Парацетамол: темная сторона белой таблетки и кто такой лабрадудель
- Леонид Лунеев
- Би-би-си
В очередной подборке интересных научных новостей недели:
- Рискни с парацетамолом
- Лунный грунт самовывозом
- Бронзовый век: кровь без молока
- Добрый и пушистый — лабрадудель
Парацетамол: без страха, но с упреком
Автор фото, Getty Images
Парацетамол — один из самых популярных анальгетиков в мире. Но как выяснила группа ученых во главе с нейрологом Болдуином Уэем из Университета Огайо, это лекарство может не только снять головную боль, но и заставить вас пойти на неоправданный риск.
Собственно, предыдущие исследования уже демонстрировали, что активное вещество ацетаминофен, которое входит в состав парацетамола и сходных по действию лекарств, обладает не только болеутоляющим действием, но и снижает чувство эмпатии (сострадания), не позволяет людям замечать, что они кого-то обижают своим поведением или словами, и даже притупляет когнитивные функции.
Теперь же, как пишет Болдуин Уэй в издании Social Cognitive and Affective Neuroscience, выяснилось, что «ацетаминофен, судя по всему, гасит негативные эмоции, когда человек собирается пойти на риск. Люди просто не ощущают при этом страха. А если учесть, что в США 25% населения каждую неделю принимают ацетаминофен, то становится понятным, что пониженное восприятие риска не может не иметь важных последствий для всего общества».
И кстати, как выяснилось в ходе предыдущих исследований, в некоторых случаях парацетамол вовсе не справляется с болью и действует не лучше плацебо, но при этом дает множество побочных эффектов.
Несмотря на открытую учеными темную сторону парацетамола, он остается одним из самых востребованных лекарств в мире, средством, официально рекомендованным ВОЗ, и первой линией обороны на случай, если вы подозреваете, что заразились коронавирусом.
«Представьте себе сценарий, когда человек с неярко выраженными симптомами Covid-19 принимает парацетамол, после чего решает, что не будет ничего страшного, если он выйдет на улицу и встретится с друзьями, — размышляет Уэй, предлагая срочно пересмотреть устоявшееся отношение к парацетамолу.
НАСА: время собирать камни?
Автор фото, Getty Images
Американское космическое агентство готово заплатить неплохие деньги за добычу лунного грунта. Казалось бы, у кого как не у НАСА должны быть самые большие запасы его образцов (тут сторонники теории космического заговора должны по идее встрепенуться: ага, значит никуда не летали, вот и нет камушков).
Но всё не так просто. Агентству не столько нужны сами лунные камни, сколько энтузиасты, готовые их добывать. Поэтому оно готово заплатить любому, кто сможет отыскать подходящие образцы, сдуть с них лунную пыль, сфотографировать и передать НАСА право собственности. Камни можно и не доставлять на Землю, а оставить на месте — НАСА всё равно заплатит, хотя и меньшую сумму.
Контракт не подразумевает полет на Луну — это доступно пока лишь трем странам, — он рассчитан на то, что энтузиасты (за деньги, разумеется) разработают роботов, которых уже само НАСА или другие крупные аэрокосмические компании доставят на наш спутник.
Все дело в том, что США, как следует из прошлогоднего указа президента Трампа, планируют стать лидером по добыче полезных ресурсов на астероидах и Луне. При этом международное соглашение или хотя бы регулирующие такую эксплуатацию космоса законы отсутствуют, а имеющиеся договоренности силы закона не имеют и весьма расплывчаты в своих формулировках.
Компаниям, желающим принять участие в тендере, предлагается представить планы по сбору лунного грунта, или реголита (принимается от 50 до 500 граммов, но надо думать, что если кто-то сможет предложить кусок побольше, НАСА не откажется) из любой точки нашего спутника, предоставить фотосвидетельства того, что грунт в самом деле взят на Луне, а затем передать исключительные права на владение образцами в НАСА. 20% стоимости образцов обещают возместить сразу, остальное — по факту доставки. НАСА полагает, что контракты будут оцениваться в десятки тысяч долларов.
«Мы действительно покупаем реголит, но мы делаем это с целью демонстрации того, что ресурсы, добытые на Луне, на самом деле могут принадлежать людям, которые вкладывают в это дело свой труд и свой капитал, — сказал руководитель НАСА Джим Брайденстайн.
Он пообещал, что метод забора образцов будет уточнен позже, однако пока не ясно, значит ли это, что грунт будут забирать астронавты и изучать его прямо на Луне, или его все же будут доставлять на Землю.
Однако очевидно, что американцы и в самом деле твердо намерены вновь высадиться на Луне к 2024 году и, используя местные ресурсы, подготовиться к экспедиции на Марс.
В частности, специалисты надеются освоить добычу лунного льда в полярных регионах планеты, чтобы использовать ее в качестве питьевой воды, а также для производства топлива (после молекулярного расщепления), необходимого для полета к красной планете.
При этом космическое агентство вместо того, чтобы самостоятельно разрабатывать и финансировать такие миссии, все больше полагается на частные космические компании, такие как SpaceX Илона Маска, которая уже доставляет для НАСА грузы на МКС, а недавно успешно провела испытания и пилотируемого модуля.
Воины, которые не пили молоко
Автор фото, landesamtfrkulturunddenkmalpflegemecklenburg-vorpo
Примерно 3200 лет назад на берегах реки Толлензе на севере современной Германии произошла эпическая битва, один из крупнейших конфликтов конца бронзового века. На поле брани остались сотни тел, убитых деревянным, каменным и бронзовым оружем. За что сражались эти люди, остается загадкой, анализы ДНК не дают ответа на такие вопросы, зато кое-что о диете древних воинов они рассказать могут. Как показало секвенирование ДНК 14 скелетов, люди эти не пили сырое молоко — они не переваривали лактозу.
«Мы надеялись найти две группы людей с разными этническими корнями (это объяснило бы противостояние на поле боя), но нет, все они были до скукоты одинаковые», — поясняет соавтор исследования, опубликованного в издании Cell Biology, генетик из университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце Иоахим Бургер.
Даже находка двух женских скелетов не сильно возбудила ученых, но все же сюрприз случился.
Как выяснилось, все эти древние воины не переносили молоко: у них еще не произошла генная мутация, свойственная большинству современных европейцев.
Как показали проводившиеся ранее исследования, за 1000-500 лет до н.э. у населения современной Германии уже имелась способность усваивать лактозу, так что она должна была возникнуть раньше, но уже после битвы при Толлензе.
А это в свою очередь означает, что на протяжении 100 поколений мутации подверглось все население Европы. «Это сильнейшая селекция из когда-либо обнаруженных в человеческом геноме», — восторгается Бургер.
В 2007 году он уже доказал, что первые европейские фермеры, появившиеся более 8 тысячелетий назад, тоже не переносили лактозу.
Тогда ученый полагал, что мутация распространялась по мере развития сельского хозяйства и животноводства. Доводом в пользу этой теории было то, что люди, способные переваривать молоко, получали больше калорий, у их детей был выше шанс выжить, и ген, отвечающий за расщепление лактозы, таким образом передавался из поколения в поколение.
Однако скелеты с боля боя в долине Толлензе наглядно демонстрируют, что людям понадобилось еще шесть столетий, прежде чем у них закрепился этот ген. К тому же анализ ДНК полностью опроверг предложенную в 2015 году теорию о том, что ген был импортирован в Западную Европу еще в пятом тысячелетии до н.э. скотоводами-кочевниками из степей современной Украины и России.
Так что ученые продолжают гадать, когда именно и почему европейцы стали пить молоко. У Бургера на этот счет есть свои предположения: он допускает, что свежее молоко помогало поднять иммунитет жителей городов и деревень железного века, а позже и Римской империи, где скученность населения неизменно вела к эпидемиям. Но это пока лишь предположение.
Австралийский лабрадудель это все же больше пудель
Автор фото, Getty Images
Что будет, если скрестить лабрадора-ретривера (охотничью собаку) с пуделем (который в наши дни считается декоративным, но когда-то был очень даже охотничьим псом)? Совершенно верно, получатся веселые, жизнерадостные, курчавые лабрадудели, у которых в первом поколении соотношение генов двух пород будет 50-50.
Скрещивать эти две породы начали еще в 1980-е годы в попытке вывести собаку-поводыря, которая почти не линяла бы и не вызывала у хозяина аллергической реакции на шерсть.
Навыки служебной собаки лабрадудель должен был унаследовать от лабрадора, а гипоаллергенную шерсть — от пуделя. Собственно, так и получилось, но потом выяснилось самое интересное.
Как показал анализ ДНК 21 австралийского лабрадуделя, геном последующих поколений почти полностью состоит из ДНК пуделя. То есть их гены постепенно вытесняют гены лабрадора.
Так что сегодня австралийские лабрадудели — это, скорее, пудели с избытком аллелей, определяющих тип шерсти. А само исследование продемонстрировало, как изменение всего нескольких генов может привести к созданию новой породы на протяжении считаных поколений.
Жаропонижающие средства при температуре: применение, различия, как подобрать?
