем не менее, он отвечает за большую часть бактерицидной активности режима. 68 Было высказано предположение, что основная причина, по которой у него такой небольшой терапевтический запас, заключается в том, что только 15% циркулирующего лекарственного средства, не связанного с белками плазмы, доступно в очагах поражения. 70
Пиразинамид
PZA представляет собой синтетическое пролекарство, превращенное амидазой M. tuberculosis , продуктом гена pnc A, в пиразиновую кислоту, активный фрагмент. 71,72 Устойчивость к лекарственным средствам обычно возникает в результате мутации в pnc A. Пиразиновая кислота достигает внешней части бацилл, где она реабсорбируется путем пассивной диффузии в высокой степени pH-зависимым образом. Именно эта зависимость от кислой среды объясняет первоначальную невозможность наблюдения какой-либо активности PZA in vitro, и, действительно, она также является основным доказательством утверждения о том, что pH при остром туберкулезном воспалении является умеренно кислым, около pH 5.8. Попав внутрь бацилл, пиразиновая кислота может быть выведена только с помощью неэффективного откачивающего насоса, который требует энергии. В результате пиразиновая кислота накапливается в бациллах, подкисляя внутреннюю часть, и, вероятно, является летальной из-за повреждения мембраны или ингибирования трансляции в персистирующих клетках. 73 Следует отметить, что абсорбция пиразиновой кислоты клеткой в кислой среде является пассивным процессом, который не использует клеточную энергию, тогда как ее удаление с помощью откачивающего насоса требует энергии.В результате, чем ниже энергетический ресурс клетки, измеренный по содержанию АТФ, тем выше бактерицидная активность PZA. По этой причине он особенно эффективен для уничтожения спящих, 72 или почти спящих популяций бактерий, которые представляют собой просто бациллы, толерантные к другим антибактериальным средствам, таким как рифамицины. Таким образом, PZA уникально эффективен в качестве поглотителя стойких бацилл и, вероятно, останется ключевым лекарством в будущих схемах лечения.
Этамбутол
EMB — ингибитор синтеза клеточной стенки, действующий на арабинозилтрансферазу embc AB. 64 Устойчивость к лекарствам обычно возникает у emb B. Из-за риска развития неврита зрительного нерва при длительном продолжении лечения дозировка EMB была последовательно снижена до уровня, при котором ее эффективность вызывает сомнения. Хотя его часто рекомендуют использовать, когда преобладают штаммы, устойчивые к INH, нет никаких доказательств того, что он снижает риск неудачи.
Фторхинолоны
Фторхинолоны препятствуют действию субъединицы A бактериальной топоизомеразы, которая отвечает за сверхспирализацию ДНК и, таким образом, упаковывает ее в клетку. 64 Мутация к устойчивости обычно происходит в компоненте топоизомеразы gyr A. Наиболее активными фторхинолонами против M. tuberculosis являются химически родственный моксифлоксацин (MFX) и гатифлоксацин (GTX), при этом левофлоксацин лишь немного менее активен. Клинические испытания фазы IIB показали, что MFX и GTX, но не офлоксацин (OFX), способны ускорить выведение жизнеспособных бацилл из мокроты. 40 Фторхинолоны особенно полезны при лечении МЛУ-ТБ.
Инъекционные препараты: аминогликозиды и капреомицин
Инъекционные препараты, уступающие только фторхинолонам, особенно эффективны для лечения МЛУ-ТБ. Аминогликозиды ингибируют образование белка в рибосомах. 64 Задолго до того, как стал возможен генетический анализ, были идентифицированы три разных мутанта, устойчивых к SM. 74 Из них один находится в гене rps L, кодирующем рибосомный белок S12, а другой — в 16S рРНК, которая взаимодействует с S12. 64 Генетическое происхождение третьего и наиболее распространенного типа низкой устойчивости неизвестно. Капреомицин — это циклический пептидный антибиотик, который связывается через поверхность 23S и 16S рибосомных фрагментов. Все аминогликозиды имеют очень низкие EBA, 54,75 , которые иногда настолько низки, что их невозможно обнаружить. Они не реализуют свой возможный потенциал, возможно, потому, что на их активность сильно влияет pH, который является низким в умеренно кислых условиях острого туберкулезного воспаления. Из исследований внутриклеточной активности SM кажется вероятным, что он менее эффективен против внутриклеточных бацилл, чем против внеклеточных бацилл. 76
БУДУЩЕЕ
Изучение состояния персистеров
Одной из наиболее важных областей исследований является определение жизненного цикла и встречаемости популяций персистеров, например, путем изучения изолятов для лучшего роста на твердой, чем в жидкой среде , при толерантности к рифамицинам, выживаемости при 51 ° C 77 и при требовании, чтобы RPF инициировал размножение. Нам также необходимо знать, какие лекарства наиболее полезны для уничтожения таких популяций.Эти характеристики следует исследовать у пациентов, а также у мышей с хроническим туберкулезом.
Модернизация экспериментальной системы мышиной модели для лечения установленного заболевания
Интервал между инфицированием и началом лечения в установленной модели болезни обычно составляет 13–18 дней, что достаточно для развития иммунитета, но не для внешнего вида персистеров. Их наличие может быть обеспечено путем продления хронического туберкулеза, развивающегося после заражения, на период в несколько недель или даже месяцев до начала лечения. 78 При использовании этой модели хронического заболевания было бы важно повторно изучить эксперименты, результаты которых в конечном итоге не совпадали с опытом пациентов, 79,80 , такие как эффект замены MFX на INH, 81- 83 и эффект перехода от одного раза в неделю к ежедневному использованию рифапентина (RPT). 84,85
Сокращение курса лечения текущими лекарствами
Схемы с новыми лекарствами по достаточно низкой цене, чтобы они были широко доступны, будут доступны только через много лет.Поэтому внимание было обращено на повышение активности RMP и PZA, которые вместе отвечают почти за всю бактерицидную активность существующей схемы из четырех препаратов. 68 Одно направление исследований, которое в настоящее время изучается InterTB в Сент-Джорджес, консорциумом HIRIF (High Rifampicin Dosage) с центром в Гарварде и консорциумом Panacea (Панафриканский консорциум по оценке противотуберкулезных антибиотиков) в Нидерландах, состоит в изучении использование высокодозированных РМП.Концентрации в плазме сильно различаются у разных людей при текущей дозировке, 86,87 , что означает, что неэффективное дозирование может быть обычным явлением. Однократная доза 1800 мг, примерно в три раза превышающая размер обычной суточной дозы, вводилась с перерывами без токсичности. 88 С развитием серийного подсчета колоний мокроты (SSCC) 43 меньшее количество пациентов может предоставить доказательства эффективности более высоких доз; тем не менее, полученные таким образом доказательства токсичности более высоких доз необходимо дополнять в большем количестве, поэтому испытания фазы IIB в настоящее время разделяются на исследования эффективности SSCC (HIRIF и Panacea) и отдельные исследования токсичности (e.g., Rifatox от InterTB), чтобы добавить дополнительные доказательства токсичности. Высокие дозировки RMP могут не только сократить продолжительность лечения, но также устранить риск резистентности из-за неадекватной дозировки RMP.
Альтернативой RMP для компонента лечения рифамицина является RPT с длительным периодом полувыведения. Эксперименты с мышиным туберкулезом показали, что лечение можно сократить примерно до 3 месяцев за счет ежедневного применения RPT в дозе 10 мг / кг. 84 Тем не менее, исследование 29 TBTC (Консорциум испытаний туберкулеза) обнаружило почти идентичные показатели конверсии мокроты у пациентов, получающих этот ежедневный режим, по сравнению с ежедневным лечением по стандартному режиму, содержащему RMP. 85 Этот отрицательный результат был получен, несмотря на то, что AUC 0–24 RPT во много раз выше для RPT, чем для RMP, и с присутствием большого дополнительного количества микробиологически активного производного дезацетила. Однако увеличение AUC было связано с удлинением периода воздействия, а не с увеличением пиковых концентраций. Этот результат можно объяснить, если мы правильно предполагаем, что долгосрочная эффективность связана с пиковыми концентрациями, а не с AUC (см.).В исследовании TBTC 29X доза RPT дополняется едой для значительного увеличения абсорбции, но существуют серьезные практические проблемы с обеспечением едой для всех дневных доз лекарств в странах с ограниченными ресурсами. Более того, EBA, обнаруженное при увеличении размеров доз RPT, достигало максимума при дозе около 1200 мг, 53 , а фармакологические исследования также продемонстрировали максимальные уровни в плазме при дозе около 15 мг / кг; 89 поэтому может оказаться невозможным получить высокие пиковые концентрации RPT за счет увеличения размера дозы.
Увеличение размера дозы PZA кажется маловероятным: когда в ранних исследованиях ветеранов США по режиму PZA + INH ежедневно вводили 3,0 г PZA, то для пациентов с массой тела 55–70 кг значительно превышал размер дозы 1600 мг, что привело к гепатотоксичности. у 13% пациентов. 34 Кроме того, бактерицидная активность PZA в культуре лишь незначительно увеличивается из-за значительного увеличения концентрации PZA. Единственным полезным методом, по-видимому, является введение пиразиноевой кислоты, активной части пролекарства PZA, путем ингаляции в качестве дополнения к пероральной дозировке. 90 Постулируется, что это действует, обеспечивая более активное лекарство даже при наличии лекарственной устойчивости и, возможно, продлевая активность за счет подкисления поражений.
Новые препараты
Актуальные препараты, находящиеся на переднем крае разработки, показаны в. Из новых препаратов наиболее тщательно изучены TMC 207 и PA824. TMC207 убивает, ингибируя АТФ-синтазу, которая находится в стенке бактериальной клетки, и тем самым предотвращая поддержание состояния клеточной мембраны. 91 При концентрации АТФ М.tuberculosis высок в начале лечения, он должен сначала постепенно снизить концентрацию АТФ, что занимает несколько дней, прежде чем начинается умерщвление, что объясняет его так называемое зависящее от времени убийство 91 и его медленную начальную активность в EBA изучение. 56 Однако по мере продолжения лечения или внутриклеточных бацилл популяция персистеров имеет гораздо более низкие концентрации АТФ; поэтому убийство теперь происходит быстрее и зависит от концентрации. 92 По этой причине он эффективен против устойчивых популяций 93 и хорошо работает с PZA. 94 Теперь он доступен на определенной основе для эффективного лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ. 95 Принцип действия PA824 и связанного {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683 — это не полностью понял. Когда бактерии находятся в гипоксическом нереплицирующемся состоянии, PA824 убивает как донор закиси азота. 96 Он также вызывает снижение уровня бактериального АТФ и по этой причине присоединяется к PZA и TMC207 в уничтожении, уменьшая энергию, необходимую для поддержания мембран бактериальных клеток.Это говорит о том, что эта группа препаратов, снижающих уровень АТФ бактерий и, следовательно, функцию мембран-мишеней, может быть особенно эффективной против персистеров. 97 Способ уничтожения PA824 в аэробных условиях менее ясен, но, по-видимому, связан с ингибированием синтеза миколиновой кислоты в клеточной стенке. TMC207, PA824 и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683 были разработаны в ходе исследований фазы IIA (EBA). по исследованиям фазы IIB у пациентов с МЛУ-ТБ, 56,57,98 , поскольку ответ, полученный у этих пациентов при добавлении, значительно лучше, чем может быть получен при использовании стандартной комбинации основных лекарственных средств.Однако это преимущество будет потеряно для будущих лекарств, поскольку лечение МЛУ-ТБ без TMC207 или PA824 становится менее этичным.
Таблица 2
Фармокинетические характеристики существующих противотуберкулезных препаратов
Лекарственное средство | Доза мг | Пиковая мг / л | Период полувыведения ч | .hlc мг Связывание с белком % | МИК для M. tuberculosis мг / л | EBA (0–2 дня) log КОЕ / день | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Изониазид медленный | 300 | 318 | 20 | 0.05 | 0,58 | ||||||||
Изониазид рапид | 4 | 1,5 | |||||||||||
Рифампицин | 600 | 0,5 | 0,21 | ||||||||||
Рифапентин | 600 | 13 | 16 | 940 | 98 | 0,2 | 0,24 | ||||||
Пиразинамид | 2 000 | 40673 40 | 20 | 0.02 | |||||||||
Этамбутол | 1200 | 3 | 2,6 | 500 | 0 | 1,5 | 0,29 | ||||||
Стрептомицин | 750 | 40 | 3–5 | 1 | 0,07 | ||||||||
Амикацин | 750 | 40 | 3–5 | 240 | 4 | 0,5 | 0,05 | ||||||
Капреомицин | 1 000 | 5250 | ? | 2 | ? | ||||||||
Моксифлоксацин | 400 | 2.5 | 16 | 30 | 40 | 0,25 | 0,53 | ||||||
Левофлоксацин | 750 | 9,3 | 7,5 | 101 | 23 | 0,5 | 9027 | 3 | 2 | 10 | 20 | 0,6 | ? |
PAS | 12 000 | 250 | 1 | ? | 60 | 0.5 | 0,26 | ||||||
TMC 207 | 400 | 3,3 | — | — | 99 | 0,06 | — |
Новые лекарства, несомненно, необходимы для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ. Они будут полностью использованы только тогда, когда они будут проверены на наиболее быстро стерилизуемую комбинацию (не только лекарство), как недавно было продвинуто рядом организаций (Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов, Критический путь к схемам лечения ТБ и PreDiCT-TB).К сожалению, это произойдет через много лет или даже десятилетий. Между тем, если эффективное и быстрое тестирование лекарственной чувствительности, предпочтительно с помощью генетических методов, станет широко доступным, добавление одного нового лекарства, такого как TMC207, в стандартную схему лечения лекарственной чувствительности предотвратит суперинфекцию с помощью резистентный штамм, встречающийся в клинике при лечении инфекций, изначально чувствительных к лекарствам. Эффективное использование совершенно новых комбинаций лекарств обещает открыть новую эру в лечении туберкулеза.
Химиотерапия туберкулеза: прошлое, настоящее и будущее
Abstract
Впервые описана история развития современной химиотерапии туберкулеза (ТБ), во многом благодаря Британскому совету медицинских исследований. В настоящее время существует необходимость сократить продолжительность лечения, а также предотвратить и вылечить лекарственно-устойчивые заболевания. Эти цели будут достигнуты только в том случае, если лечение множественными лекарствами предотвращает появление резистентности и будут поняты причины очень медленного ответа на химиотерапию.Учет частоты мутаций устойчивости и размера бактериальных популяций в очагах поражения делает очень маловероятным спонтанное возникновение устойчивости, оставляя нерегулярность приема лекарств и неадекватную дозировку в качестве основных причин ее возникновения. Медленный ответ на лечение, по-видимому, связан с наличием устойчивых популяций, естественное происхождение которых известно лишь частично. В будущем нам необходимо изучить состояние персистирования у пациентов и экспериментального мышиного туберкулеза и принять его во внимание при планировании будущих экспериментов на мышах.Активность рифамицинов и пиразинамида увеличивается за счет увеличения дозировки рифамицина и вдыхания пиразиновой кислоты. Постепенно вводятся в употребление новые препараты, первоначально TMC207 и нитроимадазолы, PA824 и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683. Их необходимо будет протестировать в новых комбинированных схемах лечения лекарственно-чувствительных заболеваний, а также болезней с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
Ключевые слова: туберкулез, лечение, лекарственная устойчивость, устойчивость бактерий, новые лекарства
ПРОШЛОЕ
Первоначальные исследования
ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ туберкулеза (ТБ) началось в 1946 году с введения стрептомицина (SM, S) .В первом клиническом испытании со случайным распределением пациентов по схемам, проведенным отделом исследований туберкулеза (директор Филип Харт) Британского совета медицинских исследований (BMRC), один только SM привел к резкому снижению немедленной смертности и значительному улучшению показателей. радиология грудной клетки и бактериология, 1 , но пятилетняя оценка показала, что пациенты, получившие SM, в конечном итоге умирали почти с той же пропорцией и скоростью, что и те, кто не получал его, из-за частого появления резистентности к SM. 2 Второе клиническое испытание BMRC затем показало, что комбинированное лечение SM и пара-аминосалициловой кислотой (PAS, P) значительно снижает частоту резистентности к SM. 3,4 В 1952 году изониазид (INH, H) был представлен как новое чудо-лекарство. Его эффективность обусловлена низкой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) против Mycobacterium tuberculosis и низкой токсичностью. Обычная доза 200 мг в день в то время была как минимум в 10 раз больше, чем минимальная эффективная доза. 5 Следуя опыту с ПАВ и СМ, активность INH была изучена в схемах, содержащих только INH, или INH с SM или PAS, в исследованиях BMRC, организованных Уоллесом Фоксом, который впоследствии возглавил усилия BMRC. 6,7 Вскоре после этого BMRC организовал первое национальное обследование лекарственной устойчивости в Соединенном Королевстве, чтобы обнаружить, что резистентные штаммы почти всегда были устойчивы только к одному из трех доступных лекарств. 8,9 Это побудило Джона Крофтона изучить схему, начинающуюся с трех препаратов: SM, PAS и INH (SPH / PH), чтобы два были доступны почти для любого устойчивого штамма в сообществе, после чего следовала фаза продолжения два пероральных препарата, ПАСК и ИНГ. 10,11 Опыт Крофтона привел к проведению клинических испытаний под эгидой Международного союза борьбы с туберкулезом для оценки этой схемы. 12 Из-за высокого уровня выбывания только 352 из 581 поступившего пациента завершили год лечения, но среди них не было неудач. После этого в Европе получил широкое распространение в Европе режим годового лечения в больнице с помощью ПАВ и изониазида с добавлением сначала СМ (3SPH / 9PH). Однако, поскольку для этого требовалось как минимум 1 год лечения в больнице с очень дорогими счетами за лекарства из-за большого количества ПАВ, это означало, что эту схему нельзя было широко использовать ни в каких странах, кроме более богатых.