Такое малоприятное состояние, как лихорадка, испытывал каждый. И всем нам хотя бы раз в жизни (а скорее всего, гораздо чаще) случалось прибегать к помощи жаропонижающих препаратов. Но если в советские годы были доступны только аспирин и парацетамол, то теперь ассортимент в аптеках такой, что легко растеряться.
Какими бывают жаропонижающие средства? На что в первую очередь смотреть при покупке препаратов от температуры? Что учесть при применении таких лекарств? Расскажем об этом в нашей статье.
Какие бывают жаропонижающие
Прежде чем рассматривать виды жаропонижающих средств, нужно разобраться в том, что такое вообще жар и в каких случаях с ним нужно бороться.
Чаще всего температура повышается при ОРВИ и других инфекциях. Жар — это реакция иммунитета на проникновение возбудителя. Когда микробы вторгаются в организм, иммунные клетки начинают производить защитные факторы, воздействующие на центр терморегуляции в нервной системе. Это происходит опосредованно: через активирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), усиливающего выработку простагландинов, которые, в свою очередь, служат основными проводниками боли, жара и воспаления[1],[2].
При лихорадке усиливается иммунный ответ: увеличивается продукция антител и интерферона, возрастает активность иммунных клеток. В крови уменьшается содержание элементов, помогающих вредным микробам размножаться[3].
Так что повышение температуры — это продуманный механизм, с помощью которого организм легче побеждает инфекцию. Сбивая без необходимости повышенную температуру, мы мешаем иммунитету бороться с микробами. Другое дело, что слишком сильный жар может быть вредным и даже опасным.
Это важно
При очень высокой температуре нарушаются функции органов, возможны судороги и изменения сознания. Особенно опасен сильный жар для грудничков и детей раннего возраста, пожилых пациентов, людей с сердечно-сосудистой патологией[4].
Таким образом, прибегать к таблеткам следует не во всех ситуациях, но иногда без них не обойтись. В общем случае применение жаропонижающих средств целесообразно, когда температура поднимается выше 38,5–39°С. Но, если больной плохо переносит жар или у него имеются тяжелые сопутствующие заболевания, принять лекарство можно и при меньших показаниях термометра.
Другой вопрос — что принимать? Лекарства этой категории можно разделить на типы в зависимости от того, какие активные компоненты в них входят.
Средства на основе парацетамолаПарацетамол — лекарственное вещество из группы ненаркотических обезболивающих, впервые синтезированное еще в 1877 году. Однако использовать это средство в широкой клинической практике стали только в середине прошлого века, когда его эффективность и безопасность были доказаны окончательно.
Механизм действия жаропонижающих средств с парацетамолом заключается в угнетении фермента ЦОГ. Тем самым блокируется процесс образования простагландинов, а значит, уменьшаются боль и жар. Парацетамол работает главным образом в нервной системе, а вот в периферических тканях его действие очень слабое. Потому у этого препарата практически нет противовоспалительного эффекта.
Жаропонижающие средства на основе парацетамола не относятся к НПВС, как ошибочно полагают многие. Так что они не обладают характерным для этой группы препаратов побочным эффектом — не повреждают слизистую ЖКТ. Одновременно с этим парацетамол в больших дозах может быть гепато- и нефротоксичен. Риск повреждения печени и почек увеличивается, если принимать жаропонижающие этого типа вместе с этиловым спиртом, барбитуратами. Чтобы избежать передозировки парацетамола, нужно соблюдать безопасную дозу, которая не превышает 4 г в сутки (для взрослых)[5].
Средства на основе ибупрофенаИбупрофен был открыт в 1962 году и первоначально зарегистрирован как противовоспалительный препарат для терапии ревматоидного артрита. Позднее стали активно использовать его болеутоляющие и жаропонижающие свойства[6].
Ибупрофен, как и парацетамол, угнетает ЦОГ, но у него двойное действие — центральное (в головном мозге) и периферическое (непосредственно в воспаленных тканях). Поэтому препарат не только снимает жар и боль, но и борется с воспалением. Снижение температуры после приема средств с ибупрофеном, как правило, наступает быстро, уже через полчаса, эффект длится до восьми часов (дольше, чем у парацетамола)[7].
Ибупрофен безопаснее многих других НПВС[8]. В частности, он реже провоцирует осложнения со стороны ЖКТ (кровотечения). Однако при его приеме могут быть побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, болей в животе, диспепсии, ухудшения аппетита, нарушения работы печени и почек, головных болей, аллергической кожной сыпи. Допустимая суточная доза ибупрофена для взрослых — как правило, 1,2 г[9].
К сведению
Парацетамол и ибупрофен считаются самыми безвредными среди жаропонижающих и обезболивающих средств. Данный факт подтверждается результатами многих клинических исследований: нежелательные побочные эффекты при использовании каждого из этих препаратов возникают в 8–9% случаев[10].
Это вещество, больше известное как аспирин, некогда было едва ли не самым популярным средством от температуры, в том числе у детей. Но сейчас ацетилсалициловая кислота намного реже используется в качестве жаропонижающего. Это связано с риском тяжелых побочных эффектов. Многие западные медицинские сообщества не рекомендуют аспирин для лечения пациентов младше 12 лет в связи с тем, что он увеличивает опасность развития потенциально смертельного осложнения — синдрома Рея. К частым побочным действиям ацетилсалициловой кислоты относятся также кровотечения из ЖКТ. Поскольку в плане выраженности жаропонижающего эффекта аспирин не имеет преимуществ перед парацетамолом и ибупрофеном, а по безопасности сильно уступает им, его применение при высокой температуре не оправданно[11].
Комбинированные жаропонижающие средстваПомимо монопрепаратов парацетамола и ибупрофена, в аптеках можно найти средства от жара и боли, представляющие собой комбинацию этих активных веществ. Сочетание двух действующих компонентов позволяет снизить концентрацию каждого из них. Благодаря этому уменьшается токсичность и улучшается профиль безопасности препарата, а терапевтическое действие не снижается или даже усиливается по сравнению с приемом жаропонижающих средств с парацетамолом или ибупрофеном по отдельности.
Виды жаропонижающих средств по форме выпуска
Активное вещество — это не единственное, чем различаются между собой препараты для снижения температуры. Еще один критерий отличия — лекарственная форма, которая во многих случаях имеет значение. Нельзя сказать, что одни формы выпуска лучше, а другие хуже: выбор зависит от течения болезни, возраста и состояния здоровья пациента, наличия сопутствующих заболеваний и других индивидуальных особенностей.
Распространенные формы выпускаТаблетки и капсулы. Эти формы универсальны, они подходят для большинства пациентов. Основное их преимущество — более низкая стоимость по сравнению с другими разновидностями лекарств. В таблетках и капсулах обычно выпускаются жаропонижающие средства для взрослых. Одна единица содержит разовую дозу, оптимальную для снижения температуры на несколько часов. Но эти формы не подходят маленьким детям, которые не способны проглотить таблетку или капсулу. По той же причине они не могут применяться у пациентов в бессознательном состоянии.
Сиропы и суспензии предназначены преимущественно для детей. Удобны в использовании, так как можно легко подбирать необходимую дозировку. Как и таблетки, сиропы довольно быстро сбивают температуру. Производители, стараясь облегчить применение лекарств у маленьких пациентов, добавляют в состав жаропонижающих средств подсластители, ароматизаторы и другие искусственные ингредиенты. В этом основная проблема: хотя сиропы обладают приятным вкусом, синтетические добавки в составе препаратов способны вызвать аллергию.
Суппозитории идеальны в тех случаях, когда больной не может принимать лекарства самостоятельно. Они подходят, в частности, для малышей и недееспособных пациентов. Суппозитории быстро дают эффект снижения температуры и, в отличие от пероральных форм, не оказывают контактного раздражающего действия на слизистую желудка.
Менее распространенные формы выпускаРастворы для инфузий и инъекций. Эти формы жаропонижающих препаратов применяются чаще всего в условиях стационара. Инъекции жаропонижающих делают в тех случаях, когда требуется экстренно снизить температуру (например, развитие фебрильных судорог у ребенка). Преимущество этих форм в том, что лекарство в таком виде максимально быстро поступает в кровь и начинает действовать, особенно при внутривенном введении. Как и суппозитории, растворы для инъекций и инфузий исключают прямое контактное воздействие на ЖКТ. Подобные способы введения лекарства оптимальны для обездвиженных больных.
Растворимые таблетки, в отличие от обычных, действуют быстрее. Но жаропонижающие и обезболивающие средства в такой форме стоят дороже. Кроме растворимых таблеток, существуют порошки, которые имеют похожие свойства.
Принимать жаропонижающие средства при высокой температуре во многих случаях необходимо. Снимать жар обязательно, если у пациента есть сопутствующие болезни сердечно-сосудистой системы или ЦНС, если больной — ребенок раннего возраста, а также при субъективно плохом самочувствии.
Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.
Показания к применению жаропонижающих средств
Лихорадка или гипертермия, рассматривается как состояние сопровождающееся повышением температуры тела, измеренной ректально до 38°С и выше. Температура в полости рта и в аксиллярной области (т.е. измеренная в подмышечной области) ниже ректальной приблизительно на 0,5 и 0,8°С, соответственно, при условии, что измерение проводится не менее минуты.
Лихорадка у детей в большинстве случаев является защитной реакцией. При повышении температуры тела многие вирусы и бактерии прекращают размножаться или погибают, значительно активизируется их фагоцитоз, стимулируется выработка антител, образование интерферона и других цитокинов. У большинства детей умеренная лихорадка (до 38,5°С) не вызывает серьезного дискомфорта. Поэтому, учитывая физиологическую роль лихорадки не всегда целесообразно добиваться полной нормализации температуры. Если ребенок, несмотря на лихорадку, остается активным, то назначение жаропонижающих будет преждевременным – в этом случае необходимо дальнейшее наблюдение за развитием заболевания.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ по лечению лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей жаропонижающие средства следует применять тогда, когда аксиллярная температура у ребенка превышает 38,5°C.
Лихорадка может быть опасной у детей с ОРВИ в следующих случаях:
- при наличии тяжелого легочного или сердечно-сосудистого заболевания, тяжелой пневмонии или умственной недостаточности, течение которых может ухудшиться при лихорадке;
- при очень высокой лихорадке (более 41°С), которая может привести к повреждению нервной системы;
- у детей до 5 лет, особенно между 6 мес. и 3 годами, когда имеется риск развития фебрильных судорог. Сюда же можно отнести также детей первых 2 месяцев жизни, которые хуже переносят лихорадку, чем дети более старшего возраста.
В связи с этим, если у ребенка имеются хронические заболевания легких, сердца, нервной системы, ранее отмечались судороги или возраст до 2 месяцев, то жаропонижающие средства назначаются уже при температуре 38°С. В остальных случаях жаропонижающие препараты следует назначать детям только в том случае, если лихорадка превышает допустимый оптимум самочувствия ребенка на фоне умеренной лихорадки.
Лихорадка не считается абсолютным показанием к снижению температуры. Если у ребенка без сопутствующей патологии температурная реакция носит благоприятный характер, температура тела не превышает 39–39,5 °С и не оказывает отрицательного влияния на состояние ребенка, то от использования лекарственных средств следует воздержаться. Можно начать с немедикаментозных методов снижения температуры. Для усиления теплоотдачи ребенка раздевают, кладут охлаждающие компрессы на крупные сосуды (паховые, подмышечные области), обтирают водой комнатной температуры. Этих мер бывает достаточно для снижения температуры тела. Обтирать ребенка спиртом или холодной водой нерационально, так как резкое снижение температуры тела может привести к спазму сосудов и уменьшению теплоотдачи. Снижение температуры тела не должно быть критическим, необязательно добиваться ее нормальных показателей, достаточно понизить температуру на 1–1,5 °С.
Если у ребенка на фоне лихорадки независимо от уровня температуры тела (даже до 38,0 °С) ухудшается состояние, отмечаются озноб, миалгии, плохое самочувствие, бледные и сухие кожные покровы, холодные конечности и прочие проявления токсикоза, жаропонижающая терапия должна быть назначена незамедлительно.
Правила назначения жаропонижающих средств
- у ранее здоровых детей старше 3 месяцев – если наблюдаются температура выше 39,0–39,5°С; мышечная ломота, головная боль; шок;
- у детей первых 3 месяцев – если температура выше 38°С;
- у детей с фебрильными судорогами в анамнезе – при температуре выше 38–38,5°С;
- у детей с тяжелыми заболеваниями сердца, легких, ЦНС – если температура выше 38,5°С.
Врач-педиатр участковый С.Н.Деруго
Парацетамол при боли у больных раком
Суть
Нет доказательств, которые демонстрируют, что парацетамол эффективен в лечении боли у пациентов с раком в монотерапии либо в комбинации с морфиноподобными лекарствами. Не существует также и доказательств, способных опровергнуть его эффективность. Отсутствуют качественные исследования, в которых изучали бы парацетамол при купировании онкологической боли.
Актуальность
Один из двух или трех человек, страдающих раком, испытывает боль средней или высокой интенсивности. Боль имеет тенденцию усугубляться по мере прогрессирования рака. В 1986 году Всемирная организация здравоохранения рекомендовала применять морфиноподобные лекарства (опиоиды) при онкологической боли умеренной и высокой интенсивности, и неопиоидные лекарства, такие как парацетамол, в монотерапии при легкой и умеренной боли или в комбинации с опиоидами у людей с болью умеренной и высокой интенсивности.
Характеристика исследований
В этом обзоре мы изучили все доказательства касательно того, насколько хорошо действовал парацетамол (в монотерапии или в комбинации с опиоидами) у взрослых и детей с онкологической болью. Мы также хотели выяснить, у какого числа людей отмечались побочные эффекты и насколько тяжелыми были эти побочные эффекты, например, приводили ли они к прекращению приема лекарств.
В марте 2017 года мы обнаружили три исследования с участием 122 человек. Во всех исследованиях парацетамол в комбинации с опиоидом сравнивали с опиоидом (монотерапия) в той же дозе. Эти исследования были небольшими и плохого качества. Они отличались по дизайну проведения исследования и по способам представления результатов относительно купирования боли. В исследованиях не сообщали о значимых исходах у людей с онкологической болью.
Основные результаты
Мы не обнаружили доказательств, что монотерапия парацетамолом как-либо влияет на интенсивность испытываемой боли. Мы не нашли доказательств, что применение парацетамола в комбинации с морфиноподобными лекарствами было эффективнее, чем применение только морфиноподобных лекарств. Применение парацетамола не приводило к улучшению качества жизни. Мы не смогли сделать выводы о побочных эффектах. Объем информации и различия в представлении результатов исследований свидетельствуют о том, что убедительных выводов сделать нельзя.
Качество доказательств
Качество доказательств было очень низким. Очень низкое качество доказательств означает, что мы очень не уверены в отношении влияния парацетамола на лечение онкологической боли. Мы не знаем, стоит ли применять парацетамол в монотерапии или в комбинации с опиоидами, такими как кодеин или морфин.
Эксперт назвал необходимые во время пандемии COVID-19 препараты — РБК
Во время пандемии коронавирусной инфекции необходимо иметь дома жаропонижающие препараты и назальные капли. Об этом газете «Аргументы и факты» рассказал заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН, профессор Сергей Зырянов.
При этом он подчеркнул, что среди жаропонижающих лекарств стоит выбирать те, в которых содержится парацетамол, а не ибупрофен.
«Ни в коем случае не стоит покупать антибиотики и лечиться ими без назначения врача, — добавил Зырянов. — Я не говорю уже о противовирусных препаратах, которые самостоятельно пить нельзя. Они обладают массой нежелательных реакций. И назначаться могут только под контролем врача».
В Минздраве объяснили подорожание ртутных градусников и ряда лекарствПо словам профессора, сейчас появилась информация о том, что при COVID-19 стоит употреблять витамин D, так как его дефицит ухудшает течение заболевания. Однако эксперт предупредил, что избыток витамина D в организме может привести к поражению сосудов, почечной недостаточности и другим заболеваниям.
Жаропонижающее средство — обзор
Фармакологические средства
Жаропонижающие препараты можно разделить на три основные категории на основе их механизмов действия. К ним относятся кортикостероиды, аспирин и другие НПВП и парацетамол. Каждый оказывает свое влияние на разные точки пути фебрильной реакции.