Современные схемы лечения
Дальнейший период развития, с 1960-х по 1986 год, когда впервые были четко очерчены современные схемы лечения, позволил решить основные проблемы схемы 3SPH / 9PH. Исследования BMRC в Восточной Африке показали, что более дешевый тиоацетазон может заменить ПАСК. 13 В 1960 году классическое исследование, проведенное в Центре химиотерапии туберкулеза в Мадрасе, Индия, под руководством Фокса, показало, что химиотерапия на дому может быть столь же эффективной, как и лечение в дорогих больницах или санаториях. 14,15 Это исследование сразу подняло вопрос о том, как обеспечить регулярный прием лекарств в течение года лечения на дому, 16 — вопрос, который много лет спустя привел к стратегии DOTS Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Первой программой, направленной на решение этой проблемы, была разработка полностью контролируемых интермиттирующих схем, в основном в Мадрасе. Более плодотворный подход заключался в сокращении периода лечения. В течение 1950-х и 1960-х годов методика долгосрочных экспериментов по лечению туберкулеза у мышей была исследована в Корнельском университете, Итака, штат Нью-Йорк, США, и установила замечательную способность пиразинамида (PZA, Z) уничтожать бациллы, которые сохранялись в органы после лечения ИНГ и СМ. 17 Более поздние эксперименты в Институте Пастера в Париже установили, что рифампицин (RMP, R) может ускорять уничтожение туберкулезных бацилл в органах мыши. 18 Эти эксперименты на мышах привели к одному из наиболее важных клинических испытаний BMRC, которое продемонстрировало, что добавление RMP или PZA к базовому 6-месячному режиму SM + INH может радикально снизить частоту рецидивов (). 19 Это открытие послужило основой для разработки современного краткосрочного лечения в серии клинических испытаний в Восточной Африке, Гонконге и Сингапуре, а также нескольких более поздних исследований в Мадрасе, Праге и Алжире. 20 Среди наиболее важных результатов этой серии испытаний были: 1) демонстрация бактерицидного синергизма между RMP и PZA, так что оба были необходимы для наиболее быстрой стерилизации поражений; 21-23 2) открытие в трех испытаниях, что RMP был эффективным стерилизующим препаратом на протяжении всего лечения, тогда как PZA стерилизовал только во время начальной интенсивной фазы, 24-26 , что, как предполагалось, было связано с изменением pH в очаге поражения. от умеренно кислой во время острого воспаления до нейтральной, когда воспаление стихло; 27 и 3) что начальная интенсивная фаза должна длиться 2 месяца.Схемы лечения с фазой продолжения, состоящей из 4 месяцев RMP + INH, были широко апробированы в Сингапуре, а схемы с альтернативной фазой продолжения, состоящей из 6 месяцев тиоацетазон + INH, были опробованы в Восточной Африке. Когда инфекция вируса иммунодефицита человека привела к увеличению токсичности тиоацетазона, что сделало его непригодным для использования, вместо него назначали этамбутол (EMB, E). Позже было показано, что 6-месячный режим 2HRZE / 4RH намного более эффективен, чем 8-месячный режим с фазой продолжения EH (2HRZE / 6EH), особенно у пациентов, чьи организмы изначально были устойчивы к INH. 28 В настоящее время ВОЗ рекомендует только 6-месячный курс лечения.
Таблица 1
Влияние добавления тиоацетазона (контроль), PZA или RMP к базовому 6-месячному режиму SM + INH на частоту рецидивов в многоцентровом исследовании режима Восточной Африки 19
Пациенты n | Рецидивы % | |
---|---|---|
СМ + ИНГ | 112 | 29 |
СМ + ИНГ + тиоацетазон | 104 | |
153 | 8 | |
SM + INH + RMP | 152 | 3 |
НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
По оценкам ВОЗ, ТБ только начинает снижаться под воздействием выявления случаев и лечения; однако оставалось еще 8.8 миллионов случаев заболевания и 1,5 миллиона смертей в 2010 году. 29 Основные проблемы современной химиотерапии заключаются, во-первых, в том, что 6-месячный курс лечения слишком длинный, что дает возможность для перерывов в приеме лекарств, что может привести к появлению лекарственной устойчивости, так как а также создает серьезное бремя как для пациентов, так и для клиник. Вторая проблема — растущая распространенность штаммов M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), устойчивых к RMP и INH, а иногда также к инъекционным препаратам и фторхинолонам (широко лекарственно-устойчивые [XDR]). 30,31 Любое решение этих проблем зависит от понимания двух теоретических вопросов, лежащих в основе успеха химиотерапии, а именно предотвращения появления лекарственной устойчивости путем одновременного использования двух или более антибактериальных агентов, и причин очень медленное уничтожение всех M. tuberculosis в очагах поражения.
Профилактика лекарственной устойчивости
Устойчивость возникает к каждому из противотуберкулезных препаратов в результате бактериальных хромосомных мутаций.Хотя эти мутации являются редкими событиями, мутация на ранних стадиях размножения дает клон устойчивых бацилл, которые встречаются чаще. Таким образом, было обнаружено, что частота мутаций составляет около 2,6 × 10 -8 для INH и 2,2 × 10 -10 для RMP, в то время как более полезные оценки самой высокой доли мутантов, которые можно ожидать в невыбранной бактериальной популяции, были найдено равным 3,5 × 10 −6 для INH и 3,3 × 10 −8 для RMP. 32 Таким образом, мутант с двойной устойчивостью может быть обнаружен в популяции примерно 10 15 бацилл.Недавний расчет несколько увеличил эти пропорции. 33 Учитывая эти оценки, должна быть возможность оценить шансы спонтанной резистентности, возникающей при одновременном лечении INH и RMP, при условии, что мы знаем размер бактериальной популяции в туберкулезных поражениях. Здесь мы обнаруживаем, что исследователи ссылаются на заявление без каких-либо подтверждающих доказательств в статье Shimao 34 о том, что поражение содержит около 10 8 бацилл. Мы знаем, что диагноз ТБ может быть поставлен, если мазок мокроты содержит бациллы; однако у значительной части пациентов в мазках могут не обнаруживаться бациллы, но при этом может быть положительный результат посева.Другая часть не будет иметь бактериологических свидетельств, а будет иметь только рентгенологические свидетельства болезни. Таким образом, очевидно, что размер бактериальной популяции очень сильно варьируется, когда пациенты обращаются за лечением в начале химиотерапии. Как мы оцениваем размеры этих популяций? Поскольку очаги поражения не меняются быстро по размеру, размер размножающейся популяции 35 должен быть приблизительно равен количеству бацилл, выделяемых с мокротой. 36 Затем мы можем оценить, что очень высокое значение этой популяции составляет 10 10 бацилл, при этом 10 9 чаще встречаются в качестве высокого значения, а числа в группах с отрицательными мазками и даже отрицательными культурами.Эти соображения делают крайне маловероятным возникновение резистентности даже у больших групп пациентов во время непрерывного лечения INH и RMP. Кроме того, на начальном этапе лечения, когда популяции бактерий велики, лечение почти всегда проводится с помощью PZA, известного своей способностью предотвращать появление резистентности, 37 и иногда EMB, а также RMP и INH. Истоки лекарственной устойчивости, по-видимому, связаны с 1) нерегулярностью приема лекарств с помощью механизмов, описанных в другом месте; 38 , в то время как попытки смоделировать возникновение устойчивости путем нерегулярного приема наркотиков потерпели неудачу, 39 устойчивость действительно возникает, хотя и редко, в культурах с рецидивом; 40,41 2) несоответствующая дозировка, особенно RMP, 42 , ведущая к медленной реакции и возможному сопротивлению; и 3) назначение медикаментозного лечения по финансовым причинам частными врачами — обычная, но достойная сожаления практика в некоторых странах.Растущая распространенность штаммов МЛУ- и ШЛУ-ТБ, по-видимому, связана в основном с ограниченными эпидемиями с штаммами МЛУ-ТБ, а иногда и с суперинфекциями в клиниках у пациентов с лекарственно-чувствительными заболеваниями; 43 устойчивые штаммы, следовательно, имеют свою собственную эпидемиологию и способны вызывать катастрофические эпидемии при дорогостоящем и низкоэффективном лечении.
Медленное уничтожение во время лечения
Быстрорастущая культура M. tuberculosis погибает в течение нескольких дней под действием антибактериальных препаратов, но для завершения стерилизации туберкулезных поражений в легких пациентов требуется 6 месяцев.С самого начала это явление приписывалось присутствию медленно растущих или не размножающихся популяций бацилл, в особенности тех, которые находятся в стационарной фазе роста или существуют в анаэробных условиях. 44 Так называемые персистеры, которые с особой вероятностью будут способствовать выживанию после антибактериального действия, находятся на разных стадиях развития одной и той же популяции. 45 Первоначально они проходят нереплицирующиеся фазы, nrp1 и nrp2, длящиеся примерно 3 недели, описанные Wayne et al., 46 , когда они приобретают толерантность к INH и минимальную толерантность к рифамицинам. После дальнейшей инкубации в течение примерно 3 месяцев они становятся бациллами модели Hu / Coates, 47 с неспособностью расти на твердой среде и большей толерантностью к рифамицинам, хотя они быстро убиваются PZA. 48 После дальнейшей инкубации им требуется фактор стимулирования реанимации (RPF) для восстановления в жидкой среде, и они были обнаружены в большом количестве в мокроте пациентов. 49 По мере того, как этот процесс продолжается, энергетические ресурсы клеток, измеряемые как АТФ (аденозинтрифосфат), уменьшаются.В конце концов они образуют маленькие яйцевидные толстостенные клетки, и их становится трудно или невозможно реанимировать. 50 Таким образом, общая картина представляет собой популяцию, которая развивает повышенную степень толерантности к лекарствам, включая RMP, неспособность расти на твердой среде и зависимость роста от RPF, с чем-то похожим на образование спор в качестве конечной стадии.
Действие антибактериальных препаратов
Ранняя бактерицидная активность
Большое исследование действия препаратов по отдельности и в комбинации на бактериальный состав мокроты в течение первых 14 дней лечения было проведено Jindani et al.в 1980. 51,52 Было обнаружено, что только убийство в течение первых 2 дней позволяет различать действие разных лекарств и разные размеры доз одного и того же лекарства. В более поздних исследованиях препараты давали в более низких дозах, чтобы определить размер дозы, которая просто не приводила к уничтожению (минимальная эффективная доза [MED]). 5 Соотношение между размером обычной терапевтической дозы и МЭД было названо терапевтическим пределом. Примеры таких исследований () показывают терапевтические пределы 300/15 = 20 для INH, 5 , но только 600/150 = 4 для RMP 53 и 1.5 для СМ. 54 Высокая терапевтическая граница (> 4) предполагает, что лекарство способно проникать через большие некротические поражения, тогда как небольшая граница <4 может указывать на то, что лекарство не проникает во все поражения, оставляя возможность местной монотерапии. 55 Хотя логарифмическая доза пропорциональна 0–2-дневной ранней бактерицидной активности (EBA;) для многих лекарств, она не применяется к TMC207 56 или PA824. 57
EBA в течение первых 2 дней лечения с диапазоном размеров доз INH, RMP или SM, выбранных для включения низких доз, которые не вызывали EBA.EBA = ранняя бактерицидная активность; INH = изониазид; RMP = рифампицин; SM = стрептомицин.
Взаимосвязь между площадью под кривой, максимальной концентрацией и эффективностью
Исследования, проведенные командой Astra-Zeneca с использованием острых туберкулезных инфекций у мышей, показали, что эффективность наиболее тесно связана с площадью под кривой (AUC) / MIC для INH, 58 RMP 59 и фторхинолоны. 60 Хотя эти результаты четко видны в использованных относительно простых моделях, данные исследований прерывистых схем, в частности клинических испытаний монотерапии высокими дозами изониазидом, предполагают, что это может быть неверно при лечении легочного туберкулеза, когда сложные бактериальные популяции постепенно уничтожаются в течение гораздо более длительного периода времени.Пациентов можно разделить на медленные и быстрые инактиваторы в зависимости от скорости ацетилирования. Скорость ацетилирования быстрых инактиваторов примерно в 2,4 раза выше, чем у медленных инактиваторов, в то время как пиковые концентрации лишь немного ниже, что позволяет отделить ассоциации с AUC от таковых с пиковыми концентрациями. Поскольку этот показатель был измерен у пациентов, принимавших участие в исследованиях токсичности ряда высоких доз INH в Мадрасе, можно было увидеть, какие показатели концентрации в плазме лучше всего связаны с эффективностью и токсичностью. 61-63 Заболеваемость периферическим невритом была связана с длительностью импульса (также AUC), но, что удивительно, эффективность была лучше всего связана с пиковой концентрацией, а не с AUC (). Эта ассоциация эффективности, вероятно, возникла из-за того, что высокие пики постепенно убивали мутанты с низкой степенью устойчивости в течение нескольких месяцев лечения. Хотя мутантов с низкой степенью устойчивости к RMP не существует, мы уже отметили вероятное присутствие субпопуляций персистеров с некоторой степенью толерантности к RMP.Они отвечают за продление лечения и могут быть устранены только путем многочисленных последовательных воздействий высоких пиковых концентраций, как и INH, так что пики, а не AUC, могут быть лучше всего связаны со способностью рифамицинов полностью стерилизовать поражения. Отсутствие популяций персистеров при остром заболевании мышей, используемых командой Astra-Zeneca, может объяснить их неспособность продемонстрировать связь между эффективностью и пиковыми концентрациями рифамицина.
Эффективность, пиковые концентрации и AUC, полученные для быстрых и медленных ацетиляторов изониазида в серии небольших испытаний лечения одним изониазидом.AUC = площадь под кривой; MIC = минимальная ингибирующая концентрация; R = быстрый; S = медленно.
Действие лекарств
Изониазид
INH превращается в аддукт изоникотинил-NAD бактериальной пероксидазой kat G. Этот аддукт ингибирует inh A, ключевой бактериальный фермент в FAS II (биосинтез жирных кислот) миколиновой кислоты клеточной стенки. Устойчивость обычно возникает в результате мутации в кат G, но реже в inh A, ahp C и ndh . 64 В то время как INH обладает сильным бактерицидным действием против делящихся бактерий, с MIC 0,05 мкг / мл и высоким терапевтическим пределом, он имеет гораздо более медленное действие против не размножающихся клеток. В высоких дозах он может вызвать периферический неврит, поскольку он количественно выводит витамин B 6 из организма путем комбинации с мочой. 65,66 При дозе около 15 мг / кг иногда вызывает судороги. Когда лечение проводится схемами, содержащими INH, и содержание M. tuberculosis в мокроте измеряется путем посева на селективную культуральную среду, получается типичная кривая в подсчете log КОЕ (колониеобразующих единиц), которая начинается с быстрого падения и затем выравнивается по экспоненциальному закону примерно с 7-го дня ().Первоначальная быстрая часть гибели, по-видимому, связана с действием INH на первоначально размножающуюся часть бактериальной популяции. После начального периода INH оказывает незначительное дальнейшее бактерицидное действие, как показывают исследования EBA и сходство реакции пациентов на штаммы до лечения, устойчивые к INH, по сравнению с пациентами с пан-чувствительными штаммами. 68 Однако он, вероятно, играет важную роль в поддержании постантибиотического подавления роста бактерий, поскольку несколько последовательных коротких воздействий, подобных тем, которые были во время лечения, приводят к полному подавлению размножения, продолжающемуся несколько дней. 69
Количество КОЕ M. tuberculosis в мокроте у пациентов, получающих лечение схемами, содержащими изониазид. Данные Brindle et al. 67 КОЕ = колониеобразующая единица.