Хотя обычно не используются для жаропонижающих средств, кортикостероиды подавляют лихорадку с помощью прямых и косвенных механизмов. Они блокируют транскрипцию пирогенных цитокинов и индуцибельных ЦОГ посредством взаимодействий с участием рецептора глюкокортикоидов. 299,300 Они подавляют синтез рецепторов цитокинов и, индуцируя липокортин 1, вторично ингибируют активность фосфолипазы A 2 , критического фермента в пути синтеза простагландинов, что приводит к подавлению лихорадки. 300
Ацетаминофен, аспирин и другие НПВП ингибируют ЦОГ-опосредованный синтез воспалительных тромбоксанов и простагландинов из арахидоновой кислоты. Циклооксигеназа имеет несколько различных изоформ, из которых ЦОГ-1 и ЦОГ-2 изучены лучше всего.Первый долгое время считался конститутивно экспрессируемым клеточным ферментом, участвующим в различных функциях домашнего хозяйства, тогда как последний рекламировался как индуцибельный фермент, ответственный за опосредованную гипоталамусом лихорадку и продуцируемый как часть воспалительного процесса различными клеточными линиями, включая макрофаги, синовиоциты, и эндотелиальные клетки. Однако эта дихотомическая концепция конститутивного ЦОГ-1 и индуцибельного провоспалительного ЦОГ-2 оказалась слишком упрощенной. Некоторые клетки не только конститутивно экспрессируют ЦОГ-2, но также было показано, что при определенных условиях ЦОГ-2 способствует заживлению повреждений слизистой оболочки и разрешению воспаления. 301
Считается, что отличительное сродство различных категорий жаропонижающих препаратов к различным вариантам ЦОГ определяет их относительную жаропонижающую и анальгетическую активность. НПВП являются ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и в зависимости от конкретного препарата они преимущественно избирательны по ЦОГ-1 (низкие дозы аспирина и кеторолака), преимущественно избирательны по ЦОГ-2 (рофекоксиб, люмиракоксиб) или обладают смешанной активностью. (ибупрофен, напроксен натрия, высокие дозы аспирина). 302 Только аспирин необратимо ингибирует ЦОГ посредством ацетилирования в активном центре фермента.Другие НПВП и парацетамол обратимо ингибируют ЦОГ. 303 Ацетаминофен традиционно считается слабым ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2. С открытием ЦОГ-3, 304 , близкого родственника ЦОГ-1, считалось, что механизм жаропонижающего действия ацетаминофена также был раскрыт. Однако оказалось, что эти ферменты значительно различаются у разных видов млекопитающих 302,305,306 и что ацетаминофен у людей не снижает лихорадку через ЦОГ-3. 305 Совсем недавно одно исследование показало, что ацетаминофен является мощным ингибитором ЦОГ-2 у людей, что усложняет предыдущие исследования. 307 Хотя жаропонижающая активность НПВП за счет ингибирования ЦОГ-2 соответствует современным моделям генерации лихорадки (см. Рис. 55-4), наше текущее понимание жаропонижающей активности ацетаминофена ограничено. Исследования показали, что аспирин и НПВП также обладают ЦОГ-независимым жаропонижающим действием. Аспирин индуцирует цитохром P-450, который может усиливать его жаропонижающий эффект, сдвигая метаболизм арахидоновой кислоты в сторону опосредованного цитохромом P-450 производства жаропонижающих эпоксиейкозаноидов.Кроме того, ацетилирование ЦОГ-2 аспирином увеличивает выработку 15R-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, которую нейтрофилы используют для образования липоксинов, запускаемых аспирином. Эти липоксины обладают сильной противовоспалительной активностью, независимой от аспирина. Было показано, что белки теплового шока снижают транскрипцию IL-1β in vitro, а терапевтические дозы аспирина и некоторых НПВП повышают концентрацию фактора теплового шока 1 in vitro. Эти же препараты также снижают активность ядерного фактора активатора транскрипции каппа B (NF-κB), 303 , который участвует в транскрипции пирогенных цитокинов, молекул адгезии, индуцибельной синтазы оксида азота и ЦОГ-2 в определенных клеточных линиях.Производство аденозина, противовоспалительного медиатора, продуцируемого лейкоцитами, усиливается аспирином и НПВП. Клинические последствия этих альтернативных жаропонижающих путей еще предстоит определить.
Токсичность препаратов, используемых для лечения лихорадки | Клинические инфекционные болезни
Абстрактные
Лихорадка часто лечится вне компетенции медицинских работников, и жаропонижающее лечение в целом считается безопасным.Однако каждый из препаратов, используемых для лечения лихорадки, обладает значительной токсичностью. Цель этого обзора — изучить относительную безопасность таких агентов с акцентом на нестероидные противовоспалительные препараты и ацетаминофен. Учитывается токсичность для желудочно-кишечной, почечной и печеночной систем; выделен сравнительный профиль безопасности парацетамола и ибупрофена как жаропонижающих средств; выдвинуты конкретные рекомендации по повышению безопасности использования этих методов лечения.
Лечение лихорадки часто проводится без наблюдения медицинских работников, в немалой степени потому, что многие жаропонижающие средства доступны без рецепта.Хотя аспирин и ацетаминофен использовались в медицине в течение столетия, а ацетаминофен был доступен как лекарство, отпускаемое без рецепта, с 1960 года, в последнее десятилетие наблюдался переход нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ибупрофена, напроксена и кетопрофена, отпускаемых только по рецепту, на лекарства, отпускаемые только по рецепту. безрецептурный статус. Эта многомиллиардная индустрия предлагает более 300 продуктов, содержащих аспирин, парацетамол или НПВП, отдельно или в комбинации с другими активными лекарствами [1]. Хотя эпизодическое использование этих агентов в соответствующих дозах для лечения лихорадки или обезболивания относительно безопасно, этот профиль безопасности может быть нарушен в определенных группах риска.Кроме того, поскольку многие продукты содержат несколько активных лекарств, этикетку необходимо тщательно проверять, чтобы предотвратить непреднамеренную передозировку.
Большая часть токсичности, связанной с НПВП и аспирином, возникает из-за хорошо известного воздействия на конститутивные изоформы циклооксигеназы (ЦОГ), особенно ЦОГ-1. Однако НПВП и аспирин также могут вызывать побочные эффекты, не опосредованные ЦОГ. Когда незначительные побочные эффекты приводят к прекращению приема одного агента, часто эмпирически заменяют другой класс [1].На Рисунке 1 представлена токсичность как ЦОГ, так и не ЦОГ препаратов, обычно используемых для лечения лихорадки.
Рисунок 1
Возможные побочные эффекты жаропонижающих средств. GI, желудочно-кишечный тракт.
Рисунок 1
Возможные побочные эффекты жаропонижающих средств. GI, желудочно-кишечный тракт.
Ингибирование ЦОГ является причиной более серьезных токсических эффектов этих агентов, особенно почечной и желудочно-кишечной (ЖКТ) токсичности. Хотя данные, относящиеся к частоте, тяжести и факторам риска возникновения этих ЦОГ-опосредованных нежелательных явлений, были получены в основном у пациентов, получающих рецептурные противовоспалительные дозы в течение длительных периодов времени, есть опасения, что эти наблюдения также применимы к жаропонижающие схемы.
В дополнение к эффектам, опосредованным ЦОГ, существует хорошо известная эпидемиологическая связь между применением аспирина у детей с вирусными инфекциями (грипп и ветряная оспа) и развитием синдрома Рея — расстройства, характеризующегося энцефалопатией, жировой дегенерацией печени, и метаболическая дисфункция. Эта ассоциация привела к публичным предостережениям против использования аспирина у детей, кульминацией которых стали предупредительные надписи, введенные в действие в 1986 году. Снижение использования аспирина у детей в Соединенных Штатах было связано с параллельным снижением заболеваемости синдромом Рея.Действительно, с 1994 по 1997 год через Национальную систему надзора за синдромом Рея регистрировалось не более 2 случаев синдрома в год [2].
Ацетаминофен обычно считается самым безопасным жаропонижающим средством; он имеет минимальную активность против периферического ЦОГ-1 и не связан с синдромом Рея. Тем не менее, печеночная недостаточность — хорошо известное последствие передозировки парацетамолом. Более того, недавние серии исследований и сообщения о случаях предполагают, что введение нескольких доз препарата, лишь немного превышающих рекомендованную максимальную дозу, также может вызвать печеночную недостаточность [3].Кроме того, недавние данные свидетельствуют о том, что метаболические пути, участвующие в производстве метаболитов, ответственных за токсичность ацетаминофена для печени, также присутствуют в почках. Если ацетаминофен играет роль в нефропатии, связанной с приемом анальгетиков, как предполагают некоторые, вероятным механизмом может быть образование таких токсичных метаболитов почками [4].
GI Токсичность
Вызванная жаропонижающими средствами желудочно-кишечная токсичность может быть разделена на 3 категории: поражения слизистой оболочки, видимые рентгенологически или эндоскопически, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте (например, диспепсия, тошнота и изжога) и тяжелые желудочно-кишечные осложнения, такие как перфорированные язвы и желудочно-кишечные кровотечения.Эндоскопические поражения являются обычным явлением и наблюдаются у большинства людей, принимающих НПВП [5]. Такие поражения обычно протекают бессимптомно, заживают и появляются снова, несмотря на продолжающуюся терапию НПВП. Хотя повреждение желудка является общим побочным эффектом НПВП, существуют различия в частоте возникновения такой токсичности среди различных средств, отпускаемых без рецепта. Анализ данных одного эндоскописта позволяет предположить, что средние показатели повреждения желудка наиболее высоки при приеме аспирина (3,07) и кетопрофена (2,38), а более низкие — при приеме напроксена (1.17) и незначительно для ибупрофена (0,46) и ацетаминофена (0,25) [6]. Однако эти наблюдения следует интерпретировать с осторожностью, потому что у 50% пациентов с серьезными желудочно-кишечными кровотечениями эндоскопия не может идентифицировать активную язву. Кроме того, снижение частоты эндоскопических язв в клинических испытаниях не привело к сопутствующему снижению клинически значимых событий со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, эндоскопические доказательства повреждения слизистой оболочки не являются надежным предиктором серьезных осложнений со стороны ЖКТ, вызванных приемом НПВП [5].
В среднем у 10–20% пациентов наблюдается диспепсия при приеме НПВП, а в течение 6 месяцев после начала терапии НПВП 5–15% пациентов с ревматоидным артритом прекращают прием препарата из-за диспепсии. Однако диспепсия плохо коррелирует как с желудочно-кишечным кровотечением, так и с эндоскопически идентифицированными поражениями желудочно-кишечного тракта. В проспективной когорте из 1921 пациентов с ревматоидным артритом, получавших НПВП, вероятность серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта была лишь немного выше у пациентов с симптомами желудочно-кишечного тракта (2.7%), чем пациенты без предшествующих симптомов (2%). Большинство (81%) тех, у кого развиваются серьезные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, ранее не имели симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта [7].
Безрецептурный прием аспирина и НПВП часто встречается у пациентов, госпитализированных по поводу кровоточащих пептических язв. В одной серии исследований общая распространенность применения НПВП среди пациентов с кровоточащими пептическими язвами за неделю до госпитализации составила 56% [8]. На момент накопления этой серии (1990–1992) ибупрофен был единственным НПВП, доступным без рецепта.
Годовые относительные риски желудочно-кишечных осложнений, вызванных приемом НПВП, достаточно серьезных, чтобы потребовать госпитализации у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, составляют 2,51 и 6,77 соответственно [5]. Более низкий относительный риск такой токсичности у пациентов с остеоартритом, вероятно, отражает отсутствие одновременного применения кортикостероидов, а также использование более низких доз НПВП, чем у пациентов с ревматоидным артритом. В Соединенных Штатах НПВП хронически используются 13 миллионами человек с ревматоидным артритом и остеоартритом.При расчетной стоимости госпитализации в связи с приемом НПВП в размере 15 000–20 000 долларов такая токсичность имеет вероятные прямые ежегодные затраты в размере> 2 миллиардов долларов [5]. Пожилой возраст является основным фактором риска серьезной желудочно-кишечной токсичности, вызванной НПВП. Другие факторы риска перечислены в таблице 1 [9].
Таблица 1
Факторы риска серьезной желудочно-кишечной токсичности от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Таблица 1
Факторы риска серьезной желудочно-кишечной токсичности от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Из этих факторов риска одним из наиболее важных для эпизодического использования для лечения лихорадки является более короткая продолжительность терапии. Продольная эндоскопическая оценка добровольцев, получавших аспирин (в течение 8 недель), позволяет предположить, что слизистая оболочка желудка адаптируется к токсическим эффектам аспирина [10]. Исследования показали, что токсичность ЖКТ чаще всего возникает в течение первого месяца терапии [11]. Однако когорта из 1600 пациентов, наблюдаемых в течение 15 лет после начала терапии НПВП, выявила постоянный риск желудочно-кишечного кровотечения на протяжении всего периода исследования [5].Хотя эти данные противоречивы, продолжительность приема НПВП остается важным фактором риска желудочно-кишечного кровотечения. Относительный риск такой токсичности при эпизодическом и хроническом применении требует дальнейшего изучения.
У пациентов с ревматоидным артритом общий уровень смертности из-за токсичности желудочно-кишечного тракта, вызванной НПВП, составляет 0,22% в год с годовым относительным риском смерти 4,21 [5]. Учитывая, что 13 миллионов пациентов с артритами используют НПВП, если уровень смертности, приписываемой НПВП при остеоартрите, составляет лишь половину от наблюдаемой у пациентов с ревматоидным артритом, по оценкам, 16 500 пациентов с артритом умирают от вызванной НПВП токсичности желудочно-кишечного тракта каждый год.Эта оценка сделает смертность от НПВП 15-й по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах [5], даже если игнорировать смертность от безрецептурных НПВП, применяемых при неартритических состояниях.
Почечная токсичность
Четыре формы почечной токсичности связаны с НПВП, аспирином и ацетаминофеном: нарушение жидкости и электролитов, острая почечная недостаточность, острый интерстициальный нефрит и нефропатия, связанная с приемом анальгетиков. Первые 3 — это почечные аномалии, чаще всего связанные с применением неселективных ингибиторов ЦОГ.Нефропатия, вызванная приемом анальгетиков, в первую очередь связана с привычным потреблением комбинированных анальгетиков, содержащих фенацетин.
Тяжелые почечные эффекты НПВП наиболее очевидны в условиях уменьшенного внутрисосудистого объема, когда простагландины необходимы для смягчения неблагоприятных почечных эффектов циркулирующих нейрогуморальных вазоконстрикторов. В таких обстоятельствах потеря сосудорасширяющих простагландинов может вызвать резкое снижение скорости клубочковой фильтрации, что приводит к олигурической почечной недостаточности.Когда это связано с приемом НПВП, прекращение приема препарата обычно приводит к быстрому разрешению острой почечной недостаточности [12]. Факторы риска острой почечной недостаточности, вызванной приемом НПВП, включают обезвоживание, сердечную недостаточность III и IV классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и печеночную недостаточность с асцитом [12].
Нарушения жидкости и электролитов являются наиболее частыми побочными эффектами НПВП со стороны почек. Большинство людей, принимающих НПВП, задерживают натрий, хотя задержка натрия временная и уменьшается в течение нескольких дней.У немногих людей развивается явный отек из-за задержки натрия, вызванной НПВП, и быстрый натрийурез следует за прекращением приема таких препаратов [12]. Однако задержка натрия, вызванная НПВП, может влиять на активность как петлевых, так и тиазидных диуретиков и ограничивать их эффективность при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [1, 12]. Другое серьезное нарушение электролитов, вызванное НПВП, гиперкалиемия, редко возникает в отсутствие других факторов, влияющих на гомеостаз калия. НПВП подавляют опосредованное простагландином высвобождение ренина, тем самым вызывая состояние гипоренемического гипоальдостеронизма [12].Пациенты с инсулинозависимым сахарным диабетом, особенно с нарушением функции почек, а также пациенты, получающие сопутствующую терапию бета-блокаторами или калийсберегающими диуретиками, подвержены риску развития гиперкалиемии, вызванной НПВП. НПВП также вызывают задержку воды, усиливая действие антидиуретического гормона [12].
Острый интерстициальный нефрит — редкий побочный эффект НПВП, обычно возникающий после 2–18 месяцев терапии. Хотя большинство случаев обратимы, нефрит, вызванный НПВП, может быть достаточно тяжелым, чтобы потребовать диализа.Реактивные, не связанные с ЦОГ побочные продукты метаболизма арахидоновой кислоты являются предполагаемыми медиаторами этой неблагоприятной реакции [12].
Нефропатия, связанная с анальгетиками (AAN), была впервые признана более 40 лет назад как прогрессирующее заболевание, характеризующееся почечным папиллярным некрозом и хроническим интерстициальным нефритом у постоянных потребителей комбинированных продуктов, содержащих фенацетин [13]. Хотя заболеваемость AAN снизилась после запрета фенацетина во многих странах, она еще не исчезла.Это может быть связано с тем, что ацетаминофен является основным метаболитом фенацетина, и во многих продуктах, ранее содержащих фенацетин, фенацетин был заменен ацетаминофеном. Хотя эпидемиологические данные, указывающие на то, что ацетаминофен является причиной AAN, неубедительны (в основном из-за смешения с другими анальгетиками и систематической ошибки отзыва) [13], исследования случай-контроль показали слабую связь между обычным использованием парацетамола и хронической почечной недостаточностью и конечной стадией. почечная недостаточность [14]. Почечный папиллярный некроз и хроническая почечная недостаточность также были связаны с ежедневным применением НПВП, отпускаемых по рецепту и без рецепта, хотя степень риска остается неопределенной [12, 15].
Гепатотоксичность
Ацетаминофен в основном метаболизируется путем глюкуронизации и сульфатирования, но также, в меньшей степени, через путь p450 2E1 до высокоэлектрофильного метаболита, N -ацетил- p -бензохинонимина (NAPQI). Когда первичные пути насыщены, NAPQI накапливается и ковалентно связывается с клеточными белками и ДНК [16]. Когда такое связывание является обширным и затрагивает гепатоциты, возникает острая токсичность для печени. В нормальных условиях NAPQI детоксифицируется путем конъюгации с глутатионом.Если запасы глутатиона истощаются (например, при хроническом злоупотреблении этанолом или голодании), риск гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном, заметно возрастает [16, 17].
В то время как острая печеночная недостаточность в условиях попытки самоубийства с помощью ацетаминофена хорошо известна, только недавно внимание было сосредоточено на риске повреждения печени из-за ацетаминофена, вводимого в дозах в пределах или немного выше рекомендованного диапазона (4 г за 24 часа). . В недавней серии из 71 случая гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном, 30% случаев были вызваны случайной передозировкой у пациентов, принимавших препарат для снятия боли [16].Причины чрезмерного дозирования включали слишком частое дозирование, одновременный прием нескольких продуктов, содержащих ацетаминофен, а также прием средств от кашля и простуды, не признанных содержащими ацетаминофен.
Гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном, также наблюдалась у детей из-за непреднамеренного введения нескольких сверхтерапевтических доз препарата. Такие передозировки происходят из-за одновременного приема нескольких продуктов, содержащих ацетаминофен, или из-за приема препаратов, содержащих ацетаминофен, предназначенных для взрослых; Передозировка также может возникнуть в результате простого просчета дозировки.В крупнейшем на сегодняшний день педиатрическом исследовании [3] половина детей умерла (24 случая) и 3 выжили после ортотопической трансплантации печени. Хотя 52% детей получали взрослые формы ацетаминофена, около 15% получали дозы парацетамола в пределах или лишь немного выше утвержденного диапазона доз (≤100 мг / кг / день). Дети с сопутствующими заболеваниями, вероятно, подвергались повышенному риску развития гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном, как из-за медикаментозных нарушений метаболизма ацетаминофена (индукция p450), так и из-за временного дефицита глутатиона в результате их острого заболевания [18].Такие данные подчеркивают важность подробного просвещения родителей в отношении правильного использования продуктов, содержащих ацетаминофен.