Рифампицин
RMP получают путем ферментации из Streptomyces mediteranei , переименованного в Amycolatopeus rifamycinica. Он связывается с частью бактериальной полимеразы rpo B, тем самым предотвращая образование новых белков. 64 Он обладает сильным бактерицидным действием против M. tuberculosis на протяжении всего лечения, с МПК 0,5 мкг / мл, но его терапевтический запас составляет всего 4; 53 Таким образом, стандартная доза 450–600 мг (10 мг / кг) является предельной. Тем не менее, он отвечает за большую часть бактерицидной активности режима. 68 Было высказано предположение, что основная причина, по которой у него такой небольшой терапевтический запас, заключается в том, что только 15% циркулирующего лекарственного средства, не связанного с белками плазмы, доступно в очагах поражения. 70
Пиразинамид
PZA представляет собой синтетическое пролекарство, превращенное амидазой M. tuberculosis , продуктом гена pnc A, в пиразиновую кислоту, активный фрагмент. 71,72 Устойчивость к лекарственным средствам обычно возникает в результате мутации в pnc A. Пиразиновая кислота достигает внешней части бацилл, где она реабсорбируется путем пассивной диффузии в высокой степени pH-зависимым образом. Именно эта зависимость от кислой среды объясняет первоначальную невозможность наблюдения какой-либо активности PZA in vitro, и, действительно, она также является основным доказательством утверждения о том, что pH при остром туберкулезном воспалении является умеренно кислым, около pH 5.8. Попав внутрь бацилл, пиразиновая кислота может быть выведена только с помощью неэффективного откачивающего насоса, который требует энергии. В результате пиразиновая кислота накапливается в бациллах, подкисляя внутреннюю часть, и, вероятно, является летальной из-за повреждения мембраны или ингибирования трансляции в персистирующих клетках. 73 Следует отметить, что абсорбция пиразиновой кислоты клеткой в кислой среде является пассивным процессом, который не использует клеточную энергию, тогда как ее удаление с помощью откачивающего насоса требует энергии.В результате, чем ниже энергетический ресурс клетки, измеренный по содержанию АТФ, тем выше бактерицидная активность PZA. По этой причине он особенно эффективен для уничтожения спящих, 72 или почти спящих популяций бактерий, которые представляют собой просто бациллы, толерантные к другим антибактериальным средствам, таким как рифамицины. Таким образом, PZA уникально эффективен в качестве поглотителя стойких бацилл и, вероятно, останется ключевым лекарством в будущих схемах лечения.
Этамбутол
EMB — ингибитор синтеза клеточной стенки, действующий на арабинозилтрансферазу embc AB. 64 Устойчивость к лекарствам обычно возникает у emb B. Из-за риска развития неврита зрительного нерва при длительном продолжении лечения дозировка EMB была последовательно снижена до уровня, при котором ее эффективность вызывает сомнения. Хотя его часто рекомендуют использовать, когда преобладают штаммы, устойчивые к INH, нет никаких доказательств того, что он снижает риск неудачи.
Фторхинолоны
Фторхинолоны препятствуют действию субъединицы A бактериальной топоизомеразы, которая отвечает за сверхспирализацию ДНК и, таким образом, упаковывает ее в клетку. 64 Мутация к устойчивости обычно происходит в компоненте топоизомеразы gyr A. Наиболее активными фторхинолонами против M. tuberculosis являются химически родственный моксифлоксацин (MFX) и гатифлоксацин (GTX), при этом левофлоксацин лишь немного менее активен. Клинические испытания фазы IIB показали, что MFX и GTX, но не офлоксацин (OFX), способны ускорить выведение жизнеспособных бацилл из мокроты. 40 Фторхинолоны особенно полезны при лечении МЛУ-ТБ.
Инъекционные препараты: аминогликозиды и капреомицин
Инъекционные препараты, уступающие только фторхинолонам, особенно эффективны для лечения МЛУ-ТБ. Аминогликозиды ингибируют образование белка в рибосомах. 64 Задолго до того, как стал возможен генетический анализ, были идентифицированы три разных мутанта, устойчивых к SM. 74 Из них один находится в гене rps L, кодирующем рибосомный белок S12, а другой — в 16S рРНК, которая взаимодействует с S12. 64 Генетическое происхождение третьего и наиболее распространенного типа низкой устойчивости неизвестно. Капреомицин — это циклический пептидный антибиотик, который связывается через поверхность 23S и 16S рибосомных фрагментов. Все аминогликозиды имеют очень низкие EBA, 54,75 , которые иногда настолько низки, что их невозможно обнаружить. Они не реализуют свой возможный потенциал, возможно, потому, что на их активность сильно влияет pH, который является низким в умеренно кислых условиях острого туберкулезного воспаления. Из исследований внутриклеточной активности SM кажется вероятным, что он менее эффективен против внутриклеточных бацилл, чем против внеклеточных бацилл. 76
БУДУЩЕЕ
Изучение состояния персистеров
Одной из наиболее важных областей исследований является определение жизненного цикла и встречаемости популяций персистеров, например, путем изучения изолятов для лучшего роста на твердой, чем в жидкой среде , при толерантности к рифамицинам, выживаемости при 51 ° C 77 и при требовании, чтобы RPF инициировал размножение. Нам также необходимо знать, какие лекарства наиболее полезны для уничтожения таких популяций.Эти характеристики следует исследовать у пациентов, а также у мышей с хроническим туберкулезом.
Модернизация экспериментальной системы мышиной модели для лечения установленного заболевания
Интервал между инфицированием и началом лечения в установленной модели болезни обычно составляет 13–18 дней, что достаточно для развития иммунитета, но не для внешнего вида персистеров. Их наличие может быть обеспечено путем продления хронического туберкулеза, развивающегося после заражения, на период в несколько недель или даже месяцев до начала лечения. 78 При использовании этой модели хронического заболевания было бы важно повторно изучить эксперименты, результаты которых в конечном итоге не совпадали с опытом пациентов, 79,80 , такие как эффект замены MFX на INH, 81- 83 и эффект перехода от одного раза в неделю к ежедневному использованию рифапентина (RPT). 84,85
Сокращение курса лечения текущими лекарствами
Схемы с новыми лекарствами по достаточно низкой цене, чтобы они были широко доступны, будут доступны только через много лет.Поэтому внимание было обращено на повышение активности RMP и PZA, которые вместе отвечают почти за всю бактерицидную активность существующей схемы из четырех препаратов. 68 Одно направление исследований, которое в настоящее время изучается InterTB в Сент-Джорджес, консорциумом HIRIF (High Rifampicin Dosage) с центром в Гарварде и консорциумом Panacea (Панафриканский консорциум по оценке противотуберкулезных антибиотиков) в Нидерландах, состоит в изучении использование высокодозированных РМП.Концентрации в плазме сильно различаются у разных людей при текущей дозировке, 86,87 , что означает, что неэффективное дозирование может быть обычным явлением. Однократная доза 1800 мг, примерно в три раза превышающая размер обычной суточной дозы, вводилась с перерывами без токсичности. 88 С развитием серийного подсчета колоний мокроты (SSCC) 43 меньшее количество пациентов может предоставить доказательства эффективности более высоких доз; тем не менее, полученные таким образом доказательства токсичности более высоких доз необходимо дополнять в большем количестве, поэтому испытания фазы IIB в настоящее время разделяются на исследования эффективности SSCC (HIRIF и Panacea) и отдельные исследования токсичности (e.g., Rifatox от InterTB), чтобы добавить дополнительные доказательства токсичности. Высокие дозировки RMP могут не только сократить продолжительность лечения, но также устранить риск резистентности из-за неадекватной дозировки RMP.
Альтернативой RMP для компонента лечения рифамицина является RPT с длительным периодом полувыведения. Эксперименты с мышиным туберкулезом показали, что лечение можно сократить примерно до 3 месяцев за счет ежедневного применения RPT в дозе 10 мг / кг. 84 Тем не менее, исследование 29 TBTC (Консорциум испытаний туберкулеза) обнаружило почти идентичные показатели конверсии мокроты у пациентов, получающих этот ежедневный режим, по сравнению с ежедневным лечением по стандартному режиму, содержащему RMP. 85 Этот отрицательный результат был получен, несмотря на то, что AUC 0–24 RPT во много раз выше для RPT, чем для RMP, и с присутствием большого дополнительного количества микробиологически активного производного дезацетила. Однако увеличение AUC было связано с удлинением периода воздействия, а не с увеличением пиковых концентраций. Этот результат можно объяснить, если мы правильно предполагаем, что долгосрочная эффективность связана с пиковыми концентрациями, а не с AUC (см.).В исследовании TBTC 29X доза RPT дополняется едой для значительного увеличения абсорбции, но существуют серьезные практические проблемы с обеспечением едой для всех дневных доз лекарств в странах с ограниченными ресурсами. Более того, EBA, обнаруженное при увеличении размеров доз RPT, достигало максимума при дозе около 1200 мг, 53 , а фармакологические исследования также продемонстрировали максимальные уровни в плазме при дозе около 15 мг / кг; 89 поэтому может оказаться невозможным получить высокие пиковые концентрации RPT за счет увеличения размера дозы.
Увеличение размера дозы PZA кажется маловероятным: когда в ранних исследованиях ветеранов США по режиму PZA + INH ежедневно вводили 3,0 г PZA, то для пациентов с массой тела 55–70 кг значительно превышал размер дозы 1600 мг, что привело к гепатотоксичности. у 13% пациентов. 34 Кроме того, бактерицидная активность PZA в культуре лишь незначительно увеличивается из-за значительного увеличения концентрации PZA. Единственным полезным методом, по-видимому, является введение пиразиноевой кислоты, активной части пролекарства PZA, путем ингаляции в качестве дополнения к пероральной дозировке. 90 Постулируется, что это действует, обеспечивая более активное лекарство даже при наличии лекарственной устойчивости и, возможно, продлевая активность за счет подкисления поражений.
Новые препараты
Актуальные препараты, находящиеся на переднем крае разработки, показаны в. Из новых препаратов наиболее тщательно изучены TMC 207 и PA824. TMC207 убивает, ингибируя АТФ-синтазу, которая находится в стенке бактериальной клетки, и тем самым предотвращая поддержание состояния клеточной мембраны. 91 При концентрации АТФ М.tuberculosis высок в начале лечения, он должен сначала постепенно снизить концентрацию АТФ, что занимает несколько дней, прежде чем начинается умерщвление, что объясняет его так называемое зависящее от времени убийство 91 и его медленную начальную активность в EBA изучение. 56 Однако по мере продолжения лечения или внутриклеточных бацилл популяция персистеров имеет гораздо более низкие концентрации АТФ; поэтому убийство теперь происходит быстрее и зависит от концентрации. 92 По этой причине он эффективен против устойчивых популяций 93 и хорошо работает с PZA. 94 Теперь он доступен на определенной основе для эффективного лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ. 95 Принцип действия PA824 и связанного {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683 — это не полностью понял. Когда бактерии находятся в гипоксическом нереплицирующемся состоянии, PA824 убивает как донор закиси азота. 96 Он также вызывает снижение уровня бактериального АТФ и по этой причине присоединяется к PZA и TMC207 в уничтожении, уменьшая энергию, необходимую для поддержания мембран бактериальных клеток.Это говорит о том, что эта группа препаратов, снижающих уровень АТФ бактерий и, следовательно, функцию мембран-мишеней, может быть особенно эффективной против персистеров. 97 Способ уничтожения PA824 в аэробных условиях менее ясен, но, по-видимому, связан с ингибированием синтеза миколиновой кислоты в клеточной стенке. TMC207, PA824 и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683 были разработаны в ходе исследований фазы IIA (EBA). по исследованиям фазы IIB у пациентов с МЛУ-ТБ, 56,57,98 , поскольку ответ, полученный у этих пациентов при добавлении, значительно лучше, чем может быть получен при использовании стандартной комбинации основных лекарственных средств.Однако это преимущество будет потеряно для будущих лекарств, поскольку лечение МЛУ-ТБ без TMC207 или PA824 становится менее этичным.
Таблица 2
Фармокинетические характеристики существующих противотуберкулезных препаратов
Лекарственное средство | Доза мг | Пиковая мг / л | Период полувыведения ч | .hlc мг Связывание с белком % | МИК для M. tuberculosis мг / л | EBA (0–2 дня) log КОЕ / день | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Изониазид медленный | 300 | 318 | 20 | 0.05 | 0,58 | ||||||||
Изониазид рапид | 4 | 1,5 | |||||||||||
Рифампицин | 600 | 0,5 | 0,21 | ||||||||||
Рифапентин | 600 | 13 | 16 | 940 | 98 | 0,2 | 0,24 | ||||||
Пиразинамид | 2 000 | 40673 40 | 20 | 0.02 | |||||||||
Этамбутол | 1200 | 3 | 2,6 | 500 | 0 | 1,5 | 0,29 | ||||||
Стрептомицин | 750 | 40 | 3–5 | 1 | 0,07 | ||||||||
Амикацин | 750 | 40 | 3–5 | 240 | 4 | 0,5 | 0,05 | ||||||
Капреомицин | 1 000 | 5250 | ? | 2 | ? | ||||||||
Моксифлоксацин | 400 | 2.5 | 16 | 30 | 40 | 0,25 | 0,53 | ||||||
Левофлоксацин | 750 | 9,3 | 7,5 | 101 | 23 | 0,5 | 9027 | 3 | 2 | 10 | 20 | 0,6 | ? |
PAS | 12 000 | 250 | 1 | ? | 60 | 0.5 | 0,26 | ||||||
TMC 207 | 400 | 3,3 | — | — | 99 | 0,06 | — |
Новые лекарства, несомненно, необходимы для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ. Они будут полностью использованы только тогда, когда они будут проверены на наиболее быстро стерилизуемую комбинацию (не только лекарство), как недавно было продвинуто рядом организаций (Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов, Критический путь к схемам лечения ТБ и PreDiCT-TB).К сожалению, это произойдет через много лет или даже десятилетий. Между тем, если эффективное и быстрое тестирование лекарственной чувствительности, предпочтительно с помощью генетических методов, станет широко доступным, добавление одного нового лекарства, такого как TMC207, в стандартную схему лечения лекарственной чувствительности предотвратит суперинфекцию с помощью резистентный штамм, встречающийся в клинике при лечении инфекций, изначально чувствительных к лекарствам. Эффективное использование совершенно новых комбинаций лекарств обещает открыть новую эру в лечении туберкулеза.
Химиотерапия туберкулеза: прошлое, настоящее и будущее
Abstract
Впервые описана история развития современной химиотерапии туберкулеза (ТБ), во многом благодаря Британскому совету медицинских исследований. В настоящее время существует необходимость сократить продолжительность лечения, а также предотвратить и вылечить лекарственно-устойчивые заболевания. Эти цели будут достигнуты только в том случае, если лечение множественными лекарствами предотвращает появление резистентности и будут поняты причины очень медленного ответа на химиотерапию.Учет частоты мутаций устойчивости и размера бактериальных популяций в очагах поражения делает очень маловероятным спонтанное возникновение устойчивости, оставляя нерегулярность приема лекарств и неадекватную дозировку в качестве основных причин ее возникновения. Медленный ответ на лечение, по-видимому, связан с наличием устойчивых популяций, естественное происхождение которых известно лишь частично. В будущем нам необходимо изучить состояние персистирования у пациентов и экспериментального мышиного туберкулеза и принять его во внимание при планировании будущих экспериментов на мышах.Активность рифамицинов и пиразинамида увеличивается за счет увеличения дозировки рифамицина и вдыхания пиразиновой кислоты. Постепенно вводятся в употребление новые препараты, первоначально TMC207 и нитроимадазолы, PA824 и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683. Их необходимо будет протестировать в новых комбинированных схемах лечения лекарственно-чувствительных заболеваний, а также болезней с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.
Ключевые слова: туберкулез, лечение, лекарственная устойчивость, устойчивость бактерий, новые лекарства
ПРОШЛОЕ
Первоначальные исследования
ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ туберкулеза (ТБ) началось в 1946 году с введения стрептомицина (SM, S) .В первом клиническом испытании со случайным распределением пациентов по схемам, проведенным отделом исследований туберкулеза (директор Филип Харт) Британского совета медицинских исследований (BMRC), один только SM привел к резкому снижению немедленной смертности и значительному улучшению показателей. радиология грудной клетки и бактериология, 1 , но пятилетняя оценка показала, что пациенты, получившие SM, в конечном итоге умирали почти с той же пропорцией и скоростью, что и те, кто не получал его, из-за частого появления резистентности к SM. 2 Второе клиническое испытание BMRC затем показало, что комбинированное лечение SM и пара-аминосалициловой кислотой (PAS, P) значительно снижает частоту резистентности к SM. 3,4 В 1952 году изониазид (INH, H) был представлен как новое чудо-лекарство. Его эффективность обусловлена низкой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) против Mycobacterium tuberculosis и низкой токсичностью. Обычная доза 200 мг в день в то время была как минимум в 10 раз больше, чем минимальная эффективная доза. 5 Следуя опыту с ПАВ и СМ, активность INH была изучена в схемах, содержащих только INH, или INH с SM или PAS, в исследованиях BMRC, организованных Уоллесом Фоксом, который впоследствии возглавил усилия BMRC. 6,7 Вскоре после этого BMRC организовал первое национальное обследование лекарственной устойчивости в Соединенном Королевстве, чтобы обнаружить, что резистентные штаммы почти всегда были устойчивы только к одному из трех доступных лекарств. 8,9 Это побудило Джона Крофтона изучить схему, начинающуюся с трех препаратов: SM, PAS и INH (SPH / PH), чтобы два были доступны почти для любого устойчивого штамма в сообществе, после чего следовала фаза продолжения два пероральных препарата, ПАСК и ИНГ. 10,11 Опыт Крофтона привел к проведению клинических испытаний под эгидой Международного союза борьбы с туберкулезом для оценки этой схемы. 12 Из-за высокого уровня выбывания только 352 из 581 поступившего пациента завершили год лечения, но среди них не было неудач. После этого в Европе получил широкое распространение в Европе режим годового лечения в больнице с помощью ПАВ и изониазида с добавлением сначала СМ (3SPH / 9PH). Однако, поскольку для этого требовалось как минимум 1 год лечения в больнице с очень дорогими счетами за лекарства из-за большого количества ПАВ, это означало, что эту схему нельзя было широко использовать ни в каких странах, кроме более богатых.
Современные схемы лечения
Дальнейший период развития, с 1960-х по 1986 год, когда впервые были четко очерчены современные схемы лечения, позволил решить основные проблемы схемы 3SPH / 9PH. Исследования BMRC в Восточной Африке показали, что более дешевый тиоацетазон может заменить ПАСК. 13 В 1960 году классическое исследование, проведенное в Центре химиотерапии туберкулеза в Мадрасе, Индия, под руководством Фокса, показало, что химиотерапия на дому может быть столь же эффективной, как и лечение в дорогих больницах или санаториях. 14,15 Это исследование сразу подняло вопрос о том, как обеспечить регулярный прием лекарств в течение года лечения на дому, 16 — вопрос, который много лет спустя привел к стратегии DOTS Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Первой программой, направленной на решение этой проблемы, была разработка полностью контролируемых интермиттирующих схем, в основном в Мадрасе. Более плодотворный подход заключался в сокращении периода лечения. В течение 1950-х и 1960-х годов методика долгосрочных экспериментов по лечению туберкулеза у мышей была исследована в Корнельском университете, Итака, штат Нью-Йорк, США, и установила замечательную способность пиразинамида (PZA, Z) уничтожать бациллы, которые сохранялись в органы после лечения ИНГ и СМ. 17 Более поздние эксперименты в Институте Пастера в Париже установили, что рифампицин (RMP, R) может ускорять уничтожение туберкулезных бацилл в органах мыши. 18 Эти эксперименты на мышах привели к одному из наиболее важных клинических испытаний BMRC, которое продемонстрировало, что добавление RMP или PZA к базовому 6-месячному режиму SM + INH может радикально снизить частоту рецидивов (). 19 Это открытие послужило основой для разработки современного краткосрочного лечения в серии клинических испытаний в Восточной Африке, Гонконге и Сингапуре, а также нескольких более поздних исследований в Мадрасе, Праге и Алжире. 20 Среди наиболее важных результатов этой серии испытаний были: 1) демонстрация бактерицидного синергизма между RMP и PZA, так что оба были необходимы для наиболее быстрой стерилизации поражений; 21-23 2) открытие в трех испытаниях, что RMP был эффективным стерилизующим препаратом на протяжении всего лечения, тогда как PZA стерилизовал только во время начальной интенсивной фазы, 24-26 , что, как предполагалось, было связано с изменением pH в очаге поражения. от умеренно кислой во время острого воспаления до нейтральной, когда воспаление стихло; 27 и 3) что начальная интенсивная фаза должна длиться 2 месяца.Схемы лечения с фазой продолжения, состоящей из 4 месяцев RMP + INH, были широко апробированы в Сингапуре, а схемы с альтернативной фазой продолжения, состоящей из 6 месяцев тиоацетазон + INH, были опробованы в Восточной Африке. Когда инфекция вируса иммунодефицита человека привела к увеличению токсичности тиоацетазона, что сделало его непригодным для использования, вместо него назначали этамбутол (EMB, E). Позже было показано, что 6-месячный режим 2HRZE / 4RH намного более эффективен, чем 8-месячный режим с фазой продолжения EH (2HRZE / 6EH), особенно у пациентов, чьи организмы изначально были устойчивы к INH. 28 В настоящее время ВОЗ рекомендует только 6-месячный курс лечения.
Таблица 1
Влияние добавления тиоацетазона (контроль), PZA или RMP к базовому 6-месячному режиму SM + INH на частоту рецидивов в многоцентровом исследовании режима Восточной Африки 19
Пациенты n | Рецидивы % | |
---|---|---|
СМ + ИНГ | 112 | 29 |
СМ + ИНГ + тиоацетазон | 104 | |
153 | 8 | |
SM + INH + RMP | 152 | 3 |
НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
По оценкам ВОЗ, ТБ только начинает снижаться под воздействием выявления случаев и лечения; однако оставалось еще 8.8 миллионов случаев заболевания и 1,5 миллиона смертей в 2010 году. 29 Основные проблемы современной химиотерапии заключаются, во-первых, в том, что 6-месячный курс лечения слишком длинный, что дает возможность для перерывов в приеме лекарств, что может привести к появлению лекарственной устойчивости, так как а также создает серьезное бремя как для пациентов, так и для клиник. Вторая проблема — растущая распространенность штаммов M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), устойчивых к RMP и INH, а иногда также к инъекционным препаратам и фторхинолонам (широко лекарственно-устойчивые [XDR]). 30,31 Любое решение этих проблем зависит от понимания двух теоретических вопросов, лежащих в основе успеха химиотерапии, а именно предотвращения появления лекарственной устойчивости путем одновременного использования двух или более антибактериальных агентов, и причин очень медленное уничтожение всех M. tuberculosis в очагах поражения.
Профилактика лекарственной устойчивости
Устойчивость возникает к каждому из противотуберкулезных препаратов в результате бактериальных хромосомных мутаций.Хотя эти мутации являются редкими событиями, мутация на ранних стадиях размножения дает клон устойчивых бацилл, которые встречаются чаще. Таким образом, было обнаружено, что частота мутаций составляет около 2,6 × 10 -8 для INH и 2,2 × 10 -10 для RMP, в то время как более полезные оценки самой высокой доли мутантов, которые можно ожидать в невыбранной бактериальной популяции, были найдено равным 3,5 × 10 −6 для INH и 3,3 × 10 −8 для RMP. 32 Таким образом, мутант с двойной устойчивостью может быть обнаружен в популяции примерно 10 15 бацилл.Недавний расчет несколько увеличил эти пропорции. 33 Учитывая эти оценки, должна быть возможность оценить шансы спонтанной резистентности, возникающей при одновременном лечении INH и RMP, при условии, что мы знаем размер бактериальной популяции в туберкулезных поражениях. Здесь мы обнаруживаем, что исследователи ссылаются на заявление без каких-либо подтверждающих доказательств в статье Shimao 34 о том, что поражение содержит около 10 8 бацилл. Мы знаем, что диагноз ТБ может быть поставлен, если мазок мокроты содержит бациллы; однако у значительной части пациентов в мазках могут не обнаруживаться бациллы, но при этом может быть положительный результат посева.Другая часть не будет иметь бактериологических свидетельств, а будет иметь только рентгенологические свидетельства болезни. Таким образом, очевидно, что размер бактериальной популяции очень сильно варьируется, когда пациенты обращаются за лечением в начале химиотерапии. Как мы оцениваем размеры этих популяций? Поскольку очаги поражения не меняются быстро по размеру, размер размножающейся популяции 35 должен быть приблизительно равен количеству бацилл, выделяемых с мокротой. 36 Затем мы можем оценить, что очень высокое значение этой популяции составляет 10 10 бацилл, при этом 10 9 чаще встречаются в качестве высокого значения, а числа в группах с отрицательными мазками и даже отрицательными культурами.Эти соображения делают крайне маловероятным возникновение резистентности даже у больших групп пациентов во время непрерывного лечения INH и RMP. Кроме того, на начальном этапе лечения, когда популяции бактерий велики, лечение почти всегда проводится с помощью PZA, известного своей способностью предотвращать появление резистентности, 37 и иногда EMB, а также RMP и INH. Истоки лекарственной устойчивости, по-видимому, связаны с 1) нерегулярностью приема лекарств с помощью механизмов, описанных в другом месте; 38 , в то время как попытки смоделировать возникновение устойчивости путем нерегулярного приема наркотиков потерпели неудачу, 39 устойчивость действительно возникает, хотя и редко, в культурах с рецидивом; 40,41 2) несоответствующая дозировка, особенно RMP, 42 , ведущая к медленной реакции и возможному сопротивлению; и 3) назначение медикаментозного лечения по финансовым причинам частными врачами — обычная, но достойная сожаления практика в некоторых странах.Растущая распространенность штаммов МЛУ- и ШЛУ-ТБ, по-видимому, связана в основном с ограниченными эпидемиями с штаммами МЛУ-ТБ, а иногда и с суперинфекциями в клиниках у пациентов с лекарственно-чувствительными заболеваниями; 43 устойчивые штаммы, следовательно, имеют свою собственную эпидемиологию и способны вызывать катастрофические эпидемии при дорогостоящем и низкоэффективном лечении.
Медленное уничтожение во время лечения
Быстрорастущая культура M. tuberculosis погибает в течение нескольких дней под действием антибактериальных препаратов, но для завершения стерилизации туберкулезных поражений в легких пациентов требуется 6 месяцев.С самого начала это явление приписывалось присутствию медленно растущих или не размножающихся популяций бацилл, в особенности тех, которые находятся в стационарной фазе роста или существуют в анаэробных условиях. 44 Так называемые персистеры, которые с особой вероятностью будут способствовать выживанию после антибактериального действия, находятся на разных стадиях развития одной и той же популяции. 45 Первоначально они проходят нереплицирующиеся фазы, nrp1 и nrp2, длящиеся примерно 3 недели, описанные Wayne et al., 46 , когда они приобретают толерантность к INH и минимальную толерантность к рифамицинам. После дальнейшей инкубации в течение примерно 3 месяцев они становятся бациллами модели Hu / Coates, 47 с неспособностью расти на твердой среде и большей толерантностью к рифамицинам, хотя они быстро убиваются PZA. 48 После дальнейшей инкубации им требуется фактор стимулирования реанимации (RPF) для восстановления в жидкой среде, и они были обнаружены в большом количестве в мокроте пациентов. 49 По мере того, как этот процесс продолжается, энергетические ресурсы клеток, измеряемые как АТФ (аденозинтрифосфат), уменьшаются.В конце концов они образуют маленькие яйцевидные толстостенные клетки, и их становится трудно или невозможно реанимировать. 50 Таким образом, общая картина представляет собой популяцию, которая развивает повышенную степень толерантности к лекарствам, включая RMP, неспособность расти на твердой среде и зависимость роста от RPF, с чем-то похожим на образование спор в качестве конечной стадии.
Действие антибактериальных препаратов
Ранняя бактерицидная активность
Большое исследование действия препаратов по отдельности и в комбинации на бактериальный состав мокроты в течение первых 14 дней лечения было проведено Jindani et al.в 1980. 51,52 Было обнаружено, что только убийство в течение первых 2 дней позволяет различать действие разных лекарств и разные размеры доз одного и того же лекарства. В более поздних исследованиях препараты давали в более низких дозах, чтобы определить размер дозы, которая просто не приводила к уничтожению (минимальная эффективная доза [MED]). 5 Соотношение между размером обычной терапевтической дозы и МЭД было названо терапевтическим пределом. Примеры таких исследований () показывают терапевтические пределы 300/15 = 20 для INH, 5 , но только 600/150 = 4 для RMP 53 и 1.5 для СМ. 54 Высокая терапевтическая граница (> 4) предполагает, что лекарство способно проникать через большие некротические поражения, тогда как небольшая граница <4 может указывать на то, что лекарство не проникает во все поражения, оставляя возможность местной монотерапии. 55 Хотя логарифмическая доза пропорциональна 0–2-дневной ранней бактерицидной активности (EBA;) для многих лекарств, она не применяется к TMC207 56 или PA824. 57
EBA в течение первых 2 дней лечения с диапазоном размеров доз INH, RMP или SM, выбранных для включения низких доз, которые не вызывали EBA.EBA = ранняя бактерицидная активность; INH = изониазид; RMP = рифампицин; SM = стрептомицин.
Взаимосвязь между площадью под кривой, максимальной концентрацией и эффективностью
Исследования, проведенные командой Astra-Zeneca с использованием острых туберкулезных инфекций у мышей, показали, что эффективность наиболее тесно связана с площадью под кривой (AUC) / MIC для INH, 58 RMP 59 и фторхинолоны. 60 Хотя эти результаты четко видны в использованных относительно простых моделях, данные исследований прерывистых схем, в частности клинических испытаний монотерапии высокими дозами изониазидом, предполагают, что это может быть неверно при лечении легочного туберкулеза, когда сложные бактериальные популяции постепенно уничтожаются в течение гораздо более длительного периода времени.Пациентов можно разделить на медленные и быстрые инактиваторы в зависимости от скорости ацетилирования. Скорость ацетилирования быстрых инактиваторов примерно в 2,4 раза выше, чем у медленных инактиваторов, в то время как пиковые концентрации лишь немного ниже, что позволяет отделить ассоциации с AUC от таковых с пиковыми концентрациями. Поскольку этот показатель был измерен у пациентов, принимавших участие в исследованиях токсичности ряда высоких доз INH в Мадрасе, можно было увидеть, какие показатели концентрации в плазме лучше всего связаны с эффективностью и токсичностью. 61-63 Заболеваемость периферическим невритом была связана с длительностью импульса (также AUC), но, что удивительно, эффективность была лучше всего связана с пиковой концентрацией, а не с AUC (). Эта ассоциация эффективности, вероятно, возникла из-за того, что высокие пики постепенно убивали мутанты с низкой степенью устойчивости в течение нескольких месяцев лечения. Хотя мутантов с низкой степенью устойчивости к RMP не существует, мы уже отметили вероятное присутствие субпопуляций персистеров с некоторой степенью толерантности к RMP.Они отвечают за продление лечения и могут быть устранены только путем многочисленных последовательных воздействий высоких пиковых концентраций, как и INH, так что пики, а не AUC, могут быть лучше всего связаны со способностью рифамицинов полностью стерилизовать поражения. Отсутствие популяций персистеров при остром заболевании мышей, используемых командой Astra-Zeneca, может объяснить их неспособность продемонстрировать связь между эффективностью и пиковыми концентрациями рифамицина.
Эффективность, пиковые концентрации и AUC, полученные для быстрых и медленных ацетиляторов изониазида в серии небольших испытаний лечения одним изониазидом.AUC = площадь под кривой; MIC = минимальная ингибирующая концентрация; R = быстрый; S = медленно.