Сравнительная безопасность жаропонижающих средств
В период с 1991 по 1993 годы в эпохальном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании на базе офиса сравнивали риск серьезных, но нечастых побочных эффектов, вызванных ибупрофеном (при двух уровнях дозировки), с риском ацетаминофена. Дети были исключены, если у них было значительное обезвоживание или у них была известная чувствительность к аспирину.Первичные оцениваемые исходы включали госпитализацию в течение 4 недель после включения в исследование по поводу острого желудочно-кишечного кровотечения, острой почечной недостаточности, анафилаксии и синдрома Рея. В исследовании приняли участие более 84 000 детей, общие результаты которого были опубликованы в 1995 г. [19]. Последующий анализ был сосредоточен на конкретных областях интересов [20, 21]. Средняя продолжительность лечения составляла 3 дня. Примерно 1% испытуемых в каждой из 3 групп были госпитализированы, как правило, для лечения инфекционного заболевания.Четверо детей были госпитализированы с острым желудочно-кишечным кровотечением. Интересно, что все получали ибупрофен [19], а 3 из 4 были в возрасте <2 лет [21]. Риск госпитализации по поводу острого желудочно-кишечного кровотечения у тех, кто принимал ибупрофен, составлял 7,2 на 100 000 (17 на 100 000 у детей в возрасте до 2 лет), что не сильно отличалось от парацетамола. Ни у одного из детей, получавших ибупрофен, не было эпизодов синдрома Рея, анафилаксии или острой почечной недостаточности [19, 21]. Дальнейший анализ относительно грубых показателей функции почек у госпитализированных детей показал, что риск почечной недостаточности у детей, получавших ибупрофен, не выше, чем у тех, кто получал ацетаминофен [20].Эти исследования подтверждают безопасность ибупрофена и парацетамола, вводимых индивидуально в соответствующих дозах, для краткосрочного лечения лихорадки.
Чередование ацетаминофена и ибупрофена (с дозами, вводимыми каждые 2–3 часа) иногда рекомендуется в случаях рефрактерной лихорадки. Эта практика, скорее всего, напоминает о прежнем использовании комбинации аспирина и ацетаминофена в эпоху до того, как аспирин был признан причиной синдрома Рея [22]. Однако динамика жаропонижающих эффектов этих агентов не поддерживает такую стратегию.Хотя температура начинает снижаться в течение 30 минут после приема внутрь, максимальное снижение температуры, вызванное лекарством, обычно достигается не ранее, чем через 3–4 часа [23]. По этой причине и из-за повышенной токсичности такие чередующиеся жаропонижающие схемы не рекомендуются [24].
Ингибиторы ЦОГ-2
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов недавно одобрило 2 селективных ингибитора ЦОГ-2, целекоксиб и рофекоксиб. Поскольку ЦОГ-2 является первичной изоформой ЦОГ, участвующей в лихорадочном ответе, жаропонижающая эффективность ингибиторов ЦОГ-2 должна быть аналогична неселективным ингибиторам ЦОГ.Действительно, анализ данных, полученных с использованием рофекоксиба, позволяет предположить, что ингибиторы ЦОГ-2 обладают жаропонижающей активностью, сравнимой с ибупрофеном [25]. Основное преимущество этих агентов связано, в первую очередь, с их эффектом сохранения ЦОГ-1, который может снизить токсичность для желудочно-кишечного тракта и почек, связанную с лекарственными средствами [26]. Результаты многоцентрового рандомизированного исследования с участием 1149 пациентов [27] и комбинированный анализ 8 рандомизированных клинических исследований с участием 5435 пациентов [28] позволяют предположить, что ингибиторы ЦОГ-2 действительно вызывают меньше бессимптомных поражений ЖКТ, чем неселективные НПВП.Однако несколько линий доказательств предполагают, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не лишены токсичности для желудочно-кишечного тракта и почек [29] и что ЦОГ-2, как и ЦОГ-1, конститутивно экспрессируется в тканях, таких как слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, где он имеет важную роль в гомеостазе [30]. Тем не менее, ингибиторы ЦОГ-2 оказались экономически эффективными для некоторых пациентов из группы высокого риска, постоянно получающих высокие дозы этих препаратов в качестве альтернативы неселективным НПВП в сочетании с противоязвенной профилактикой [26].
Заключение
Учитывая частоту использования жаропонижающих для лечения лихорадки и относительную малочисленность побочных эффектов, связанных с такой терапией, лечение лихорадки жаропонижающими средствами следует считать безопасным.Однако следует сделать следующие предостережения. Во-первых, вероятно, существуют группы населения с повышенным риском нежелательных явлений, даже при эпизодическом лечении с использованием отдельных агентов [15]. В таблице 2 приведены рекомендации по выбору агентов в конкретных популяциях. Во-вторых, пациенты должны получить четкие инструкции относительно рекомендаций по дозированию для конкретных препаратов и необходимости учитывать жаропонижающее содержание комбинированных мультисимптомных продуктов. Наконец, следует учитывать ожидания относительно реакции на жаропонижающие средства.Попытки достичь эутермии с помощью агрессивной фармакотерапии следует регулировать токсичностью отдельных агентов. Соблюдение этих принципов позволит еще более безопасно использовать эти агенты при лечении лихорадки.
Таблица 2
Рекомендации по выбору жаропонижающих средств в конкретных группах населения.
Таблица 2
Рекомендации по выбору жаропонижающих средств в конкретных группах населения.
Список литературы
1.Непочечная токсичность ацетаминофена, аспирина и нестероидных противовоспалительных средств
,Am J Kidney Dis
,1996
, vol.28
Дополнение 1
(стр.S63
—70
) 2,,,,,.Синдром Рея в США с 1981 по 1997 год
,N Engl J Med
,1999
, vol.340
(стр.1377
—82
) 3,,.Терапевтические злоключения с ацетаминофеном: гепатотоксичность после многократных доз у детей
,J Pediatr
,1998
, vol.132
(стр.22
—7
) 4.Ацетаминофен: острые и хронические эффекты на функцию почек
,Am J Kidney Dis
,1996
, vol.28
Дополнение 1
(стр.S3
—6
) 5,.Эпидемиология желудочно-кишечных осложнений, вызванных приемом НПВП
,J Rheumatol
,1999
, vol.26
Доп. 56
(стр.18
—24
) 6,,.Эндоскопическое сравнение гастродуоденальной травмы с дозами кетопрофена и ацетаминофена, отпускаемых без рецепта
,Am J Gastroenterol
,1998
, vol.93
(стр.1051
—4
) 7,,,,,.Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении ревматоидным артритом нестероидными противовоспалительными препаратами: проспективное наблюдательное когортное исследование
,Arch Intern Med
,1996
, vol.156
(стр.1530
—6
) 8,,.Поразительная распространенность безрецептурных нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
,Arch Intern Med
,1994
, vol.154
(стр.42
—6
) 9,,.Желудочно-кишечная токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов
,N Engl J Med
,1999
, vol.340
(стр.1888
—99
) 10,,,.Желудочная адаптация: исследования на людях при непрерывном введении аспирина
,Гастроэнтерология
,1988
, vol.95
(стр.327
—33
) 11,,.Риск серьезных желудочно-кишечных осложнений, связанных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов: метаанализ
,Ann Intern Med
,1991
, vol.115
(стр.787
—796
) 12,,.Почечные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов: краткое изложение и рекомендации
,Am J Kidney Dis
,1996
, vol.28
Дополнение 1
(стр.S56
—62
) 13,,,.Использование анальгетиков и хроническая почечная недостаточность: критический обзор эпидемиологической литературы
,Kidney Int
,1998
, vol.54
(стр.679
—86
) 14.Ацетаминофен и неблагоприятные хронические почечные исходы: оценка эпидемиологических данных
,Am J Kidney Dis
,1996
, vol.28
Дополнение 1
(стр.S14
—9
) 15,,, et al.Анальгетики и почки: краткое изложение и рекомендации для Научно-консультативного совета Национального фонда почек от специального комитета Национального фонда почек
,Am J Kidney Dis
,1996
, vol.27
(стр.162
—5
) 16,,,.Токсичность ацетаминофена в городской районной больнице
,N Engl J Med
,1997
, vol.337
(стр.1112
—7
) 17,.Связь гепатотоксичности парацетамола с голоданием и употреблением алкоголя
,JAMA
,1994
, vol.272
(стр.1845
—50
) 18,,.Передозировка ацетаминофена с терапевтической целью
,J Pediatr
,1998
, vol.132
(стр.5
—8
) 19,.Оценка безопасности педиатрического ибупрофена: рандомизированное клиническое исследование на базе практикующих
,JAMA
,1995
, vol.273
(стр.929
—33
) 20,.Функция почек после кратковременного применения ибупрофена у младенцев и детей
,Педиатрия
,1997
, vol.100
(стр.954
—7
) 21,.Безопасность парацетамола и ибупрофена для детей младше двух лет
,Педиатрия
,1999
, vol.104
стр.E39
22.Ибупрофен и / или ацетаминофен: какая цена за «эутермию»?