Действие лекарств
Изониазид
INH превращается в аддукт изоникотинил-NAD бактериальной пероксидазой kat G. Этот аддукт ингибирует inh A, ключевой бактериальный фермент в FAS II (биосинтез жирных кислот) миколиновой кислоты клеточной стенки. Устойчивость обычно возникает в результате мутации в кат G, но реже в inh A, ahp C и ndh . 64 В то время как INH обладает сильным бактерицидным действием против делящихся бактерий, с MIC 0,05 мкг / мл и высоким терапевтическим пределом, он имеет гораздо более медленное действие против не размножающихся клеток. В высоких дозах он может вызвать периферический неврит, поскольку он количественно выводит витамин B 6 из организма путем комбинации с мочой. 65,66 При дозе около 15 мг / кг иногда вызывает судороги. Когда лечение проводится схемами, содержащими INH, и содержание M. tuberculosis в мокроте измеряется путем посева на селективную культуральную среду, получается типичная кривая в подсчете log КОЕ (колониеобразующих единиц), которая начинается с быстрого падения и затем выравнивается по экспоненциальному закону примерно с 7-го дня ().Первоначальная быстрая часть гибели, по-видимому, связана с действием INH на первоначально размножающуюся часть бактериальной популяции. После начального периода INH оказывает незначительное дальнейшее бактерицидное действие, как показывают исследования EBA и сходство реакции пациентов на штаммы до лечения, устойчивые к INH, по сравнению с пациентами с пан-чувствительными штаммами. 68 Однако он, вероятно, играет важную роль в поддержании постантибиотического подавления роста бактерий, поскольку несколько последовательных коротких воздействий, подобных тем, которые были во время лечения, приводят к полному подавлению размножения, продолжающемуся несколько дней. 69
Количество КОЕ M. tuberculosis в мокроте у пациентов, получающих лечение схемами, содержащими изониазид. Данные Brindle et al. 67 КОЕ = колониеобразующая единица.
Рифампицин
RMP получают путем ферментации из Streptomyces mediteranei , переименованного в Amycolatopeus rifamycinica. Он связывается с частью бактериальной полимеразы rpo B, тем самым предотвращая образование новых белков. 64 Он обладает сильным бактерицидным действием против M. tuberculosis на протяжении всего лечения, с МПК 0,5 мкг / мл, но его терапевтический запас составляет всего 4; 53 Таким образом, стандартная доза 450–600 мг (10 мг / кг) является предельной. Тем не менее, он отвечает за большую часть бактерицидной активности режима. 68 Было высказано предположение, что основная причина, по которой у него такой небольшой терапевтический запас, заключается в том, что только 15% циркулирующего лекарственного средства, не связанного с белками плазмы, доступно в очагах поражения. 70
Пиразинамид
PZA представляет собой синтетическое пролекарство, превращенное амидазой M. tuberculosis , продуктом гена pnc A, в пиразиновую кислоту, активный фрагмент. 71,72 Устойчивость к лекарственным средствам обычно возникает в результате мутации в pnc A. Пиразиновая кислота достигает внешней части бацилл, где она реабсорбируется путем пассивной диффузии в высокой степени pH-зависимым образом. Именно эта зависимость от кислой среды объясняет первоначальную невозможность наблюдения какой-либо активности PZA in vitro, и, действительно, она также является основным доказательством утверждения о том, что pH при остром туберкулезном воспалении является умеренно кислым, около pH 5.8. Попав внутрь бацилл, пиразиновая кислота может быть выведена только с помощью неэффективного откачивающего насоса, который требует энергии. В результате пиразиновая кислота накапливается в бациллах, подкисляя внутреннюю часть, и, вероятно, является летальной из-за повреждения мембраны или ингибирования трансляции в персистирующих клетках. 73 Следует отметить, что абсорбция пиразиновой кислоты клеткой в кислой среде является пассивным процессом, который не использует клеточную энергию, тогда как ее удаление с помощью откачивающего насоса требует энергии.В результате, чем ниже энергетический ресурс клетки, измеренный по содержанию АТФ, тем выше бактерицидная активность PZA. По этой причине он особенно эффективен для уничтожения спящих, 72 или почти спящих популяций бактерий, которые представляют собой просто бациллы, толерантные к другим антибактериальным средствам, таким как рифамицины. Таким образом, PZA уникально эффективен в качестве поглотителя стойких бацилл и, вероятно, останется ключевым лекарством в будущих схемах лечения.
Этамбутол
EMB — ингибитор синтеза клеточной стенки, действующий на арабинозилтрансферазу embc AB. 64 Устойчивость к лекарствам обычно возникает у emb B. Из-за риска развития неврита зрительного нерва при длительном продолжении лечения дозировка EMB была последовательно снижена до уровня, при котором ее эффективность вызывает сомнения. Хотя его часто рекомендуют использовать, когда преобладают штаммы, устойчивые к INH, нет никаких доказательств того, что он снижает риск неудачи.
Фторхинолоны
Фторхинолоны препятствуют действию субъединицы A бактериальной топоизомеразы, которая отвечает за сверхспирализацию ДНК и, таким образом, упаковывает ее в клетку. 64 Мутация к устойчивости обычно происходит в компоненте топоизомеразы gyr A. Наиболее активными фторхинолонами против M. tuberculosis являются химически родственный моксифлоксацин (MFX) и гатифлоксацин (GTX), при этом левофлоксацин лишь немного менее активен. Клинические испытания фазы IIB показали, что MFX и GTX, но не офлоксацин (OFX), способны ускорить выведение жизнеспособных бацилл из мокроты. 40 Фторхинолоны особенно полезны при лечении МЛУ-ТБ.
Инъекционные препараты: аминогликозиды и капреомицин
Инъекционные препараты, уступающие только фторхинолонам, особенно эффективны для лечения МЛУ-ТБ. Аминогликозиды ингибируют образование белка в рибосомах. 64 Задолго до того, как стал возможен генетический анализ, были идентифицированы три разных мутанта, устойчивых к SM. 74 Из них один находится в гене rps L, кодирующем рибосомный белок S12, а другой — в 16S рРНК, которая взаимодействует с S12. 64 Генетическое происхождение третьего и наиболее распространенного типа низкой устойчивости неизвестно. Капреомицин — это циклический пептидный антибиотик, который связывается через поверхность 23S и 16S рибосомных фрагментов. Все аминогликозиды имеют очень низкие EBA, 54,75 , которые иногда настолько низки, что их невозможно обнаружить. Они не реализуют свой возможный потенциал, возможно, потому, что на их активность сильно влияет pH, который является низким в умеренно кислых условиях острого туберкулезного воспаления. Из исследований внутриклеточной активности SM кажется вероятным, что он менее эффективен против внутриклеточных бацилл, чем против внеклеточных бацилл. 76
БУДУЩЕЕ
Изучение состояния персистеров
Одной из наиболее важных областей исследований является определение жизненного цикла и встречаемости популяций персистеров, например, путем изучения изолятов для лучшего роста на твердой, чем в жидкой среде , при толерантности к рифамицинам, выживаемости при 51 ° C 77 и при требовании, чтобы RPF инициировал размножение. Нам также необходимо знать, какие лекарства наиболее полезны для уничтожения таких популяций.Эти характеристики следует исследовать у пациентов, а также у мышей с хроническим туберкулезом.
Модернизация экспериментальной системы мышиной модели для лечения установленного заболевания
Интервал между инфицированием и началом лечения в установленной модели болезни обычно составляет 13–18 дней, что достаточно для развития иммунитета, но не для внешнего вида персистеров. Их наличие может быть обеспечено путем продления хронического туберкулеза, развивающегося после заражения, на период в несколько недель или даже месяцев до начала лечения. 78 При использовании этой модели хронического заболевания было бы важно повторно изучить эксперименты, результаты которых в конечном итоге не совпадали с опытом пациентов, 79,80 , такие как эффект замены MFX на INH, 81- 83 и эффект перехода от одного раза в неделю к ежедневному использованию рифапентина (RPT). 84,85
Сокращение курса лечения текущими лекарствами
Схемы с новыми лекарствами по достаточно низкой цене, чтобы они были широко доступны, будут доступны только через много лет.Поэтому внимание было обращено на повышение активности RMP и PZA, которые вместе отвечают почти за всю бактерицидную активность существующей схемы из четырех препаратов. 68 Одно направление исследований, которое в настоящее время изучается InterTB в Сент-Джорджес, консорциумом HIRIF (High Rifampicin Dosage) с центром в Гарварде и консорциумом Panacea (Панафриканский консорциум по оценке противотуберкулезных антибиотиков) в Нидерландах, состоит в изучении использование высокодозированных РМП.Концентрации в плазме сильно различаются у разных людей при текущей дозировке, 86,87 , что означает, что неэффективное дозирование может быть обычным явлением. Однократная доза 1800 мг, примерно в три раза превышающая размер обычной суточной дозы, вводилась с перерывами без токсичности. 88 С развитием серийного подсчета колоний мокроты (SSCC) 43 меньшее количество пациентов может предоставить доказательства эффективности более высоких доз; тем не менее, полученные таким образом доказательства токсичности более высоких доз необходимо дополнять в большем количестве, поэтому испытания фазы IIB в настоящее время разделяются на исследования эффективности SSCC (HIRIF и Panacea) и отдельные исследования токсичности (e.g., Rifatox от InterTB), чтобы добавить дополнительные доказательства токсичности. Высокие дозировки RMP могут не только сократить продолжительность лечения, но также устранить риск резистентности из-за неадекватной дозировки RMP.
Альтернативой RMP для компонента лечения рифамицина является RPT с длительным периодом полувыведения. Эксперименты с мышиным туберкулезом показали, что лечение можно сократить примерно до 3 месяцев за счет ежедневного применения RPT в дозе 10 мг / кг. 84 Тем не менее, исследование 29 TBTC (Консорциум испытаний туберкулеза) обнаружило почти идентичные показатели конверсии мокроты у пациентов, получающих этот ежедневный режим, по сравнению с ежедневным лечением по стандартному режиму, содержащему RMP. 85 Этот отрицательный результат был получен, несмотря на то, что AUC 0–24 RPT во много раз выше для RPT, чем для RMP, и с присутствием большого дополнительного количества микробиологически активного производного дезацетила. Однако увеличение AUC было связано с удлинением периода воздействия, а не с увеличением пиковых концентраций. Этот результат можно объяснить, если мы правильно предполагаем, что долгосрочная эффективность связана с пиковыми концентрациями, а не с AUC (см.).В исследовании TBTC 29X доза RPT дополняется едой для значительного увеличения абсорбции, но существуют серьезные практические проблемы с обеспечением едой для всех дневных доз лекарств в странах с ограниченными ресурсами. Более того, EBA, обнаруженное при увеличении размеров доз RPT, достигало максимума при дозе около 1200 мг, 53 , а фармакологические исследования также продемонстрировали максимальные уровни в плазме при дозе около 15 мг / кг; 89 поэтому может оказаться невозможным получить высокие пиковые концентрации RPT за счет увеличения размера дозы.
Увеличение размера дозы PZA кажется маловероятным: когда в ранних исследованиях ветеранов США по режиму PZA + INH ежедневно вводили 3,0 г PZA, то для пациентов с массой тела 55–70 кг значительно превышал размер дозы 1600 мг, что привело к гепатотоксичности. у 13% пациентов. 34 Кроме того, бактерицидная активность PZA в культуре лишь незначительно увеличивается из-за значительного увеличения концентрации PZA. Единственным полезным методом, по-видимому, является введение пиразиноевой кислоты, активной части пролекарства PZA, путем ингаляции в качестве дополнения к пероральной дозировке. 90 Постулируется, что это действует, обеспечивая более активное лекарство даже при наличии лекарственной устойчивости и, возможно, продлевая активность за счет подкисления поражений.
Новые препараты
Актуальные препараты, находящиеся на переднем крае разработки, показаны в. Из новых препаратов наиболее тщательно изучены TMC 207 и PA824. TMC207 убивает, ингибируя АТФ-синтазу, которая находится в стенке бактериальной клетки, и тем самым предотвращая поддержание состояния клеточной мембраны. 91 При концентрации АТФ М.tuberculosis высок в начале лечения, он должен сначала постепенно снизить концентрацию АТФ, что занимает несколько дней, прежде чем начинается умерщвление, что объясняет его так называемое зависящее от времени убийство 91 и его медленную начальную активность в EBA изучение. 56 Однако по мере продолжения лечения или внутриклеточных бацилл популяция персистеров имеет гораздо более низкие концентрации АТФ; поэтому убийство теперь происходит быстрее и зависит от концентрации. 92 По этой причине он эффективен против устойчивых популяций 93 и хорошо работает с PZA. 94 Теперь он доступен на определенной основе для эффективного лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ. 95 Принцип действия PA824 и связанного {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683 — это не полностью понял. Когда бактерии находятся в гипоксическом нереплицирующемся состоянии, PA824 убивает как донор закиси азота. 96 Он также вызывает снижение уровня бактериального АТФ и по этой причине присоединяется к PZA и TMC207 в уничтожении, уменьшая энергию, необходимую для поддержания мембран бактериальных клеток.Это говорит о том, что эта группа препаратов, снижающих уровень АТФ бактерий и, следовательно, функцию мембран-мишеней, может быть особенно эффективной против персистеров. 97 Способ уничтожения PA824 в аэробных условиях менее ясен, но, по-видимому, связан с ингибированием синтеза миколиновой кислоты в клеточной стенке. TMC207, PA824 и {«type»: «entrez-protein», «attrs»: {«text»: «OPC67683», «term_id»: «1153801584»}} OPC67683 были разработаны в ходе исследований фазы IIA (EBA). по исследованиям фазы IIB у пациентов с МЛУ-ТБ, 56,57,98 , поскольку ответ, полученный у этих пациентов при добавлении, значительно лучше, чем может быть получен при использовании стандартной комбинации основных лекарственных средств.Однако это преимущество будет потеряно для будущих лекарств, поскольку лечение МЛУ-ТБ без TMC207 или PA824 становится менее этичным.
Таблица 2
Фармокинетические характеристики существующих противотуберкулезных препаратов
Лекарственное средство | Доза мг | Пиковая мг / л | Период полувыведения ч | .hlc мг Связывание с белком % | МИК для M. tuberculosis мг / л | EBA (0–2 дня) log КОЕ / день | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Изониазид медленный | 300 | 318 | 20 | 0.05 | 0,58 | ||||||||
Изониазид рапид | 4 | 1,5 | |||||||||||
Рифампицин | 600 | 0,5 | 0,21 | ||||||||||
Рифапентин | 600 | 13 | 16 | 940 | 98 | 0,2 | 0,24 | ||||||
Пиразинамид | 2 000 | 40673 40 | 20 | 0.02 | |||||||||
Этамбутол | 1200 | 3 | 2,6 | 500 | 0 | 1,5 | 0,29 | ||||||
Стрептомицин | 750 | 40 | 3–5 | 1 | 0,07 | ||||||||
Амикацин | 750 | 40 | 3–5 | 240 | 4 | 0,5 | 0,05 | ||||||
Капреомицин | 1 000 | 5250 | ? | 2 | ? | ||||||||
Моксифлоксацин | 400 | 2.5 | 16 | 30 | 40 | 0,25 | 0,53 | ||||||
Левофлоксацин | 750 | 9,3 | 7,5 | 101 | 23 | 0,5 | 9027 | 3 | 2 | 10 | 20 | 0,6 | ? |
PAS | 12 000 | 250 | 1 | ? | 60 | 0.5 | 0,26 | ||||||
TMC 207 | 400 | 3,3 | — | — | 99 | 0,06 | — |
Новые лекарства, несомненно, необходимы для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ. Они будут полностью использованы только тогда, когда они будут проверены на наиболее быстро стерилизуемую комбинацию (не только лекарство), как недавно было продвинуто рядом организаций (Глобальный альянс по разработке противотуберкулезных препаратов, Критический путь к схемам лечения ТБ и PreDiCT-TB).К сожалению, это произойдет через много лет или даже десятилетий. Между тем, если эффективное и быстрое тестирование лекарственной чувствительности, предпочтительно с помощью генетических методов, станет широко доступным, добавление одного нового лекарства, такого как TMC207, в стандартную схему лечения лекарственной чувствительности предотвратит суперинфекцию с помощью резистентный штамм, встречающийся в клинике при лечении инфекций, изначально чувствительных к лекарствам. Эффективное использование совершенно новых комбинаций лекарств обещает открыть новую эру в лечении туберкулеза.
Лечение туберкулеза | Лечение | TB
Схемы лечения туберкулеза имеют интенсивную фазу продолжительностью 2 месяца, за которой следует фаза продолжения продолжительностью 4 или 7 месяцев (всего от 6 до 9 месяцев для лечения).
Схемы лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза
ИНТЕНСИВНАЯ ФАЗА | ФАЗА ПРОДОЛЖЕНИЯ | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Режим | Наркотики а | Интервал и доза b (минимальная продолжительность) | Наркотики | Интервал и доза b, c (минимальная продолжительность) | Диапазон общих доз | Комментарии c, d | Эффективность схемы |
1 | INH RIF PZA EMB | 7 дней в неделю для 56 доз (8 недель) или 5 дней в неделю для 40 доз (8 недель) | ДЮЙМ РИФ | 7 дней в неделю для 126 доз (18 недель) или 5 дней в неделю для 90 доз (18 недель) | 182 по 130 90 300 | Это предпочтительный режим для пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких. | |
2 | INH RIF PZA EMB | 7 дней в неделю для 56 доз (8 недель) или 5 дней в неделю для 40 доз (8 недель) | ДЮЙМ РИФ | 3 раза в неделю по 54 дозы (18 недель) | от 110 до 94 | Предпочтительный альтернативный режим в ситуациях, когда более частое применение ДОТ во время фазы продолжения лечения затруднительно. | |
3 | INH RIF PZA EMB | 3 раза в неделю по 24 дозы (8 недель) | ДЮЙМ РИФ | 3 раза в неделю по 54 дозы (18 недель) | 78 | Режим следует использовать с осторожностью у пациентов с ВИЧ и / или полостным заболеванием.Пропущенные дозы могут привести к неэффективности лечения, рецидиву и приобретению лекарственной устойчивости. | |
4 | INH RIF PZA EMB | 7 дней в неделю для 14 доз, затем дважды в неделю для 12 доз e | ДЮЙМ РИФ | Дважды в неделю, 36 доз (18 недель) | 62 | Не используйте схемы два раза в неделю у ВИЧ-инфицированных пациентов или пациентов с положительным мазком и / или полостным заболеванием. Если дозы пропущены, то терапия приравнивается к еженедельной терапии, что является худшим вариантом. |
Сокращения: DOT = терапия под непосредственным наблюдением; EMB = этамбутол; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; INH = изониазид; PZA = пиразинамид; РИФ = рифампицин.
a При определенных обстоятельствах могут быть уместны другие комбинации; дополнительные сведения приведены в Официальном американском торакальном обществе / Центрах по контролю и профилактике заболеваний / Руководству по клинической практике Американского общества инфекционных заболеваний: лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза .
b Когда используется ДОТ, лекарства можно давать 5 дней в неделю с соответствующим изменением необходимого количества доз. Хотя нет исследований, сравнивающих 5 и 7 дневных доз, обширный опыт показывает, что это было бы эффективной практикой. ДОТ следует использовать, когда препараты вводятся менее 7 дней в неделю.
c По мнению экспертов, пациенты с кавитацией на начальной рентгенограмме грудной клетки и положительными культурами по завершении 2 месяцев терапии должны получить 7-месячную (31-недельную) фазу продолжения.
d Пиридоксин (витамин B6), 25–50 мг / день, назначают вместе с INH всем лицам с риском невропатии (например, беременным женщинам; грудным младенцам; лицам с ВИЧ; пациентам с диабетом, алкоголизмом, недоеданием или хроническая почечная недостаточность или пациенты пожилого возраста). Пациентам с периферической невропатией специалисты рекомендуют увеличить дозу пиридоксина до 100 мг / сут.
e В качестве альтернативы, некоторые программы борьбы с ТБ в США применяли режимы интенсивной фазы 5 дней в неделю по 15 доз (3 недели), затем дважды в неделю по 12 доз.
Примечание: Обычно не рекомендуется использовать терапию один раз в неделю с INH 900 мг и рифапентином 600 мг в фазе продолжения. В редких случаях, когда трудно достичь более одного раза в неделю DOT, может быть рассмотрена возможность использования только у ВИЧ-неинфицированных лиц без кавитации на рентгенограмме грудной клетки продолжающуюся фазу терапии один раз в неделю с использованием INH 900 мг плюс рифапентин 600 мг.
Продолжение фазы лечения
Продолжающая фаза лечения длится 4 или 7 месяцев.У большинства пациентов следует использовать 4-месячную фазу продолжения. 7-месячная фаза продолжения рекомендуется только для следующих групп:
- Пациенты с полостным легочным туберкулезом, вызванным лекарственно-чувствительными организмами, у которых культура мокроты, полученная по завершении 2 месяцев лечения, является положительной;
- Пациенты, у которых интенсивная фаза лечения не включала PZA;
- Пациенты с ВИЧ, которые не получают антиретровирусную терапию (АРТ) во время лечения ТБ; и
- Пациенты, получающие изониазид и рифапентин один раз в неделю и у которых культура мокроты, полученная во время завершения интенсивной фазы, является положительной.
( Примечание: Использование терапии один раз в неделю с INH 900 мг и рифапентином 600 мг в фазе продолжения обычно не рекомендуется. — еженедельная продолжительная фаза терапии с использованием INH 900 мг плюс рифапентин 600 мг может быть рассмотрена для использования только у ВИЧ-неинфицированных людей без кавитации на рентгенографии грудной клетки.)
Завершение лечения
Завершение лечения определяется количеством доз, полученных за определенный период времени.
Лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза Внешний значок
Клиническая инфекционная болезнь 2016
Подходы, лечение во время беременности, лечение у детей
Автор
Thomas E Herchline, MD Профессор медицины, Государственный университет Райта, Медицинская школа Буншофт; Медицинский консультант, Общественное здравоохранение, Туберкулезная клиника округа Дейтон и Монтгомери (Огайо)
Томас Э. Херклайн, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американского общества инфекционных болезней, Общества инфекционных болезней Огайо
Раскрытие информации: Выступать (г) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков для: Med Learning Group
Получил исследовательский грант от: Regeneron.
Соавтор (ы)
Джудит К. Амороса, доктор медицины, FACR Клинический профессор радиологии и заместитель председателя по развитию факультета и медицинского образования, Медицинская школа Рутгерса Роберта Вуда Джонсона
Джудит К. Амороса, доктор медицины, FACR является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж радиологии, Американское общество рентгеновских лучей, Ассоциация университетских радиологов, Радиологическое общество Северной Америки, Общество торакальной радиологии
Раскрытие: Ничего не разглашать.
Главный редактор
Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины Дэвид Росс Бойд Профессор и председатель медицинского факультета, кафедра внутренней медицины, кафедра медицины, Научный центр здравоохранения Университета Оклахомы; Магистр Американского колледжа врачей; Член Американского общества инфекционных болезней; Член Королевского колледжа врачей, Лондон
Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация профессоров медицины, Общество инфекционных болезней Америки, Медицинская ассоциация штата Оклахома, Южное общество клинических исследований
Раскрытие информации: Ничего не раскрывать.
Благодарности
Эрика Банг Медицинский центр Медицинского центра Университета штата Нью-Йорк, штат Нью-Йорк,
Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.
Диана Брейнард, MD Консультант, Отделение инфекционных заболеваний, Массачусетская больница общего профиля
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Памела С. Чавис, доктор медицины Профессор кафедры офтальмологии и неврологии Медицинского университета Южной Каролины, Медицинский колледж
Памела С. Чавис, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неврологии, Американской академии офтальмологии и Североамериканского нейроофтальмологического общества
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Дирк М. Элстон, доктор медицины Директор, Академия дерматопатологии Акермана, Нью-Йорк,
Дирк М. Элстон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP Доцент кафедры неотложной медицины, Медицинский колледж Вейл Корнелл; Заместитель председателя и директор программы резидентуры по неотложной медицине, Департамент неотложной медицины, Методистская больница Нью-Йорка; Научный руководитель, адъюнкт-профессор кафедры неотложной медицины, медицинский факультет Университета Святого Георгия
Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Alliance for Clinical Education, American College of Emergency Physitors, Clerkship Director in Emergency Medicine, Council of Emergency Medicine Residency Director, New York Academy of Medicine, и Общество академической неотложной медицины
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Аарон Глатт, доктор медицины Профессор клинической медицины Нью-Йоркского медицинского колледжа; Президент и генеральный директор, бывший главный врач отделения медицины и инфекционных заболеваний больницы Святого Иосифа (ранее — больница Нью-Айленд)
Аарон Глатт, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей, Американского колледжа врачей, Американского колледжа врачей — Американского общества внутренней медицины, Американской медицинской ассоциации, Американского общества микробиологии. , Американское торакальное общество, Американская ассоциация венерических заболеваний, Американское общество инфекционных заболеваний, Международное общество по СПИДу и Общество здравоохранения и эпидемиологии Америки
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Саймон К. Лоу, доктор медицинских наук, фармацевт Клинический профессор медицинских наук, кафедра офтальмологии, Глазной институт Жюля Стейна, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, медицинская школа Дэвида Геффена
Саймон К. Лоу, доктор медицинских наук, фармацевт является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского общества глаукомы и Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Джон М. Лидом, доктор медицины Заслуженный профессор медицины Медицинской школы им. Кека Университета Южной Калифорнии
Джон М. Лидом, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей — Американское общество внутренней медицины, Американское общество микробиологии, Американское общество инфекционных болезней, Международное общество по СПИДу и Phi Beta Kappa
.Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Джеймс Ли, доктор медицины Бывший доцент отделения неотложной медицины Гарвардской медицинской школы; Совет директоров Remote Medicine
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Джеффри Мефферт, доктор медицины Ассистент клинического профессора дерматологии, Школа медицины Техасского университета в Сан-Антонио
Джеффри Мефферт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации военных дерматологов и Техасского дерматологического общества
.Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Монте С. Мельцер, доктор медицины Руководитель дерматологической службы, госпиталь Юнион Мемориал
Монте С. Мельцер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha и Американской академии дерматологии
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Susannah K Mistr, MD Врач-резидент, отделение офтальмологии, Медицинский центр Университета Мэриленда
Сюзанна К. Мистр, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского колледжа хирургов, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации студентов-медиков / фонда, Американского общества катарактальной и рефракционной хирургии и Медицинской ассоциации Южной Каролины
.Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Кэрол Нэйси, доктор философии Адъюнкт-профессор, факультет биологии, Католический университет Америки; Адъюнкт-профессор кафедры тропической медицины и микробиологии, Университет Джорджа Вашингтона
Кэрол Нейси, доктор философии, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии микробиологии и Американского общества микробиологии
Раскрытие информации: Sequella, Inc. Доля собственности Занятость; Sequella, Inc. Инвестор долевого участия
Джеймс Роузи, доктор медицины Бывший директор службы роговицы, Институт катаракты и лазера Святого Луки
Джеймс Роуси, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американской ассоциации развития науки, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии, Флоридской медицинской ассоциации, Панамериканской ассоциации офтальмологов. , Sigma Xi и Южная медицинская ассоциация
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Хэмптон Рой старший, доктор медицины Доцент кафедры офтальмологии Медицинского университета Арканзаса
Хэмптон Рой-старший, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского колледжа хирургов и Панамериканской ассоциации офтальмологов
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Джон Д. Шеппард-младший, доктор медицины, MMSc Профессор офтальмологии, микробиологии и молекулярной биологии, клинический директор, Центр глазной фармакологии Томаса Р. Ли, директор исследовательской программы резидентуры офтальмологии Медицинской школы Восточной Вирджинии; Президент, Virginia Eye Consultants
Джон Д. Шеппард-младший, доктор медицины, MMSc является членом следующих медицинских обществ: Американской академии офтальмологии, Американского общества микробиологов, Американского общества катарактальной и рефракционной хирургии, Американского общества увеитов и Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Ричард Х. Синерт, DO Профессор неотложной медицины, доцент медицины, директор по исследованиям Медицинского колледжа Нью-Йоркского государственного университета; Консультанты, Отделение неотложной медицины, Больничный центр округа Кингс
Ричард Х. Синерт, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей и Общества академической неотложной медицины
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference
Раскрытие информации: Medscape Salary Employment
Кейт Цанг, MD Врач-резидент, клинический помощник инструктора, Отделение неотложной медицины, Государственный университет Нью-Йорка, Нижний штат Нью-Йорк, Госпиталь округа Кингс
Кейт Цанг, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи, Ассоциации резидентов неотложной медицинской помощи и Общества академической неотложной медицины
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Шьям Верма, MBBS, DVD, FAAD Доцент кафедры дерматологии Университета Вирджинии; Адъюнкт-профессор кафедры дерматологии Государственного университета Нью-Йорка в Стоунибруке, адъюнкт-профессор кафедры дерматологии Пенсильванского университета
Шьям Верма, MBBS, DVD, FAAD является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Ричард П. Винсон, доктор медицины Ассистент клинического профессора, кафедра дерматологии, Центр медицинских наук Техасского технологического университета, Медицинская школа Пола Л. Фостера; Консультант, Дерматология Маунтин-Вью, PA
Ричард П. Винсон, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Ассоциации военных дерматологов, Техасского дерматологического общества и Техасской медицинской ассоциации
.Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
Эрик Л. Вайс, доктор медицины, DTM и H Медицинский директор, Управление непрерывности обслуживания и планирования на случай стихийных бедствий, директор по стипендии, Стипендия по медицине стихийных бедствий Медицинского центра Стэнфордского университета, председатель SUMC и LPCH Целевая группа по биотерроризму и готовности к чрезвычайным ситуациям, младший клинический сотрудник отдела развития Департамента здравоохранения Хирургия (неотложная медицина), Медицинский центр Стэнфордского университета
Эрик Л. Вайс, доктор медицины, DTM & H является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американского колледжа медицины труда и окружающей среды, Американской медицинской ассоциации, Американского общества тропической медицины и гигиены, Врачи за социальную ответственность, Юго-восточный хирургический Конгресс, Южная ассоциация онкологии, Южное клиническое неврологическое общество и Общество дикой медицины
Раскрытие информации: Ничего не нужно раскрывать.
стандартных коротких курсов химиотерапии при лекарственно-устойчивом туберкулезе: результаты лечения в 6 странах | Клиническая фармация и фармакология | JAMA
Контекст Ни одно крупномасштабное исследование не изучало влияние множественной лекарственной устойчивости туберкулеза (ТБ) на исходе стандартной короткокурсовой химиотерапии в условиях условия стандартной общенациональной программы борьбы с туберкулезом в (ВОЗ) под непосредственным наблюдением за стратегией краткосрочного лечения ТБ.
Цель Оценить результаты лечения пациентов препаратами первого ряда член ВОЗ и Международного союза борьбы с туберкулезом и легкими Глобальный проект Disease по надзору за лекарственной устойчивостью.
Дизайн и условия Ретроспективное когортное исследование пациентов с ТБ в Доминиканской Республике, Специальный административный район Гонконг (Китайская Народная Республика), Италия, Ивановская область (Российская Федерация), Республика Корея и Перу.
Пациенты Новые и повторные случаи ТБ, получившие краткий курс химиотерапии с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом или стрептомицином с 1994 по 1996 год.
Показатель основного результата Ответ на лечение в соответствии с категориями исходов лечения ВОЗ (излечен; умер; завершенное, невыполненное или неудавшееся лечение; или переданы).
Результаты Из 6402 оцененных случаев ТБ с положительной культурой 5526 (86%) были новыми случаев и 876 (14%) случаев были повторным лечением.1148 (20,8%) новых случаев и 390 (44,5%) случаев повторного лечения были лекарственно-устойчивыми, в том числе 184 и 169 случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью соответственно. Из новых случаев 4585 (83%) были успешно вылечены, 138 (2%) умерли, а 151 (3%) прошли краткосрочный курс лечения. неудача химиотерапии. В целом, неэффективность лечения (относительный риск [ОР], 15,4; 95% доверительный интервал [ДИ], 10,6–22,4; P <0,001) и смертность (ОР 3,73; 95% ДИ 2,13-6,53; P <.001) были выше среди новых случаев ТБ с множественной лекарственной устойчивостью, чем среди новых случаи. Даже в условиях 100% прямого наблюдения случаи с несколькими лекарственными препаратами сопротивление имело значительно более высокую частоту отказов, чем те, кто был восприимчив (9/94 [10%] против 8/1410 [0,7%]; ОР 16,9; 95% ДИ 6,6–42,7; P <0,001). Неэффективность лечения также была выше среди пациентов с любым устойчивость к рифампицину (n = 115), кроме множественной лекарственной устойчивости (ОР 5,48; 95% CI, 3,04-9.87; P <0,001), любая устойчивость к изониазиду (n = 457), кроме множественной лекарственной устойчивости (ОР 3,06; 95% ДИ 1,85-5,05; P <0,001), и среди пациентов с ТБ, устойчивым к рифампицину только (n = 76) (ОР 5,47; 95% ДИ 2,68-11,2; P <0,001). Из повторного лечения 497 (57%) были успешно вылечены, 51 (6%) умер, и 124 (14%) не прошли короткий курс химиотерапии. Показатели отказов среди случаи повторного лечения были выше среди больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, с любыми устойчивость к изониазиду, кроме множественной лекарственной устойчивости, и в случаях с туберкулезом устойчивы только к изониазиду.