,Дж Педиатр
,1997
, т.131
(стр.332
—3
) 23,.Жаропонижающая терапия: физиологическое обоснование, диагностическое значение и клинические последствия
,Arch Intern Med
,2000
, vol.160
(стр.449
—56
) 24,,.Ответ на комбинированную жаропонижающую терапию: еще один потенциальный источник хронической токсичности парацетамола
,J Pediatr
,1998
, vol.133
(стр.713
—4
) 25« и др.Ингибирование циклооксигеназы-2 рофекоксибом обращает вспять естественную лихорадку у людей
,Clin Pharmacol Ther
,1999
, vol.65
(стр.653
—60
) 26,.НПВП, сохраняющие ЦОГ-1: оправдан ли энтузиазм?
,JAMA
,1999
, т.282
(стр.1961
—3
) 27« и др.Противовоспалительные и верхние желудочно-кишечные эффекты целекоксиба при ревматоидном артрите: рандомизированное контролируемое исследование
,JAMA
,1999
, vol.282
(стр.1921
—8
) 28« и др.Неблагоприятные эффекты рофекоксиба на верхние отделы желудочно-кишечного тракта по сравнению с НПВП
,JAMA
,1999
, vol.282
(стр.1929
—33
) 29.Распределение и экспрессия изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ), их физиологическая роль и категоризация нестероидных противовоспалительных средств (НПВП)
,Am J Med
,1999
, vol.107
(стр.11
—16
) 30.Рационализирующее ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) для максимальной эффективности и минимальных побочных эффектов
,Am J Med
,1999
, vol.107
(стр.78
—89
)© 2000 Американского общества инфекционистов
Парацетамол как жаропонижающее и обезболивающее средство — Просмотр полного текста
Хотя современная терапия нацелена на продление выживаемости, несмотря на основное заболевание, она также нацелена на улучшение качества жизни.Два основных симптома значительно влияют на качество жизни: жар и боль. Оба симптома являются общими знаменателями огромного количества клинических ситуаций, некоторые из которых имеют хороший прогноз, а некоторые нет. Среди них преобладают инфекционные заболевания, гематологические злокачественные новообразования, злокачественные новообразования солидных опухолей, заболевания соединительной ткани и факторы, связанные с хирургическими операциями. Послеоперационная боль длится слишком долго и серьезно влияет на послеоперационное течение пациента.
Для снятия лихорадки и боли разработан ряд соединений, наиболее успешными из которых являются нестероидные противовоспалительные препараты. Они существуют в различных формах для различных типов управления. Те, которые вводятся парентерально, считаются более эффективными, чем те, которые вводятся перорально, с точки зрения скорости достигаемого клинического эффекта. Кроме того, при некоторых условиях требуется парентеральное введение.
Парацетамол — хорошо известное жаропонижающее и обезболивающее средство, доступное в течение многих лет для перорального применения, поскольку внутривенное вливание затрудняется нерастворимостью в воде.Его пролекарство, а именно пропарацетамол, применялось для внутривенной инфузии, где количество 2 г было равно силе 1 г парацетамола. Пропарацетамол с успехом применялся в качестве обезболивающего препарата у женщин, перенесших лапароскопическую операцию, в качестве жаропонижающего средства у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, в качестве жаропонижающего средства у детей с инфекционными заболеваниями и в качестве жаропонижающего средства у пациентов в критическом состоянии.
Готовый парацетамол для внутривенного вливания продается в некоторых европейских странах.Он прошел четыре клинических испытания. В первом испытании он применялся в качестве послеоперационной анальгезии в дозе 1 г x 4 у 80 пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию. Клиническая эффективность была сопоставима с парекоксибом и вальдекоксибом. В трех других исследованиях он применялся как послеоперационная анальгезия после эктомии тела позвоночника и после резекции третьей родинки, что дало противоречивые результаты. Однако во всех трех последних исследованиях количество пациентов, получавших парацетамол, было ограниченным.
В Греции парацетамол для внутривенной инфузии во флаконах по 1 г / 6.7 мл производится компанией Uni-Pharma (ΑPOTEL®). Основываясь на: а) ограниченном количестве пациентов, включенных в исследования, упомянутые ранее, и б) применении этой формы только после лапароскопической холецистэктомии и эктомии тела позвоночника, настоящее исследование направлено на раскрытие клинической эффективности вышеуказанной формулы 1 г парацетамол внутривенно как жаропонижающее и обезболивающее при различных заболеваниях.
FDA консультирует пациентов по применению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при COVID-19
[19.03.2020] FDA известно о новостях, в которых говорится, что использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен, может усугубить коронавирусную болезнь (COVID-19).Эти новостные сообщения последовали за письмом от 11 марта 2020 года в медицинском журнале The Lancet, в котором высказывалась гипотеза, что фермент (молекула, которая способствует биохимической реакции в организме) увеличивается под действием НПВП и может усугубить симптомы COVID-19.
В настоящее время FDA не известно о научных доказательствах, связывающих использование НПВП, таких как ибупрофен, с ухудшением симптомов COVID-19. Агентство продолжает расследование этой проблемы и сообщит об этом публично, когда станет доступна дополнительная информация. Тем не менее, все этикетки с НПВП, отпускаемые по рецепту, предупреждают, что «фармакологическая активность НПВП в уменьшении воспаления и, возможно, лихорадки может снизить полезность диагностических признаков при обнаружении инфекций.”
Для тех, кто хочет использовать другие варианты лечения, кроме НПВП, есть несколько безрецептурных (OTC) и рецептурных лекарств, одобренных для облегчения боли и снижения температуры. FDA предлагает поговорить с вашим лечащим врачом, если вы обеспокоены приемом НПВП и полагаетесь на эти лекарства для лечения хронических заболеваний.
FDA советует общественности прочитать полную этикетку с фактами о лекарствах на безрецептурных лекарствах перед использованием. Безрецептурные препараты безопасны и эффективны, если вы следуете указаниям на этикетке и / или в соответствии с указаниями вашего лечащего врача.Пациенты, которые принимают лекарства по рецепту, должны принимать эти лекарства в соответствии с указаниями вашего лечащего врача и в соответствии с инструкциями на этикетке.
FDA рекомендует медицинским работникам и пациентам сообщать о нежелательных явлениях или проблемах с качеством, возникающих при использовании любых лекарств, в программу отчетов о нежелательных явлениях MedWatch FDA:
- Заполните и отправьте отчет онлайн; или
- Загрузите и заполните форму, затем отправьте ее по факсу 1-800-FDA-0178
Текущее содержание с:
Регулируемые продукты
Темы
Антипиретическая эффективность и безопасность пропацетамола по сравнению с дексибупрофеном у детей с лихорадкой: многоцентровое рандомизированное двойное слепое сравнительное клиническое исследование фазы 3 | BMC Pediatrics
Дизайн и процедуры исследования
Это исследование представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое сравнительное клиническое исследование фазы 3, которое было разработано для проверки жаропонижающей эффективности пропацетамола (Yungjin Pharm.Co. Ltd., Сеул, Республика Корея) по сравнению с дексибупрофеном (Hanmi Pharm. Co. Ltd., Сеул, Республика Корея). Субъекты из больниц Католического университета Кореи были оценены на соответствие критериям включения в исследование и были рандомизированы либо в исследуемую, либо в контрольную группу. Размер выборки был рассчитан в соответствии с предположениями, изложенными в следующих шагах. Уровень значимости составлял 0,05, а мощность теста была установлена равной 80%. Среднее изменение температуры тела через 6 ч после однократного приема дексибупрофена в дозе 5 мг / кг составило 0.8 ° C со стандартным отклонением 1,0 ° C. Маржа эквивалентности составила -0,35 при отсеве 20%.
Субъектам исследуемой группы вводили пропацетамол при развитии лихорадки (определяемой как подмышечная температура ≥ 38 ° C) в дозе 15 мг / кг для пациентов с массой тела <10 кг и 30 мг / кг для пациентов с массой тела ≥10 кг. Дозировка пропацетамола была определена согласно предыдущему исследованию [7], в котором было выяснено жаропонижающее действие пропацетамола внутривенно, который вводили детям в возрасте от 3 до 12 лет в дозе 30 мг / кг.Поскольку в наше исследование были включены дети младшего и младшего возраста, дозировка пропацетамола для детей с массой тела <10 кг была определена на основе другой справочной информации [11]; пропацетамол смешивали со 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводили внутривенно в течение 30 мин. Впоследствии было назначено пероральное плацебо. Субъектам контрольной группы вводили внутривенную инфузию 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия без пропацетамола в течение 30 минут с последующей однократной дозой 6 мг / кг перорального дексибупрофена.Если субъекта вырвало в течение 15 минут после введения плацебо или дексибупрофена, вводили другую дозу ранее введенного перорального агента. Температуру тела измеряли через 0,5 часа, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 3 часа, 4 часа и 6 часов после введения плацебо или дексибупрофена. Никаких дополнительных жаропонижающих средств и антибиотиков не вводили в течение 6 часов после приема плацебо или дексибупрофена, если лечащий педиатр не сочтет необходимым.
Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации.Письменное информированное согласие было получено от родителей или законных опекунов и, если возможно, от ребенка. Клинические исследования были одобрены Корейским управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Протокол был одобрен институциональным исследовательским советом (IRB) каждого учреждения. После включения пациента, отвечающего критериям включения, этот пациент был проспективно зарегистрирован в реестре IRB и затем был сгруппирован в соотношении один к одному в группу A или B последовательно путем блочной рандомизации. Номера IRB участвующих больниц следующие: KC13MDMT0120 at Seoul St.Больница Марии; VC13MDMT0024 в больнице Святого Винсента; KMC2015–009 в больнице общего профиля Ханьцзинь; DC14MDMT0006 в больнице Святой Марии Тэджона; PS13MDMT0015 в больнице Святого Павла; OC13MDMT0025 в больнице Святой Марии Инчхона; и CR115093 в христианской больнице Йонсей.
Критерии включения и исключения
В исследование были включены пациенты в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, поступившие по поводу ИВД и имеющие лихорадку (определяемую как температура тела подмышечной ямки ≥38,0 ° C) на момент поступления.ИВДП был диагностирован на основании истории болезни и данных физикального обследования, проведенного лечащими педиатрами. Пациенты были исключены при следующих обстоятельствах: пациенту вводили жаропонижающие средства в течение 4 часов до госпитализации, лихорадочный криз в анамнезе в течение последних 6 месяцев, наличие серьезных гематологических отклонений, лечился в настоящее время или лечился в течение последних 6 месяцев. месяцев для нефрологических, гепатологических, легочных, эндокринных, гематологических или кардиологических заболеваний, неврологических нарушений или аномалий центральной нервной системы, диабета, который в настоящее время не контролируется, подозрения на инфекцию нижних дыхательных путей, тяжелой гемолитической анемии, поддерживающей терапии бронхиальной астмы, астмы, крапивницы, или история аллергических реакций при использовании аспирина или НПВП, физический или психологический статус, который считается неприемлемым для клинического исследования, участие в другом клиническом исследовании с участием других лекарств в течение последних 4 недель, а также отсутствие информированного согласия пациента или родителя.
Оценка эффективности
Первичной переменной эффективности была разница в снижении температуры тела через 4 часа после приема жаропонижающих между исследуемой и контрольной группами. Вторичными переменными эффективности были диапазон снижения температуры тела через 4 часа после приема жаропонижающего, площадь под кривой (AUC) изменения температуры тела до 6 часов после приема жаропонижающего, зависимость от времени, максимальное значение снижения температуры тела в пределах Через 6 ч после приема жаропонижающих количество пациентов, у которых нормализовалась температура тела (<37.0 ° C) через 6 часов после приема жаропонижающих средств, а также момент времени, когда температура тела впервые достигла <37,0 ° C.
Оценка безопасности
Перед назначением жаропонижающих средств и при втором посещении (через 3 дня после первого приема) были проведены физикальный осмотр и лабораторные анализы с полным подсчетом клеток крови, химическим анализом крови и анализом мочи. Нежелательные явления отслеживались на протяжении всего периода исследования, и все случаи были отмечены.
Статистический анализ
Мощность теста была установлена на 80%, а уровень значимости был установлен на p <0.05. При ожидаемом уровне отсева в 20% размер выборки составлял 161 испытуемый в каждой группе.
Для анализа характеристик использовались t-критерии для непрерывных переменных, а для категориальных переменных — хи-квадрат или точный критерий Фишера. Для оценки первичной эффективности — разницы в снижении температуры тела через 4 часа после приема жаропонижающих между исследуемой и контрольной группами — пропацетамол считался не менее эффективным, чем дексибупрофен, если нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для разница в снижении температуры тела (дексибупрофен минус пропацетамол) была равна нулю или больше при границе эквивалентности 0.35 ° С. Вторичные переменные эффективности были протестированы с использованием t-критерия, за исключением количества пациентов, у которых температура тела нормализовалась (<37,0 ° C) через 6 часов после приема жаропонижающих средств, а частота нежелательных явлений в течение периода исследования была проверена с помощью хи-квадрат или Точный тест Фишера.
Потенциал растительных алкалоидов как жаропонижающих средств будущего
Название: Потенциал растительных алкалоидов как жаропонижающих средств будущего
ОБЪЕМ: 18 ВЫДАЧА: 2
Автор (ы): Имад Ахмад, Харун Хан, Анвар-уль-Хасан Гилани и Мохаммад Амджад Камаль
Принадлежность: Фармацевтический факультет, Университет Абдул Вали Хана Мардан 23200, Фармацевтический факультет, Университет Абдул Вали Хана, Мардан, Отдел исследования природных продуктов, Департамент биологических и биомедицинских наук, Медицинский колледж Университета Ага Хана, Карачи 74800, Король Медицинский исследовательский центр Фахда, Университет короля Абдулазиза, П.O. Box 80216, Jeddah 21589
Ключевые слова: Растительные алкалоиды, жаропонижающее действие, клиническое применение / соединения свинца.
Резюме: Лихорадка или пирексия означает ненормальное повышение температуры тела выше обычного диапазона нормы в ответ на разнообразные инфекционные, иммунологические и неопластические раздражители. Чтобы нормализовать эти лихорадочные состояния, несколько синтетических в клинической практике используются такие агенты, как ацетаминофен, ибупрофен и аспирин.Однако у них много сторон эффекты, которые иногда бросают вызов их приложениям. Различные источники исследуются во всем мире с целью преодоления проблемы нежелательных эффектов и лучшего терапевтического ответа. В этом сценарии такие ботанические вещества, как алкалоиды, наиболее широко распространенные и изученные вторичные метаболиты растений, могут эффективно производить молекулы с лучшими жаропонижающий эффект и профиль безопасности. Настоящий обзор посвящен 21 изолированному алкалоиду 14 видов растений, имеющих некоторый жаропонижающий эффект при предварительных скрининговых / доклинических исследованиях с возможными механизмами и структурными гранями.Следовательно, эти алкалоиды растительного происхождения являются кандидатами на дальнейшие подробные исследования для выяснения их механизма (механизмов) и клиническое применение или как ведущие соединения для будущих лекарств.
Жаропонижающих средств для детей | BMJ
Первоначальная статья, касающаяся использования парацетамола и ибупрофена у
детей, представляет собой хорошо продуманную и сбалансированную статью, в которой утверждается, что
нет
показаний для одновременного или альтернативного использования ибупрофена и парацетамола
у
детей с лихорадкой.Вопрос о том, нужно ли лечить лихорадку, все еще обсуждается,
и
, вероятно, нужно лечить только тогда, когда она становится патологической. В повторяющемся желании
лечить лихорадку могут быть остатки времен, когда
лихорадка
у детей часто непосредственно предшествовала смерти от инфекционного заболевания …
При этом некоторые из ответов на эту тему, касающихся
относительных рисков
от парацетамола или ибупрофена (НПВП) очень странны: они полагаются на контрольные исследования случаев
—
, результаты неактуального использования (высокие дозы, долгосрочные риски
у
взрослых) и эксперименты на животных, чтобы попытаться утверждать, что НПВП больше
опасен, чем парацетамол (что может быть абсолютным, но не
в данном конкретном случае).По какой-то странной причине я всегда думал, что двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание
было референсной методологией для ответов на медицинские вопросы
. В этой области проводится крупное клиническое исследование
, в котором
демонстрирует одинаковую переносимость ибупрофена и парацетамола у детей с лихорадкой
(1), в том числе у детей младше 2 лет (2), но почему-то не упоминается как
.
Что касается обсервационных исследований, поскольку ибупрофен обычно более эффективен
, чем парацетамол, он будет использоваться, когда парацетамол не помогает, т.е.е., более
тяжелых инфекций
, часто когда высокая температура является предвестником осложнений, которые
можно отнести
к ибупрофену (так называемое протопатическое предубеждение:
обвиняет посланника в сообщении) (3).
Когда вероятна протопатическая предвзятость, хорошие клинические испытания дадут ответы.
Недавняя история
во многих областях (например, HRT) должна помочь нам не забыть об этом.
При этом, конечно, первое лечение лихорадки у детей,
при необходимости,
— регидратация и охлаждение, которые снизят риск почечной недостаточности,
который
действительно существует с ибупрофеном, даже если это случается редко ( 4).Сокращение использования парацетамола
также снизит риск непреднамеренной передозировки, которая по-прежнему является первой причиной
печеночной недостаточности у маленьких детей (5).
1. Леско С.М., Митчелл А.А. Оценка безопасности педиатрического ибупрофена
.
Рандомизированное клиническое испытание, проводимое практикующим врачом. Джама 1995; 273 (12): 929-33.
2. Леско С.М., Митчелл А.А. Безопасность парацетамола и ибупрофена среди
детей младше двух лет. Педиатрия 1999; 104 (4): e39.
3. Леско С.М., О’Брайен К.Л., Шварц Б., Везина Р., Митчелл А.А. Инвазивная группа
A
Стрептококковая инфекция и использование нестероидных противовоспалительных препаратов среди
детей с первичной ветряной оспой.