Выводы Эти данные позволяют предположить, что стандартный короткий курс химиотерапии, основанный на препараты первого ряда — неадекватное лечение некоторых пациентов с лекарственной устойчивостью. Туберкулез. Хотя краткосрочная стратегия лечения под непосредственным наблюдением основы хорошей борьбы с туберкулезом, стратегия должна быть изменена в некоторых условиях для более раннего выявления случаев лекарственной устойчивости и использования препаратов второго ряда в соответствующих схемах лечения.
Стратегия борьбы с туберкулезом (ТБ) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), короткий курс лечения под непосредственным наблюдением (ДОТС), состоит из 5 компонентов, включая проведение стандартизированной короткой химиотерапии (SCC) схемы с препаратами первого ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин или этамбутол, или оба) под непосредственным наблюдением, по крайней мере, в интенсивной фаза лечения, независимо от модели лекарственной чувствительности пациента. 1 Эта стратегия, которую рассматривает Всемирный банк как одно из наиболее рентабельных вмешательств в здоровье человека, 2 в настоящее время принят в 119 странах мира. 3
Недавнее исследование показало, что случаи туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью к изониазиду и рифампицин являются серьезной проблемой в некоторых странах. 4 Пациенты — носители штаммов Mycobacterium с множественной лекарственной устойчивостью tuberculosis может иметь больший риск неэффективности SCC и распространения среди населения штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.Таким образом, нынешний Рекомендуемая стратегия лечения может потребовать адаптации для лечения множественной лекарственной устойчивости. ТБ на программном уровне в странах со средним и низким уровнем доходов, в которых 95% бремени туберкулеза существует. Нет данных о реакции пациентов. больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью к SCC с препаратами первого ряда в плановом порядке условия общегосударственной программы контроля. В настоящее время единственные доступные данные получены от пациентов, проходящих лечение в ограниченных или специальных условиях 5 , 6 или в клинических испытаниях. 7 В этих испытаниях выше Эффективность схем, содержащих рифампицин, была показана у пациентов с устойчивость к изониазиду или стрептомицину или к обоим по сравнению с обычным 12-месячные схемы на основе p -аминосалициловой кислоты и изониазид. 7
В нескольких странах-участницах ВОЗ и Международного Проект Союза против туберкулеза и болезней легких (ВОЗ / IUATLD) по лекарственной устойчивости эпиднадзор (DRS), методы, используемые для посева M tuberculosis и тестирование лекарственной чувствительности (DST) (Löwenstein-Jensen и пропорциональные методы) требуется от 3 до 4 месяцев для получения результатов. 8 Кроме того, во многих из этих стран, вторая линия препараты для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью не широко доступны из-за высокие затраты. 9 , 10 Кроме того, большинство обследований, проведенных по эпидемиологическим причинам, не были связаны с клиническими ведение отдельных пациентов. Пациенты, включенные в эти проекты, которые поэтому маловероятно, что неудачное лечение будет заменено стандартным схемы лечения препаратами второго ряда.В результате проект ВОЗ / IUATLD DRS предлагает уникальную возможность оценить результаты у пациентов с лекарственной устойчивостью штаммы, которые лечились препаратами первого ряда на протяжении всего периода лечения в обычных программных условиях.
Это ретроспективное когортное исследование пациентов, включенных в ВОЗ / IUATLD. глобальный проект по DRS в Доминиканской Республике, Специальная административная Регион (Китайская Народная Республика), Италия, Ивановская область (Российская Федерация), Республика Корея и Перу.Эти страны были отобраны по 2 основным критериям: наличие большого количества выявленных случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью исследованиями DRS и доступностью результатов лечения, которые могут быть связаны с результатами DRS. Методы глобального проекта ВОЗ / IUATLD по DRS имеют были ранее опубликованы. 4 Кратко, опросы заболеваемости лекарственно-устойчивым туберкулезом в каждой из вышеперечисленных стран произошло в период с 1994 г. и 1996.
Исследования строго следовали 3 методическим принципам собрать сопоставимые данные: (1) опросы и наблюдения были репрезентативными для популяция туберкулеза в стране или районе обследования; (2) различие между новые и повторные случаи ТБ, основанные на анамнезе предыдущего лечения в ходе собеседований и была обеспечена проверка медицинских карт или и того, и другого; и (3) летнее время следует рекомендованным техники.ТЛЧ проводилось в национальных справочных лабораториях каждой страны. и сеть международных справочных лабораторий подтвердили результаты. С 1994, эти лаборатории приняли участие в проверке качества. поддерживать высокий уровень проверки квалификации. 11 Республика Корея, Гонконг и Ивановская область обследовали все случаи туберкулеза; Доминиканская Республика и Перу использовали пропорциональную кластерную выборку. В Италии, В выборку были включены 50% всех соответствующих критериям медицинских учреждений.
В соответствии с национальной политикой этих стран или территорий пациенты получала плановое лечение по схемам ПКР. Новые дела получили начальные фаза лечения 4 препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид и либо этамбутол, либо стрептомицин) в течение 2 месяцев с последующим продолжением фаза с рифампицином и изониазидом в течение 4 месяцев (стандартный режим среди новых случаи). Случаи повторного лечения (рецидивы, неудачи и отказавшиеся от лечения [пациенты, которые не собирал лекарства минимум 2 месяца] возвращался на лечение) получил начальная фаза лечения 5 препаратами (изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол и пиразинамид; стрептомицин только в течение первых 2 месяцев) в течение 3 месяцев, после чего следует фаза продолжения приема рифампицина, изониазида и этамбутола в течение 5 месяцев (стандартный режим повторного лечения).Эти схемы вводятся ежедневно во всех странах-участницах; однако дается фаза продолжения два раза в неделю в Перу и 3 раза в неделю в Ивановской области и в Доминиканской Республике Республика. Медицинские работники проводили лечение под непосредственным наблюдением если применимо. На момент проведения опросов стратегия DOTS использовалась для 100% пациентов в Перу, 50% в Республике Корея и 21% в Италии. 12 Ивановская область начала ДОТС примерно в то же время был запущен DRS.Гонконг и Доминиканская Республика не использовали DOTS, потому что 1 или несколько компонентов стратегии не были на месте. В частности, Доминиканская Республика не использовала прямое наблюдение. и Гонконг не использовал рекомендованную систему регистрации и отчетности. Однако в Гонконге лечение проводилось под прямым наблюдением. всем больным туберкулезом.
Мониторинг результатов лечения и переход от лечения к повторному лечению схемы лечения в странах-участницах основывались на результатах мазка мокроты. микроскопия. 1 В Италии и Гонконге, где посев мокроты и ТЛЧ доступны, смена схемы также сопровождается приемом препарата картина восприимчивости. Шесть стандартных и взаимоисключающих категорий были используется для определения результатов лечения. 13 Эти излечение, завершение лечения, смерть, неудача, невыполнение обязательств и перевод. Документально подтвержденный успех лечения достигается путем добавления процента излеченных случаев (отрицательный результат микроскопии мазка мокроты в конце лечения) и процент случаев, завершивших лечение (отсутствие микроскопии мазка мокроты в конце лечение без или только с 1 отрицательным результатом мазка мокроты в конце интенсивная фаза).Неудачи лечения были у пациентов с положительным мазком. статус через 5 месяцев после начала лечения. Неплательщиками были пациенты которые не собирали лекарства в течение 2 месяцев и более в любое время после регистрации. Переведено было использовано для пациентов, переведенных в другую отчетную единицу и для кого результаты не были известны. При обычных обстоятельствах смените от стандартной схемы лечения с 4 лекарствами до стандартной схемы с 5 лекарствами, включая те же 4 препарата, которые использовались ранее, происходит при объявлении пациента неудача лечения, или когда он / она возвращается после нарушения или рецидива.Отчет о результатах микроскопии мазка соответствует рекомендациям ВОЗ / IUATLD. Мазок В странах-участницах действуют программы обеспечения качества микроскопии.
Были собраны данные о предыдущем тестировании на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациентов, включенных в глобальный проект DRS, спросили, прошли ли они тестирование на ВИЧ в прошлом. Предоставление такой информации было полностью добровольным. и пациенты, возможно, предпочли не раскрывать это.
Управление данными и статистический анализ
Результаты лечения были зарегистрированы в предоставленных стандартизированных регистрационных формах. в каждое лечебное учреждение национальной программой по борьбе с туберкулезом или соответствующими организациями стран-участниц.Эти формы, которые являются частью повседневной системы учета и отчетности, рекомендованные ВОЗ, были возвращены в центральное подразделение национальной программы по борьбе с туберкулезом, в котором проверялись и вводились данные. Координаторы исследования связали информацию о результатах лечения с базой данных DRS. В каждой стране данные проверялись дважды на полноту и последовательность. и все ошибки или неточности исправлены.
Epi Info (версия 6.04b, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Атланта, Джорджия) и SPSS (версия 7.5.2, SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс) статистический программное обеспечение использовалось для анализа. Одномерный анализ включал χ 2 с поправочным коэффициентом непрерывности и точным критерием Фишера для сравнения. категориальных переменных. Чтобы оценить связь различных паттернов лекарственной устойчивости с результатами лечения и учитывать эффект по каждой стране мы провели стратифицированный анализ с учетом стран-участниц как страты. Взвешенный относительный риск (ОР) по шкале Мантеля-Хензеля и шкала Гренландского Робина. Соответственно указываются 95% доверительные интервалы (ДИ) для стратифицированного анализа.
Информация о результатах лечения для 6 стран-участниц был доступен для 6402 (54%) из 11764 пациентов, включенных в DRS на ТЛЧ. Из 5362 пациентов, прошедших ТЛЧ без доступных результатов лечения, 4411 (82%) были из Гонконга. Самый низкий охват был в Гонконге (15% [796/5207 пациентов]), затем следует Италия (67% [545/807 пациентов]). Гонконг не внедрила систему отчетности, рекомендованную ВОЗ и итальянским опрос не охватывал всю страну.Доминиканская Республика (89% [373/420 пациентов]), Перу (88% [1732/1959 пациентов]), Ивановская область в России (91% [637/697 пациентов]) и Республика Корея (87% [2319/2675 пациентов]). имел высокий охват. Из 6402 пациентов с доступной информацией 5526 (86%) были новые случаи и 876 (14%) случаев были повторным лечением. Средний (SD) возраст пациенту было 37 (14) лет, 4107 мужчин (64%).
Из 5526 новых случаев 4585 (83%) были успешно вылечены, 138 (2%) умерли, и 151 (3%) испытали отказ от SCC (Таблица 1).Результаты относительно различных моделей сопротивления представлены показано в таблице 2. Mantel-Haenszel взвешенные ОР для случаев лекарственной устойчивости по сравнению с случаями лекарственной чувствительности для 3 категорий результатов лечения представлены в таблице. 3. В соответствии с картиной восприимчивости лечение было признано неэффективным. значительно более вероятно среди устойчивых случаев, чем среди восприимчивых случаев (ОР 5,35; 95% ДИ 3,87-7,40; P <0,001). Пациенты больные туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью чаще испытывали неэффективность лечения (РР, 15.4; 95% ДИ, 10,6-22,4; P <0,001) и умереть (ОР 3,73; 95% ДИ 2,13-6,53; P <0,001), чем были пациенты с штаммами туберкулеза, считающимися восприимчивыми. Эта связь была статистически значимо во всех странах с изученными штаммами. Анализ настроек с 100% прямое наблюдение (Перу и Гонконг) показало значительно более высокий частота неудач в случаях с множественной лекарственной устойчивостью по сравнению с восприимчивыми случаев (10% [9/94] против 0,7% [8/1410]; ОР, 16.9; 95% ДИ: 6,6-42,7; P <0,001). Аналогичные результаты были получены в настройках с ограниченным или без прямого наблюдения (33% [30/90] против 2% [68/2968]; ОР 14,5; 95% ДИ 10-21,2; P <0,001).
Когда случаи ТБ с множественной лекарственной устойчивостью были исключены из анализа, случаи (все типы вместе взятые) по-прежнему имели больше шансов на неудачу (ОР 3,27; 95% ДИ, 2.20-4.87; P <0,001) и менее вероятно ответит к SCC, чем были восприимчивые случаи (RR, 0.95; 95% ДИ, 0,92-0,99; P = 0,009). Риск неудачи лечения был выше среди пациентов с любая устойчивость к рифампицину (ОР 5,48; 95% ДИ, 3,04-9,87; P <0,001) или любая устойчивость к изониазиду (ОР 3,06; 95% ДИ, 1,85-5,05; P <0,001), кроме нескольких лекарственных препаратов -устойчивый туберкулез. Эти ассоциации когда Ивановская область и Доминиканская республика были исключены из анализа. Однако никаких различий для стрептомицина и этамбутола не наблюдалось. комбинированная устойчивость при отсутствии множественной лекарственной устойчивости ( P =.67).
Среди всех единичных случаев лекарственной устойчивости вероятность безуспешного лечения был больше среди устойчивых случаев (13% [17/135]), чем среди восприимчивых случаев (2% [76/4378]; ОР 2,66; 95% ДИ 1,63-4,35; P <0,001). Единичная устойчивость к рифампицину была значимо связана с неудачей лечения (ОР 5,47; 95% ДИ 2,68-11,2; P <0,001). В то время как ассоциация имела пограничную статистическую значимость в отношении единичных устойчивость к изониазиду ( P =.05), отличий не было. наблюдается для одного этамбутола ( P = 0,93) или стрептомицина ( P = 0,13) сопротивление. Смертность и успех лечения показатели среди случаев с устойчивостью к одному лекарству не отличались от восприимчивых случаев. С другой стороны, примерно линейное увеличение в вероятности неудач лечения наблюдалась как количество препаратов к которым штаммы были устойчивы, увеличились (χ 2 для тренда, 87,4; П <.001).
Информация о предыдущем тестировании на ВИЧ была доступна для 816 пациентов, из них 46 были ВИЧ-инфицированными (9 в Перу, 6 в Доминиканской Республике, 30 в Италия и 1 в Гонконге). Из этих пациентов у 29 были чувствительные штаммы. (26 успешных результатов лечения, 2 неудачи и 1 исход) и 17 имели устойчивые штаммы, из них 5 больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (4 случая неудачи и 1 дефолт), 10 — единичный устойчивость к изониазиду (7 успехов в лечении, 1 неудача, 1 умер и 1 перенесен), У 1 была однократная резистентность к рифампицину (успешное лечение), а у 1 — единичная устойчивость к этамбутолу (по умолчанию).
Пациентов, прошедших повторное лечение (табл. 3, Таблица 4 и Таблица 5), 497 (57%) успешно ответили до SCC 51 (6%) умер, а 124 (14%) потерпели неудачу. Смертность (ОР 2,49; 95% ДИ 1,44-4,49; P = 0,003) и неэффективность лечения (ОР 3,26; 95% ДИ 2,26-4,69; P <0,001) были выше среди резистентных случаев повторного лечения. чем среди восприимчивых.
Среди случаев повторного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью вероятность безуспешности (RR, 5.05; 95% ДИ, 3,36-7,60; P <0,001) и умирает (ОР 3,19; 95% ДИ 1,67-6,09; P ≤,001) были выше, тогда как вероятность успеха была ниже (ОР 0,45; 95% ДИ 0,35-0,58; P <0,001), чем среди восприимчивых случаев. Случаи повторного лечения с любой устойчивостью к изониазиду, кроме множественной лекарственной устойчивости, были более вероятными до отказа (ОР 2,08; 95% ДИ 1,30–3,35; P = 0,004), чем восприимчивые случаи. Случаи повторного лечения с единичным сопротивлением были более вероятными потерпеть неудачу (RR, 1.85; 95% ДИ 1,13–3,04; P = 0,03), чем восприимчивые случаи. Как и в новых случаях, примерно линейное увеличение вероятность неудач лечения оценивалась как количество лекарств, резистентность штаммов увеличилась (χ 2 для тренда, 89,4; P <0,001).
Это первое, насколько нам известно, исследование по оценке воздействия противотуберкулезных препаратов. лекарственная устойчивость на исходе ПКР, вводимого в соответствии с общенациональной рутиной. условия программы управления.Результаты определяют степень, в которой изониазид а устойчивость к рифампицину и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью являются препятствиями на пути успех рекомендованного ВОЗ SCC. В то время как 85% новых случаев инфицирования ТБ успешно отреагировал на SCC лекарствами первого ряда, подтвердив его эффективность в полевых условиях — новые случаи туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, с любым рифампицином устойчивость, отличная от ТБ с множественной лекарственной устойчивостью, и с любой устойчивостью к изониазиду кроме ТБ с множественной лекарственной устойчивостью частота неудач была значительно выше.Устойчивость к рифампицину была единственным типом монорезистентности, прочно связанным с неэффективностью лечения среди новых случаев. Данные доступны в рамках клинических испытаний Условия предполагали плохой ответ SCC у пациентов с устойчивостью к рифампицину. 7 Выводы наших выводов подтверждают ограничение использования рифампицина для защиты эффективности этого препарата. Рифампицин является наиболее сильнодействующим противотуберкулезным препаратом первого ряда; таким образом, его следует использовать под строгое прямое наблюдение.
Высокий уровень смертности (9%) и неэффективности (21%) новых случаев иллюстрирует негативное влияние туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью на результаты лечения. Даже при 100% -ном прямом наблюдении успешное лечение пациентов с множественной лекарственной устойчивостью Случаев туберкулеза было только 58% в Перу и 60% в Гонконге. Хотя эти ставки были немного выше, чем в других регионах, таких как Ивановская область, Италия и Доминиканская Республика, факт, что лишь немногим более половины случаи с множественной лекарственной устойчивостью в Перу и Гонконге успешно разрешили КВК с препаратами первого ряда вызывает беспокойство.Вероятно, что оставшаяся часть пациенты будут продолжать распространять среди населения штаммы с множественной лекарственной устойчивостью или умрет позже из-за отсутствия надлежащего лечения.
Эти данные свидетельствуют о том, что в условиях высокого уровня множественной лекарственной устойчивости Туберкулез, текущая политика ВОЗ по применению 5 препаратов первого ряда в качестве стандартные схемы повторного лечения должны быть пересмотрены в зависимости от наличия ресурсов и ТЛЧ, распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и преобладающая качество борьбы с туберкулезом.В каждой стране, сталкивающейся с проблемой множественной лекарственной устойчивости TB, первоочередной задачей является создание передовой практики SCC. В странах с высокая распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, при котором ТЛЧ не является широко доступным, пересмотр временных рамок с учетом отказа SCC при повторном лечении пациентов и добавление варианта лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью гарантированы. Текущая рекомендация — лечить новые случаи туберкулеза, которые терпят неудачу. лечение первой линии через 5 месяцев с режимом повторного лечения первой линии через 8 месяцев. 1 Однако назначение 8-месячного повторного лечения режим, который включает 4 препарата, уже использованных в предыдущем режиме, может привести к назначению монотерапии пациенту, который уже потерпел неудачу стандартное лечение и может содержать штаммы с множественной лекарственной устойчивостью. В виде Как показывают эти данные, 67% восприимчивых случаев повторного лечения по-прежнему отвечали. к стандартному режиму повторного лечения. Таким образом, 1 вариант — это более раннее решение. пройти курс повторного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.Доступные доказательства предполагает, что результаты микроскопии мазка через 3 месяца лечения коррелируют. хорошо с исходом лечения. 14 Следовательно, в условиях высокой распространенности ТБ с множественной лекарственной устойчивостью пациенты могут быть классифицированы в качестве неудач, если конверсия мазка мокроты не была достигнута после 3 месяцев стандартный режим повторного лечения. Эти пациенты с высокой вероятностью обладают лекарственной устойчивостью. штаммы можно лечить с помощью режима повторного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью на предположение, что это основная причина отказа.Данные из Перу предполагают что в 90% случаев повторного лечения без стандартного режима повторного лечения ТБ с множественной лекарственной устойчивостью. 15
Хотя стандартное летнее время может быть недоступно во многих странах с высоким распространенности туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, его применение у отдельных пациентов следует считается, что вы сможете раньше распознать ТБ с множественной лекарственной устойчивостью и начать эффективное лечение. Такой подход должен привести к снижению передачи и, в конечном итоге, заболеваемость туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что множественная лекарственная устойчивость ТБ довольно хорошо реагирует (например, показатель излечения> 80%) на более длительные схемы (18-24 месяца) с препаратами второго ряда, 16 , 17 хотя другие данные показали низкий уровень отклика. 18 Чтобы эффективно бороться с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью в условиях ограниченных ресурсов, также потребуются официальные клинические испытания более длительных схем лечения. как оценка целесообразности и рентабельности использования второй линии препараты на программном уровне.
Наши результаты также показывают, что штаммы M tuberculosis с определенными типами устойчивости действительно реагируют на препараты первого ряда. Неэффективность лечения не была более вероятной в новых случаях монорезистентности к изониазиду, стрептомицин или этамбутол, или с любой резистентностью к стрептомицину и этамбутолу чем для восприимчивых случаев. То же самое относится и к случаям повторного лечения, устойчивым к к рифампицину, кроме туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, или к стрептомицину и этамбутолу сопротивление.Хотя отсутствие статистической значимости в некоторых из этих сравнений может быть связано с небольшим количеством случаев, аналогичные результаты были зарегистрированы в клинических испытаниях. 7 Такие находки приписаны к отличной стерилизующей активности как рифампицина, так и пиразинамида и способность рифампицина предотвращать появление лекарственной устойчивости. во время лечения. 7 Другие факторы, влияющие на Роль включает естественную историю болезни, 19 , 20 ограничения в клинической прогностической ценности тестирования чувствительности in vitro, 7 и введения схем, содержащих 4 или 5 препаратов первого ряда.
В условиях, когда национальная программа по борьбе с туберкулезом изо всех сил пытается работать должным образом, например, в Ивановской области в России и в Доминиканской республике низкие ставки эффективности лечения как в восприимчивых, так и в резистентных случаях. Кроме того, доля невыполненных обязательств среди новых уязвимых (10% и 21%) и случаи вновь устойчивого (13% и 19%) туберкулеза в этих двух регионах были самыми высокими. из 6 стран-участниц. Программа DOTS в Ивановской области относительно новый и сталкивается с серьезными трудностями из-за характера важной фракции пациентов (например, алкоголизм, бывшие заключенные и хронический туберкулез случаи). 21 В Доминиканской Республике DOTS На момент проведения исследования стратегия отсутствовала. 22
У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, мы не можем исключить возможность ошибочной классификации случаев повторного лечения как новых случаев и результатов лечения в некоторых странах, особенно в тех условиях, в которых программные мероприятия не очень хорошо организованы. Во-вторых, результаты лечения были доступны для ограниченное количество пациентов, зарегистрированных на ТЛЧ в Гонконге, и, в меньшей степени, степень, в Италии.Данные о результатах лечения больных туберкулезом не собираются. на регулярной основе в Гонконге и Италии. Поскольку эти 2 настройки имеют вторую строку доступных лекарств, вероятный эффект от пропавших без вести случаев будет недооценкой неудач в лечении пациентов с лекарственной устойчивостью. Неудачные пациенты могут раньше перейти на препараты второго ряда в зависимости от характера восприимчивости до того, как они будут объявлены безуспешными. Недооценка неудачи Тем не менее, ставки указывают только на более серьезную проблему.В-третьих, недооценка частоты отказов также возможны, если в качестве критерия используется микроскопия мазка. стандарт для оценки результатов лечения, как и в нашем исследовании. Хотя гарантия качества программы действуют в странах-участницах, качество мазка микроскопия неизвестна в условиях, когда большое количество пациентов завершили лечение без бактериологического подтверждения. В идеале оценка лечения результаты должны быть основаны на посеве мокроты для повышения чувствительности; Однако, культура не широко доступна в развивающихся странах.Надежность микроскопия мазка для оценки ответа на терапию у пациентов с лекарственной устойчивостью Туберкулез не установлен. В-четвертых, из-за характера исследования, которое оценили результаты в конце лечения, но не смогли обеспечить более длительное наблюдение информации, мы не смогли оценить частоту рецидивов среди успешно леченные лекарственно-устойчивые случаи. Возможно, что предположительно «излеченные» случаи могли проявиться в виде рецидивов через несколько недель или месяцев после окончания исследования.В таких случаях успех лечения был бы переоценен. Наконец, количество доступных ВИЧ-инфицированных пациентов было слишком мало для оценки взаимосвязи лекарственной устойчивости и ВИЧ. К сожалению, глобальный проект по DRS, от которых были созданы образцы, изученные в данном исследовании, не включает официальный компонент тестирования на ВИЧ у пациентов, зарегистрированных на ТЛЧ.
Несмотря на эти потенциальные ограничения, 5 основных выводов нашего исследования заслуживают особого внимания.Во-первых, мы подтвердили, что случаи с лекарственной чувствительностью штаммы M tuberculosis лучше реагируют на SCC, чем случаи с устойчивыми штаммами. Во-вторых, случаи туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью самые высокие показатели смертности и неэффективности лечения как в новых случаях, так и в случаях повторного лечения. В-третьих, любая резистентность к изониазиду, кроме множественной лекарственной устойчивости, связана с с более низким успехом лечения и более высокой частотой неудач как при новом, так и при повторном лечении случаи. В-четвертых, устойчивость только к рифампицину связана с более высокой частота неудач лечения среди новых случаев.Наконец, увеличивается неэффективность лечения. неуклонно увеличивалось количество лекарств, к которым штаммы были устойчивы.
Обеспечить ведение случаев ТБ в странах с высокой распространенностью множественной лекарственной устойчивости. TB, стратегия DOTS должна быть адаптирована. Схемы лечения препаратами второго ряда препараты должны быть включены как вариант для использования при условии, что процент и низкий процент неисполнения обязательств по новым делам гарантированы. Кроме того, переоценка рекомендуемой стандартной схемы повторного лечения 5 препаратами первой линии также следует учитывать, особенно в новых случаях, когда стандартное лечение не проходит. режим с 4 препаратами первого ряда.Более того, DST должно быть реализовано как минимум для пациентов, не соблюдающих стандартную схему лечения препаратами первого ряда. Внедрение доступных и недорогих экспресс-тестов на рифампицин. сопротивление также следует изучить. Если ТЛЧ невозможно, проводят микроскопию мазка. все еще можно использовать для перехода на режим повторного лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.
Лучший способ предотвратить развитие туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью — поощрять страны к внедрению DOTS и предоставлению стандартных SCC новым пациентам кто станет источником туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, если не лечить должным образом.В частности, под строгим контролем следует назначать рифампицин. В противном случае терапия должна основываться на назначении 8-месячного курса лечения. режим для новых случаев туберкулеза, при котором фаза продолжения без наблюдения не включает рифампицин. Схемы, включающие изониазид и этамбутол в было показано, что фаза продолжения позволяет достичь высоких показателей излечения. 23 , 24 Наконец, наши результаты также предполагают что любая хорошая стратегия борьбы с туберкулезом должна допускать использование препаратов второго ряда препараты при условии принятия всех возможных мер для обеспечения строгого соблюдения к лечению, тем самым предотвращая дальнейшее развитие лекарственной устойчивости.
1.Всемирная организация здравоохранения, Глобальная программа борьбы с туберкулезом. Лечение туберкулеза: Руководство для национальных Программ. 2-е изд. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1997. Публикация. WHO / GTB / 96.210.
2.Всемирный банк. Инвестирование в здоровье: Отчет о мировом развитии, 1993. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Oxford University Press; 1993.
3.Всемирная организация здравоохранения, Программа по инфекционным болезням. Global Tuberculosis Control. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2000. Публикация. WHO / CDS / TB / 2000.275.
4.Pablos-Méndez A, Raviglione MC, Laszlo A. и другие. Глобальный эпиднадзор за устойчивостью к противотуберкулезным препаратам, 1994–1997 годы. N Engl J Med. 1998; 338: 1641-1649. Google Scholar 5. Гарсия-Гарсия М., Понсе-де-Леон А., Хименес-Корона М. и другие. Клинические последствия и передаваемость лекарственно-устойчивого туберкулеза в Южной Мексике. Arch Intern Med. 2000; 160: 630-636.Google Scholar 6. Coninx R, Mathieu C, Debacker M. и другие. Противотуберкулезная терапия первой линии и лекарственная устойчивость Mycobacterium tuberculosis в тюрьмах. Ланцет. 1999; 353: 969-973.Google Scholar7.Mitchinson D, Nunn AJ. Влияние начальной лекарственной устойчивости на ответ на короткий курс химиотерапия туберкулеза легких. Am Rev Respir Dis. 1986; 133: 423-430.Google Scholar 8. Канетти Г., Фокс В., Хоменко А. и другие. Достижения в методах тестирования чувствительности к микобактериальным препаратам и использование тестов на чувствительность в программах борьбы с туберкулезом. Bull World Health Organ. 1969; 41: 21-43.Google Scholar9.Mahmoudi A, Iseman MD. Подводные камни в уходе за больными туберкулезом. JAMA. 1993; 270: 65-68.Google Scholar 10.Colebunders R, Dugarding B, Taelman H, Portaels F. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: что произойдет в развивающихся странах? Ann Soc Belg Med Trop. 1994; 74: 263-267.Google Scholar 11. Ласло А., Рахман М., Равильоне М., Бустрео Ф. Программа обеспечения качества для тестирования лекарственной чувствительности Mycobacterium tuberculosis в Наднациональном органе ВОЗ / IUATLD Лабораторная сеть: первый раунд проверки квалификации. Int J Tuberc Lung Dis. 1977; 1: 231-238. Google Scholar, 12.Всемирная организация здравоохранения, Глобальная программа борьбы с туберкулезом. Global Tuberculosis Control. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1998. Публикация. WHO / TB / 98.237.
13.Raviglione MC, Dye C, Schmidt S, Kochi A. Оценка всемирной борьбы с туберкулезом. Ланцет. 1997; 350: 624-629.Google Scholar 14. Feng-zeng Z, Levy MH, Sumin W. Результаты микроскопии мокроты через два и три месяца позволяют прогнозировать исход лечение туберкулеза. Int J Tuberc Lung Dis. 1997; 1: 570-572.Google Scholar15.Национальная программа борьбы с туберкулезом. Tuberculosis en el Perú: Informe 1997. Лима, Перу: Ministerio de Salud del Perú; 1998. Публикация. 9972-777.
16. Тельзак Э., Сепковиц К., Альперт П. и другие. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью у пациентов без ВИЧ-инфекции. N Engl J Med. 1995; 333: 907-911.Google Scholar, 17, Park SK, Kim CT, Song SD. Исход химиотерапии у 107 больных туберкулезом легких устойчив к изониазиду и рифампицину. Int J Tuberc Lung Dis. 1998; 2: 877-884.Google Scholar 18. Goble M, Iseman MD, Madsen LA. и другие. Лечение 171 пациента с туберкулезом легких, устойчивым к изониазид и рифампицин. N Engl J Med. 1993; 328: 527-532.Google Scholar19.Drolet GJ. Современная динамика летальности от туберкулеза. Am Rev Tuberc. 1938; 37: 125-151. Google Scholar. 20. Нараин Р., Готи Г. Д., Наир С. С.. Туберкулез среди сельского населения Южной Индии: пятилетняя эпидемиологическая изучение. Bull World Health Organ. 1974; 51: 473-488. Google Scholar 21.Всемирная организация здравоохранения, Глобальная программа борьбы с туберкулезом. Миссия по мониторингу пилотного проекта по борьбе с туберкулезом в г.Иваново Область, Российская Федерация. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 1997. Отчет Т9-370-12-РУС.
22.Espinal MA, Báez J, Soriano G. и другие. Лекарственно-устойчивый туберкулез в Доминиканской Республике: результаты исследования общенациональный опрос. Int J Tuberc Lung Dis. 1998; 2: 490-498.Google Scholar23.Kumaresan JA, Ahsan Ali AK, Parkkali LM. Борьба с туберкулезом в Бангладеш: успех стратегии DOTS. Int J Tuberc Lung Dis. 1998; 2: 992-998.Google Scholar24.Trébuc A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K, Boulahbal F. Распространенность первичной и приобретенной устойчивости Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам в Бенине после 12 лет короткого курса химиотерапии. Int J Tuberc Lung Dis. 1999; 3: 457-465.Google Scholar .